Tesis por compendio / [ES] En la presente tesis doctoral nos hemos centrado en estudiar la variabilidad y aportar nuevos recursos útiles para la mejora de la calidad nutricional y organoléptica de los frutos de tomate, berenjena y pimiento, adaptando los cultivos a menores aportes de nitrógeno (N). Para lograr este propósito, llevamos a cabo una caracterización exhaustiva de la composición de los frutos, junto con importantes rasgos agronómicos, de un conjunto de recursos genéticos escasamente explorados hasta la fecha. En el primer capítulo de esta tesis, se llevó a cabo una caracterización exhaustiva de 36 compuestos y parámetros de composición del fruto, que incluían azúcares, ácidos orgánicos, antioxidantes y minerales, en un conjunto de 10 accesiones por cultivo de tomate, pimiento y berenjena, cultivados en las mismas condiciones y prácticas ecológicas. Los resultados mostraron un perfil de composición considerablemente distinto entre las tres especies, principalmente en el perfil antioxidante. Además, se encontró una gran variabilidad dentro de cada especie, lo cual es de interés para la selección de variedades con mejores perfiles nutricionales y organolépticos. En el segundo capítulo de esta tesis, se abordó la caracterización de un conjunto de líneas de introgresión (ILs) de berenjena con Solanum incanum L. como parental donante. El uso de las ILs en la mejora de la berenjena requiere asegurar que los niveles de glicoalcaloides del fruto están por debajo de los límites de seguridad. En un ensayo en dos ambientes, evaluamos 25 rasgos de composición del fruto, incluyendo composición proximal, azúcares, ácidos, compuestos fenólicos, glicoalcaloides y minerales en un conjunto de 16 ILs de berenjena con S. incanum, junto con los padres recurrente y donante, y el híbrido. Los resultados mostraron que los frutos producidos por las ILs eran seguros para el consumo, con una composición similar a la del parental recurrente. También evaluamos un conjunto de 10 de estas ILs, junto con el parental recurrente S. melongena, bajo dos dosis de fertilización de N suministradas con el sistema de riego (8.25 mM de NH4NO3 añadido al agua de riego, y ningún suministro de N externo al agua de riego). Aunque se produjo una limitación significativa en el crecimiento de la planta, en la distribución de N y C, en la carga de frutos y en la materia seca como respuesta a la minimización de los aportes de N, las ILs alcanzaron, en promedio, rendimientos finales similares bajo ambos tratamientos de N, así como produjeron frutos con similar morfología, peso y contenido en compuestos fenólicos. Estos resultados potencian las ILs como materiales de mejora útiles para la adaptación de la berenjena a bajos aportes de N. Gracias a la disponibilidad del genotipado de las ILs de berenjena, las investigaciones realizadas con esta población permitieron identificar varios QTLs asociados a caracteres morfo-agronómicos y de composición del fruto, lo que proporciona nueva información relevante para ampliar el conocimiento genético de la berenjena. En el último capítulo se presenta la primera evaluación de parámetros de calidad de fruto y rendimiento de una colección de 44 variedades del tomate resiliente 'de penjar' bajo dos niveles de fertilización de N (162 kg N ha-1 y 49 kg N ha-1). Se observó una gran variación. La reducción de los aportes de N tuvo un efecto significativo en el hue, cuya media aumentó ligeramente, y en los compuestos y parámetros relacionados con el dulzor, cuya media disminuyó en un 11-16%, mientras que el rendimiento y la mayoría de los rasgos de calidad no se vieron afectados. Estos son resultados prometedores que promueven la conservación del tomate 'de penjar' y a su utilización en programas de mejora. En definitiva, creemos que estos trabajos proporcionarán nuevos recursos fenómicos y genómicos útiles para futuros programas de mejora de las hortalizas de la familia Solanaceae. / [CAT] En la present tesi doctoral ens hem centrat en estudiar la variabilitat i aportar nous recursos útils per a la millora de la qualitat nutricional i organolèptica dels fruits de tomaca, albergínia i pimentó, adaptant els cultius a menors aportacions de nitrogen (N). Per a aconseguir aquest propòsit, duem a terme una caracterització exhaustiva de la composició dels fruits, juntament amb importants trets agronòmics, d'un conjunt de recursos genètics escassament explorats fins hui. En el primer capítol d'aquesta tesi, es va dur a terme una caracterització exhaustiva de 36 compostos i paràmetres de composició del fruit, que incloïen sucres, àcids orgànics, antioxidants i minerals, en un conjunt de 10 accessions per cultiu de tomaca, pimentó i albergínia, cultivats en les mateixes condicions i pràctiques ecològiques. Els resultats van mostrar un perfil de composició considerablement diferent entre les tres espècies, principalment en el perfil antioxidant. A més, es va trobar una gran variabilitat dins de cada espècie, la qual cosa és d'interés per a la selecció de varietats amb millors perfils nutricionals i organolèptics. En el segon capítol d'aquesta tesi, es va abordar la caracterització d'un conjunt de línies de introgressió (ILs) d'albergínia amb Solanum incanum L. com a parental donant. L'ús de les ILs en la millora de l'albergínia requereix assegurar que els nivells de glucoalcaloides del fruit estan per davall dels límits de seguretat. En un assaig en dos ambients, avaluem 25 trets de composició del fruit, incloent composició proximal, sucres, àcids, compostos fenòlics, glucoalcaloides i minerals en un conjunt de 16 ILs d'albergínia amb S. incanum, juntament amb els pares recurrent i donant, i l'híbrid. Els resultats van mostrar que els fruits produïts per les ILs eren segurs per al consum, amb una composició similar a la del parental recurrent. També avaluem un conjunt de 10 d'aquestes ILs, juntament amb el parental recurrent S. melongena, sota dues dosis de fertilització de N subministrades amb el sistema de reg (8.25 mM de NH4NO3 afegit a l'aigua de reg, i cap subministrament de N extern a l'aigua de reg). Encara que es va produir una limitació significativa en el creixement de la planta, en la distribució de N i C, en la càrrega de fruits i en la matèria seca com a resposta a la minimització de les aportacions de N, les ILs van aconseguir, en mitjana, rendiments finals similars sota tots dos tractaments de N, així com van produir fruits amb similar morfologia, pes i contingut en compostos fenòlics. Aquests resultats potencien les ILs com a materials de millora útils per a l'adaptació de l'albergínia a baixes aportacions de N. Gràcies a la disponibilitat del genotipat de les ILs d'albergínia, les investigacions realitzades amb aquesta població van permetre identificar diversos QTLs associats a caràcters morf-agronòmics i de composició del fruit, la qual cosa proporciona nova informació rellevant per a ampliar el coneixement genètic de l'albergínia. En l'últim capítol es presenta la primera avaluació de paràmetres de qualitat de fruit i rendiment d'una col·lecció de 44 varietats de la tomaca resilient 'de penjar' sota dos nivells de fertilització de N (162 kg N ha-1 i 49 kg N ha-1). Es va observar una gran variació. La reducció de les aportacions de N va tindre un efecte significatiu en el hue, la mitjana del qual va augmentar lleugerament, i en els compostos i paràmetres relacionats amb la dolçor, la mitjana de la qual va disminuir en un 11-16%, mentre que el rendiment i la majoria dels trets de qualitat no es van veure afectats. Aquests són resultats prometedors que promouen la conservació de la tomaca 'de penjar' i a la seua utilització en programes de millora. En definitiva, creiem que aquests treballs proporcionaran nous recursos fenòmics i genòmics útils per a futurs programes de millora de les hortalisses de la família Solanaceae. / [EN] In the present doctoral thesis, we have focused on studying the variability and providing new useful resources for the improvement of the nutritional and organoleptic quality of tomato, eggplant and pepper fruits, adapting crops to lower nitrogen (N) inputs. To achieve this purpose, we carried out a comprehensive characterization of fruit composition, together with important agronomic traits, of a set of genetic resources scarcely explored up to date. In the first chapter of this thesis, a comprehensive characterization of 36 compounds and fruit compositional parameters, including sugars, organic acids, antioxidants and minerals, was carried out on a set of 10 accessions per cultivar of tomato, pepper and eggplant, grown under the same organic farming practices. The results showed a considerably different composition profile among the three species, mainly in the antioxidant profile. In addition, a great variability was found within each species, which is of interest for the selection of varieties with better nutritional and organoleptic profiles. In the second chapter of this thesis, the characterization of a set of eggplant introgression lines (ILs) with Solanum incanum L. as the donor parent was addressed. The use of ILs in eggplant breeding requires ensuring that fruit glycoalkaloid levels are below safety limits. In a two-environment trial, we evaluated 25 fruit compositional traits, including proximal composition, sugars, acids, phenolic compounds, glycoalkaloids, and minerals in a set of 16 eggplant ILs with S. incanum, along with the recurrent and donor parents, and the hybrid. The results showed that the fruits produced by the ILs were safe for consumption, with a composition similar to that of the recurrent parent. We also evaluated a set of 10 of these ILs, along with the recurrent parent S. melongena, under two doses of N fertilization supplied with the irrigation system (8.25 mM NH4NO3 added to the irrigation water, and no external N supply to the irrigation water). Although there was a significant limitation in plant growth, N and C distribution, fruit load and dry matter in response to minimized N inputs, the ILs achieved, on average, similar final yields under both N treatments, as well as produced fruits with similar morphology, weight and phenolic content. These results enhance ILs as useful breeding materials for the adaptation of eggplant to low N inputs. Thanks to the availability of genotyping of eggplant ILs, the investigations carried out using this population enabled the identification of several QTLs associated with morpho-agronomic and fruit composition traits, providing new relevant information to expand the genetic knowledge of eggplant. The last chapter presents the first evaluation of fruit quality and yield parameters of a collection of 44 varieties of the resilient tomato 'de penjar' under two levels of N fertilization (162 kg N ha-1 and 49 kg N ha-1). A large variation was observed. Reduced N inputs had a significant effect on hue, whose mean increased slightly, and on sweetness-related compounds and parameters, whose mean decreased by 11-16%, while yield and most quality traits were unaffected. These are promising results that promote the conservation of the 'de penjar' tomato and its use in breeding programs. Ultimately, we believe that this work will provide new phenomic and genomic resources useful for future breeding programs of vegetables of the Solanaceae family. / Elena Rosa Martínez is grateful to the Ministerio de Economía, Industria y Competitividad (MINECO) for a pre-doctoral grant (no. BES-2016-077482), which has funded the doctoral thesis presented herein. This predoctoral grant is part of the research project “Mejora genética de la calidad funcional y aparente de la berenjena”, which has been funded by the Ministerio de Economía, Industria y Competitividad and the European Regional Development Fund (MINECO/FEDER) under grant no. AGL2015- 64755-R. The work presented in this thesis was also undertaken as part of the initiative “Adapting Agriculture to Climate Change: Collecting, Protecting and Preparing Crop Wild Relatives” (http://www.cwrdiversity.org/), which is supported by the Government of Norway and managed by the Global Crop Diversity Trust with the Millennium Seed Bank of the Royal Botanic Gardens, Kew; as part of three European projects, namely, G2PSOL (“Linking genetic resources, genomes and phenotypes of Solanaceous crops”) and BRESOV (“Breeding for resilient, efficient and sustainable organic vegetable production”), which have been funded by the European Union’s Horizon 2020 Research and Innovation Programme under grant agreements no. 677379 and no. 77424, respectively, and SOLNUE (“Tomato and eggplant nitrogen utilization efficiency in Mediterranean environments”), in the framework of the H2020 call SusCrop-ERA-Net; ID#47, which has been funded by the Spanish Agencia Estatal de Investigación under grant agreement no. PCI2019-103375; and finally as part of the national project “Las variedades tradicionales de tomate para el desarrollo de una horticultura biodiversa y sostenible en un contexto de cambio climático”, funded by Generalitat Valenciana (Conselleria d’Innovació, Universitats, Ciència I Societat Digital) under grant agreement no. AICO/2020/042. / Rosa Martínez, E. (2022). Characterization and Enhancement of Genetic Resources for the Improvement of Nutritional and Organoleptic Quality in Solanaceae Vegetable Crops [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/182169 / Compendio

Tesis por compendio / [ES] La Tesis Doctoral con el título "Caracterización nutricional y aromática de especies infravaloradas de hoja comestible" ha planteado como objetivo principal el estudio de plantas infravaloradas silvestres inherentes a dos épocas del año. En este trabajo se tipificaron las características nutricionales y aromáticas en Portulaca oleracea L. (verdolaga) y Porophyllum ruderale (Jacq.) Cass (quirquiña), como plantas infravaloradas propias de la estación primavera-verano, así como en Tropaeolum majus L. (capuchina), Stellaria media (L.) Vill (pamplina), Sonchus oleraceus L. (cerraja), Diplotaxis erucoides (L.) DC (wasabi mediterráneo), Chenopodium album L. (cenizo), como plantas inherentes a la estación otoño-invierno. Este estudio ha incluido la caracterización y comparación de la calidad nutricional, así como el contenido de distintos compuestos bioactivos. Además, se ha investigado sus perfiles volátiles como calidad aromática distintiva. Este análisis químico cuantitativo y organoléptico tiene el fin de potenciar el consumo tradicional de estas especies o su utilización como posibles fuentes de compuestos funcionales, y al mismo tiempo como nuevos cultivos sostenibles. Este objetivo principal se ha dividido en los siguientes objetivos específicos: 1) optimización de los distintos métodos analíticos que caracterizan las muestras objeto de estudio; 2) caracterización de compuestos de interés nutricional y funcional; 3) identificar los compuestos volátiles como característica aromática de las especies; 4) en las plantas de primavera-verano evaluar las diferencias entre la composición nutricional y los perfiles polifenólicos en condiciones de crecimiento silvestre y bajo técnicas de cultivo orgánico. Las partes aéreas de las siete plantas fueron recolectadas en el paraje natural de la Marjal dels Moros (Sagunto, Valencia) durante las campañas agrícolas de 2020 y 2021. Todas las especies han destacado por un alto contenido en fibra y carbohidratos. El mineral prominente en todas las especies ha sido el hierro y el zinc. El contenido elevado de antioxidantes totales se encontró en la especie P. oleracea del período primavera-verano y en la especie T. majus del período de otoño-invierno. Se observaron niveles uniformes de compuestos fenólicos totales, mientras que el contenido de clorofilas es significativamente mayor en las especies del período primavera-verano. El estudio del perfil volátil reveló la presencia de 37 compuestos diferentes que se agruparon en 11 familias químicas, de las cuales más abundantes han sido los bencenoides, seguidos por los aldehídos de cadena media. La especie de mayor diferenciación entre todas ha sido P. ruderale. En los perfiles polifenólicos de las plantas inherentes al periodo de primavera-verano se identificaron 10 compuestos fenólicos que se agruparon en dos categorías: ácidos hidroxicinámicos y flavonoides. El compuesto más abundante resultó ser el ácido clorogénico, seguido del ácido p-cumárico (P. ruderale) y del ácido cafeico (P. oleracea). Los compuestos flavonoides más abundantes fueron quercetina y miricetina. Los resultados de este estudio proporcionan una base para la caracterización de los compuestos nutricionales, bioactivos y volátiles de las siete especies infravaloradas. Todas las especies demostraron ser una fuente potencial de microelementos minerales, además de una fuente prometedora de componentes bioactivos como antioxidantes, compuestos fenólicos y clorofilas. Este estudio es el primer informe que evalúa los perfiles volátiles y la identificación de los aromas diferenciadores. La calidad nutricional y su prometedora cantidad de compuestos funcionales contribuirán en gran medida al conocimiento de estas plantas que podrían formar parte de una alimentación saludable. Además, por sus valores organolépticos, podrían contribuir a la diversificación de los ingredientes gastronómicos y rescatar la calidad de los productos tradicionales. / [CA] La Tesi Doctoral amb el títol "Caracterització nutricional i aromàtica d'espècies infravalorades de fulla comestible" ha plantejat com a objectiu principal l'estudi de plantes infravalorades silvestres inherents a dues èpoques de l'any. En aquest treball es van tipificar les característiques nutricionals i aromàtiques a Portulaca oleracea L. (verdolaga) i Porophyllum ruderale (Jacq.) Cass (quirquinya), com a plantes infravalorades pròpies de l'estació primavera-estiu, així com a Tropaeolum majus L. (caputxina) ), Stellaria mitjana (L.) Vill (pamplina), Sonchus oleraceus L. (serralla), Diplotaxis erucoides (L.) DC (wasabi mediterrani), Chenopodium album L. (cennis), com a plantes inherents a l'estació tardor-hivern . Aquest estudi ha inclòs la caracterització i comparació de la qualitat nutricional, així com el contingut de diferents compostos bioactius. A més, s'han investigat els seus perfils volàtils com a qualitat aromàtica distintiva. Aquesta anàlisi química quantitativa i organolèptica té la finalitat de potenciar el consum tradicional d'aquestes espècies o la seva utilització com a possibles fonts de compostos funcionals, i alhora com a nous cultius sostenibles. Aquest objectiu principal s'ha dividit en els objectius específics següents: 1) optimització dels diferents mètodes analítics que caracteritzen les mostres objecte d'estudi; 2) caracterització de compostos dinterès nutricional i funcional; 3) identificar els compostos volàtils com a característica aromàtica de les espècies; 4) a les plantes de primavera-estiu avaluar les diferències entre la composició nutricional i els perfils polifenòlics en condicions de creixement silvestre i sota tècniques de cultiu orgànic. Les parts aèries de les set plantes van ser recol·lectades al paratge natural de la Marjal dels Moros (Sagunt, València) durant les campanyes agrícoles de 2020 i 2021. Totes les espècies han destacat per un alt contingut en fibra i carbohidrats. El mineral prominent a totes les espècies ha estat el ferro i el zinc. El contingut elevat d'antioxidants totals es va trobar a l'espècie P. oleracea del període primavera-estiu ia l'espècie T. majus del període de tardor-hivern. Es van observar nivells uniformes de compostos fenòlics totals, mentre que el contingut de clorofil·les és significativament més gran en les espècies del període primavera-estiu. L'estudi del perfil volàtil va revelar la presència de 37 compostos diferents que es van agrupar en 11 famílies químiques, de les quals han estat més abundants els bencenoides, seguits pels aldehids de cadena mitjana. L'espècie de major diferenciació entre totes ha estat P. ruderale. Als perfils polifenòlics de les plantes inherents al període de primavera-estiu es van identificar 10 compostos fenòlics que es van agrupar en dues categories: àcids hidroxicinámics i flavonoides. El compost més abundant va resultar ser l'àcid clorogènic, seguit de l'àcid p-cumàric (P. ruderale) i de l'àcid cafeic (P. oleracea). Els compostos flavonoides més abundants van ser quercetina i miricetina. Els resultats daquest estudi proporcionen una base per a la caracterització dels compostos nutricionals, bioactius i volàtils de les set espècies infravalorades. Totes les espècies van demostrar ser una font potencial de microelements minerals, a més d'una font prometedora de components bioactius com a antioxidants, compostos fenòlics i clorofil·les. Aquest estudi és el primer informe que avalua els perfils volàtils i la identificació de les aromes diferenciadores. La qualitat nutricional i la quantitat prometedora de compostos funcionals contribuiran en gran mesura al coneixement d'aquestes plantes que podrien formar part d'una alimentació saludable. A més, pels seus valors organolèptics podrien contribuir a la diversificació dels ingredients gastronòmics i rescatar la qualitat dels productes tradicionals. / [EN] The main objective of the Doctoral Thesis entitled "Nutritional and aromatic characterization of undervalued edible leaf species" was the study of undervalued wild plants inherent to two seasons of the year. In this work, nutritional and aromatic characteristics were typified in Portulaca oleracea L. (purslane) and Porophyllum ruderale (Jacq.) Cass (quirquiña), as undervalued plants inherent to the spring-summer season, as well as in Tropaeolum majus L. (nasturtium), Stellellum ruderale (Jacq.) Cass (quirquiña), and Tropaeolum majus L. (nasturtium). (nasturtium), Stellaria media (L.) Vill (chickweed), Sonchus oleraceus L. (sowthistle), Diplotaxis erucoides (L.) DC (Mediterranean wasabi), Chenopodium album L. (ash), as plants inherent to the autumn-winter season. This study has included the characterization and comparison of the nutritional quality, as well as the content of different bioactive compounds. In addition, their volatile profiles have been investigated as a distinctive aromatic quality. This quantitative chemical and organoleptic analysis aims to enhance the traditional consumption of these species or their use as potential sources of functional compounds, and at the same time as new sustainable crops. This main objective has been divided into the following specific objectives: 1) optimization of the different analytical methods characterizing the samples under study; 2) characterization of compounds of nutritional and functional interest; 3) identification of volatile compounds as an aromatic characteristic of the species; 4) in spring-summer plants to evaluate the differences between nutritional composition and polyphenolic profiles under wild growth conditions and under organic farming techniques. The aerial parts of the seven plants were collected in the natural site of Marjal dels Moros (Sagunto, Valencia) during the 2020 and 2021 agricultural campaigns. All species were noted for their high fiber and carbohydrate content. The prominent mineral in all species was iron and zinc. High total antioxidant content was found in P. oleracea species from the spring-summer period and in T. majus species from the autumn-winter period. Uniform levels of total phenolic compounds were observed, while the chlorophyll content is significantly higher in the species of the spring-summer period. The study of the volatile profile revealed the presence of 37 different compounds that were grouped into 11 chemical families, of which the most abundant were benzenoids, followed by medium-chain aldehydes. The species with the highest differentiation among all was P. ruderale. In the polyphenolic profiles of the plants inherent to the spring-summer period, 10 phenolic compounds were identified and grouped into two categories: hydroxycinnamic acids and flavonoids. The most abundant compound was chlorogenic acid, followed by p-coumaric acid (P. ruderale) and caffeic acid (P. oleracea). The most abundant flavonoid compounds were quercetin and myricetin. The results of this study provide a basis for the characterization of the nutritional, bioactive and volatile compounds of the seven undervalued species. All species proved to be a potential source of mineral trace elements, as well as a promising source of bioactive compounds such as antioxidants, phenolic compounds and chlorophylls. This study is the first report to evaluate volatile profiles and the identification of differentiating aromas. The nutritional quality and their promising amount of functional compounds will greatly contribute to the knowledge of these plants that could be part of a healthy diet. Moreover, due to their organoleptic values, they could contribute to the diversification of gastronomic ingredients and rescue the quality of traditional products. / Fukalova Fukalova, T. (2022). Caracterización nutricional y aromática de especies infravaloradas de hoja comestible [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/190999 / Compendio

[ES] En la presente tesis doctoral se ha desarrollado una metodología multidisciplinar para la evaluación del potencial fotoquímico y fotobiológico in vitro de los fármacos inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), combinando tanto estudios fotofísicos y de caracterización como estudios fotobiológicos en biomoléculas modelo y en cultivos celulares, concretamente en queratinocitos humanos inmortalizados (HaCaT). Así, el objetivo general es investigar si estos fármacos, en combinación con la radiación solar, son capaces de inducir reacciones de fotosensibilidad y, por tanto, poder alertar a los oncólogos de estos hallazgos para que puedan indicar pautas de fotoprotección adecuadas a sus pacientes, y así prevenir estos efectos indeseados. Esta tesis se divide en un total de 7 capítulos. En el primero (introducción), se recogen los hitos más importantes relacionados con los inhibidores de la PARP, así como un resumen acerca de las reacciones de fotosensibilización y de los mecanismos químicos y biológicos involucrados en las mismas. Tras una exhaustiva búsqueda bibliográfica acerca de estos fármacos, se hizo un primer cribado de los cinco de la tercera y última generación (rucaparib, talazoparib, niraparib, olaparib y veliparib), identificando así tres de ellos como posibles agentes fotosensibilizantes: rucaparib, talazoparib y niraparib, cuyo estudio se describe en profundidad en los capítulos 4, 5 y 6 de la tesis. En el capítulo 4 se evalúa la fototoxicidad del rucaparib (RCP), un fármaco que, a pesar de tener un cromóforo indol en su estructura química, posee un desplazamiento batocrómico hacia la región UVA de la luz solar, siendo así capaz de inducir reacciones de fotosensibilidad. Se observó mediante experimentos de fluorescencia y fotólisis de destello láser que, tras absorción de luz en esta región del espectro, tiene lugar la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), que podrían ser las responsables de generar un daño fotooxidativo hacia el ADN celular y a las proteínas transmembranales, originando como resultado una foto(geno)toxicidad. Además, se estableció que el mecanismo de la muerte celular fotoinducida por RCP es por apoptosis. El capítulo 5 se centra en la evaluación del perfil de fotoseguridad de talazoparib (TLZ), el cual, tras su irradiación con luz UVA da lugar a un fotoproducto que, tras su aislamiento y caracterización, resultó no presentar fotorreactividad. Este fotoproducto resultó además ser el responsable de reducir significativamente el potencial fototóxico del fármaco original, ya que no se detectaron especies transitorias tras su irradiación con luz UVA. Además, para el TLZ se reveló la producción in vitro de ROS, especies que podrían ser las responsables de generar un daño fotooxidativo tanto hacia el ADN celular como a las proteínas de membrana, originando como resultado una foto(geno)toxicidad. En el capítulo 6 se evalúa la fototoxicidad del niraparib (NRP) y su principal metabolito (N-M1). A pesar de que ambos compuestos resultaron ser fototóxicos, dicha fototoxicidad no afectó igual a las principales dianas celulares, ya que el daño fotooxidativo de NRP se observó en lípidos, en proteínas transmembranales y en el ADN celular, mientras que en N-M1 se aprecia fundamentalmente en las proteínas de membrana. Además, la toxicidad observada del NRP en células de cáncer de ovario (A2780 y A2780cis) indicó que este fármaco podría contemplarse como candidato para su uso en un futuro en la terapia fotodinámica para el tratamiento del cáncer de ovario. Finalmente, con todo ello se concluye que estos fármacos de la familia de los inhibidores de la PARP (RCP, TLZ y NRP) son capaces de inducir reacciones de fotosensibilidad, con valores de factor de fotoirritación (PIF) de 41, 7 y 46, respectivamente. / [CAT] En la present tesi doctoral s'ha desenvolupat una metodologia multidisciplinària per a l'avaluació del potencial fotoquímic i fotobiològic in vitro dels fàrmacs inhibidors de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), combinant tant estudis fotofísics i de caracterització com estudis fotobiològics en biomolècules model i en cultius cel·lulars, concretament en queratinòcits humans immortalitzats (HaCaT). Així, l'objectiu general és investigar si aquests fàrmacs, en combinació amb la radiació solar, són capaços d'induir reaccions de fotosensibilitat i, per tant, poder alertar als oncòlegs d'aquestes fites perquè puguen indicar pautes de fotoprotecció adequades als seus pacients, i així previndre aquests efectes no desitjats. Aquesta tesi es divideix en un total de 7 capítols. En el primer (introducció), es recullen les fites més importants relacionades amb els inhibidors de la PARP, així com un resum sobre les reaccions de fotosensibilització i dels mecanismes químics i biològics involucrats en aquestes. Després d'una exhaustiva cerca bibliogràfica sobre aquests fàrmacs, es va fer un primer estudi dels cinc de la tercera i última generació (rucaparib, talazoparib, niraparib, olaparib i veliparib), identificant així tres d'ells com a possibles agents fotosensibilizants: rucaparib, talazoparib i niraparib, l'estudi del qual es descriu en profunditat en els capítols 4, 5 i 6 de la tesi. En el capítol 4 s'avalua la fototoxicitat del rucaparib (RCP), un fàrmac que, malgrat tindre un cromòfor indole en la seua estructura química, posseeix un desplaçament batocròmic cap a la regió UVA de la llum solar, sent així capaç d'induir reaccions de fotosensibilitat. Mitjançant experiments de fluorescència i fotòlisi de flaix làser es va observar que, després de l¿absorció de llum en aquesta regió de l'espectre, té lloc la generació d'espècies reactives d'oxigen (ROS), que podrien ser les responsables de generar un dany fotooxidatiu cap a l'ADN cel·lular i a les proteïnes transmembranals, originant com a resultat una foto(geno)toxicitat. A més, es va establir que el mecanisme de la mort cel·lular fotoinduïda per RCP és per apoptosi. El capítol 5 se centra en l'avaluació del perfil de fotoseguretat de talazoparib (TLZ), el qual, després de la seua irradiació amb llum UVA dona lloc a un fotoproducte que, després del seu aïllament i caracterització, va resultar no presentar fotorreactivitat ninguna. Aquest fotoproducte va resultar a més ser el responsable de reduir significativament el potencial fototòxic del fàrmac original, ja que no es van detectar espècies transitòries després de la seua irradiació amb llum UVA. A més, per al TLZ es va revelar la producció in vitro de ROS, espècies que podrien ser les responsables de generar un dany fotooxidatiu tant cap a l'ADN cel·lular com a les proteïnes de membrana, originant com a resultat una foto(geno)toxicitat. En el capítol 6 s'avalua la fototoxicitat del niraparib (*NRP) i el seu principal metabòlit (N-M1). A pesar que tots dos compostos van resultar ser fototòxics, aquesta fototoxicitat no va afectar per igual a les principals dianes cel·lulars, ja que el dany fotooxidatiu de NRP es va observar en lípids, en proteïnes i en l'ADN cel·lular, mentre que en N-M1 s'aprecia fonamentalment en les proteïnes de membrana. A més, la toxicitat observada del NRP en cèl·lules de càncer d'ovari (A2780 i A2780cis) va indicar que aquest fàrmac podria contemplar-se com a candidat per al seu ús en un futur en la teràpia fotodinàmica per al tractament del càncer d'ovari. Finalment, amb tot això es conclou que aquests fàrmacs de la família dels inhibidors de la PARP (RCP, TLZ i NRP) són capaços d'induir reaccions de fotosensibilitat, amb valors de factor de fotoirritació (PIF) de 41, 7 i 46, respectivament. / [EN] In this doctoral thesis, a multidisciplinary methodology has been performed for the evaluation of the in vitro photochemical and photobiological potential of the poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors, combining photophysical and photobiological studies in biomolecules and cell cultures, specifically in human immortalized keratinocytes (HaCaT). Thus, the general objective is to investigate if these drugs, in combination with solar radiation, can trigger photosensitivity reactions; this will allow oncologists to indicate appropriate photoprotective guidelines to their patients in order to prevent these undesirable effects. This thesis is divided into 7 chapters. The first one (introduction) contains the essential issues concerning PARP inhibitors, a background of the photosensitization reactions and a description of the involved chemical and biological mechanisms. After in-depth bibliographical research about these drugs, a screening of the five PARP inhibitors (rucaparib, talazoparib, niraparib, olaparib and veliparib) of the third and last generation was carried out, identifying three of them as possible photosensitizing drugs: rucaparib, talazoparib and niraparib. Their behaviour is thoroughly described in chapters 4, 5 and 6. Chapter 4 evaluates the phototoxicity of rucaparib (RCP), a drug that possess an indole chromophore in its chemical structure but displays a bathochromic shift towards the UVA region of sunlight, which makes it able to induce photosensitivity reactions. Generation of reactive oxygen species (ROS) after UVA light absorption was detected by fluorescence and laser flash photolysis experiments. These species could generate photooxidative damage to cellular DNA and transmembrane proteins, resulting in photo(geno)toxicity. In addition, it was established that the mechanism of RCP photoinduced cell death is by apoptosis. Chapter 5 focuses on the photosafety profile of talazoparib (TLZ), a compound that, after UVA irradiation, gives rise to a photooxidized product; after isolation and characterization, the photoproduct did not display any photoreactivity, and no transient species were detected after UVA light irradiation. Therefore, it was responsible for the significantly reduced phototoxic potential of the parent drug. Additionally, for TLZ, in vitro ROS production was detected. These species could lead to photooxidative damage to both cellular DNA and membrane proteins, resulting in photo(geno)toxicity. Chapter 6 deals with the phototoxicity of niraparib (NRP) and its main metabolite (N-M1). Although both compounds are phototoxic, the phototoxicity was found to be different for the main cellular targets: thus, the photooxidative damage of NRP was noticed in lipids, transmembrane proteins and cellular DNA, whereas in N-M1 it was mainly observed in membrane proteins. In addition, NRP was cytotoxic in ovarian cancer cells (A2780 and A2780cis), indicating that this drug could be considered as a future candidate for its use in photodynamic therapy to treat ovarian cancer. Finally, it can be concluded that these PARP inhibitors (RCP, TLZ and NRP) are able to induce photosensitivity disorders, with PIF values of 41, 7 and 46, respectively. / We thank the Agencia Estatal de Investigación (PID2020-115010RB-I00/AEI/10.13039/501100011033 and the Generalitat Valenciana (CIAICO/2021/061 and ACIF/2018/153 fellowship for A. M.-P. / Mateos Pujante, A. (2023). Evaluación del potencial fotoquímico y fotobiológico de los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/196092

[ES] El cangrejo azul Callinectes sapidus es un cangrejo nadador de gran tamaño que se ha asentado en distintos lugares alrededor del mundo como especie invasora, incluida la costa mediterránea española, en la que cuenta con una fuerte presencia. Es natural de la costa atlántica de América, desde Canadá a Argentina. Es eurihalino y euritermo, voraz, y capaz de alcanzar altas densidades de población, por tanto, capaz de provocar graves impactos sobre el ecosistema autóctono. Vive habitualmente en sistemas estuarinos, que las hembras abandonan para completar su complejo ciclo vital. Se trata de una especie de interés comercial, ampliamente explotado en su zona de distribución nativa. En este estudio se han llevado a cabo un total de 7 campañas de muestreo para obtener información sobre cada una de las fases de su ciclo de vida. Para obtener información sobre la etapa inicial de vida planctónica se realizaron arrastres pelágicos. Para capturar megalopas y juveniles se emplearon colectores pasivos, y nasas para capturar adultos. Estas campañas de muestreo proporcionan información espacial y temporal sobre cada una de estas fases. En el caso de los individuos adultos permiten caracterizar su población en base al tamaño promedio de los individuos y la proporción de sexos. Además, se han realizado experimentos de modelado y simulación para determinar su posible impacto sobre las especies locales. Por una parte, se han llevado a cabo experimentos de competencia contra Pachygrapsus marmoratus, y por otra, se ha desarrollado un modelo de la red trófica de L'Albufera en "Ecopath with Ecosim". El conjunto de las campañas de muestreo revela un ciclo vital bien definido, con un periodo de apareamiento en abril-junio, una migración reproductiva en julio, un máximo de zoeas en agosto y el periodo septiembre-noviembre como el más importante a lo largo del año para la colonización de sistemas estuarinos por parte de megalopas y juveniles. Las zoeas fueron más abundantes a 1000 m de la costa, y la población de adultos capturados poseía un tamaño promedio elevado y una proporción de sexos con mayoría de hembras. Se capturaron adultos en todas las estaciones del año. P. marmoratus no se ve especialmente afectado por la presencia de C. sapidus. Según el modelo, la especie más afectada por C. sapidus en L'Albufera es Procambarus clarkii, existiendo impactos variados sobre otras especies. La pesca se revela como un mecanismo eficaz de control de la población de C. sapidus. / [CA] El cranc blau Callinectes sapidus és un cranc nadador de gran grandària que s'ha assentat en diferents llocs al voltant del món com a espècie invasora, inclosa la costa mediterrània espanyola, en la qual compta amb una forta presència. És natural de la costa atlàntica d'Amèrica, des del Canadà a l'Argentina És eurihalino i euritermo, voraç, i capaç d'aconseguir altes densitats de població, per tant, capaç de provocar greus impactes sobre l'ecosistema autòcton. Viu habitualment en sistemes estuarinos, que les femelles abandonen per a completar el seu complex cicle vital. Es tracta d'una espècie d'interés comercial, àmpliament explotat en la seua zona de distribució nativa. En este estudi s'han dut a terme un total de 7 campanyes de mostreig per a obtindre informació sobre cadascuna de les fases del seu cicle de vida. Per a obtindre informació sobre etapa inicial de vida planctònica es van realitzar arrossegaments pelàgics. Per a capturar megalopas i juvenils es van emprar col·lectors, i nasas per a capturar adults. Estes campanyes de mostreig proporcionen informació espacial i temporal sobre cadascuna d'estes fases. En el cas dels individus adults permeten caracteritzar la seua població sobre la base de la grandària mitjana dels individus i la proporció de sexes. A més, s'han realitzat experiments de modelatge i simulació per a determinar el seu possible impacte sobre les espècies locals. D'una banda, s'han dut a terme experiments de competència contra Pachygrapsus marmoratus, i per una altra, s'ha desenvolupat un model de la xarxa tròfica de L'Albufera en "Ecopath with Ecosim". El conjunt de les campanyes de mostreig revela un cicle vital ben definit, amb un període d'aparellament a l'abril-juny, una migració reproductiva al juliol, un màxim de zoeas a l'agost i el període setembre-novembre com el més important al llarg de l'any per a la colonització de sistemes estuarinos per part de megalopas i juvenils. Les zoeas van ser més abundants a 1000 m de la costa, i la població d'adults capturats posseïa una grandària faig una mitjana d'elevat i una proporció de sexes desviada cap a les femelles. Es van capturar individus adults en totes les estacions de l'any. P. marmoratus no es veu especialment afectat per la presència de C. sapidus. Segons el model, l'espècie més afectada per C. sapidus en L'Albufera és Procambarus clarkii, existint impactes variats sobre altres espècies. La pesca es revela com un mecanisme eficaç de control de la població de C. sapidus. / [EN] The blue crab Callinectes sapidus is a large swimming crab that has settled in different places around the world as an invasive species, including the Spanish Mediterranean coast, where it has a strong presence. It is native to the Atlantic coast of America, from Canada to Argentina. It is euryhaline and eurythermic, voracious, and capable of reaching high population densities, therefore, capable of causing serious impacts on the native ecosystem. It usually lives in estuarine systems, which the females leave to complete their complex life cycle. It is a species of commercial interest, widely exploited in its native range. In this study, a total of 7 sampling campaigns were carried out to obtain information on each of the stages of their life cycle. To obtain information on the initial stage of planktonic life, pelagic trawls were used. Collectors were used to capture megalopae and juveniles, and traps were used to capture adults. These sampling campaigns provide spatial and temporal information on each of these stages. In the case of adult individuals, they allow us to characterize the population based on the average size of the individuals and the sex ratio. In addition, modeling and simulation experiments have been carried out to determine their possible impact on local species. On the one hand, competition experiments have been carried out against Pachygrapsus marmoratus, and on the other hand, a model of the food web of L'Albufera has been developed in "Ecopath with Ecosim". The set of sampling campaigns reveals a well-defined life cycle, with a mating period in April-June, a reproductive migration in July, a maximum of zoeas in August and September-November as the most important period throughout the year for the colonization of estuarine systems by megalopae and juveniles. Zoeas were most abundant at 1000 m offshore, and the population of adults captured had a high average size and a sex ratio skewed towards females. Adult individuals were captured in all seasons. P. marmoratus is not particularly affected by the presence of C. sapidus. According to the model, the species most affected by C. sapidus in L'Albufera is Procambarus clarkii, with varied impacts on other species. Fishing is shown to be an effective mechanism for controlling the population of C. sapidus. / Gil Fernández, A. (2024). Adaptación e impacto ecosistémico de Callinectes sapidus Rathbun, 1896 en la costa mediterránea española: caso de L'Albufera de Valencia [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/211375

Urgent scientifically-informed action is needed to stabilise the Earth System amidst anthropogenic climate change. Particularly, the notable transgression of the ‘biosphere integrity’ Planetary Boundary needs to be addressed. Modern Earth System Models struggle to accurately represent regional to local-scale climate features and biodiversity aspects. Recent developments allow to tackle these issues using Artificial Intelligence. This dissertation focuses on two main aspects: (i) deriving high spatio-temporal resolution climate data from coarser models; and (ii) integrating high-temporal-resolution climate data into Species Distribution Models. Three specific objectives were defined: Obj1 Improving Perfect Prognosis – Statistical Downscaling methods through modern Deep Learning algorithms. Obj2 Downscaling a high-resolution multivariate climate ensemble. Obj3 Employ the resulting dataset to improve Species Distribution Models’ projections. The objectives are connected to the three articles that support this cumulative dissertation. Its scope is limited to the Free State of Saxony, Germany, where local high-resolution climate data and high-quality observations of endangered vascular plant species were employed. From a broader perspective, these efforts should contribute to the overarching goal of bridging the gap between the scales of species distribution and climate models while establishing open-source, reproducible, and scalable containerised frameworks. Recent Deep Learning algorithms were leveraged to accomplish (i). The proposed frameworks enhance previous performance of Perfect Prognosis – Statistical Downscaling approaches, while ensuring repeatability. The key near-surface variables considered are precipitation, water vapour pressure, radiation, wind speed, and, maximum, mean and minimum temperature. The assumptions that support the Perfect Prognosis approach were thoroughly examined, confirming the robustness of the methods. The downscaled ensemble exhibits a novel output resolution of daily 1 km, which can serve as input for multiple climate impact studies, especially for local-scale decision-making and in topographically complex regions. Considerable methodological implementations were proposed and thoroughly analysed to achieve (ii). Despite notable limitations, Species Distribution Models are frequently used in climate change conservation planning. Thus, recent developments in climate data resolution could improve their usefulness and reliability, which have been previously constraint to coarse temporal aggregates in the projection domain. The presented framework provides fine-grained species suitability projections and satisfactory spatio-temporal transferability, albeit worrying trends. These improved projections are a step forward towards tailored conservation efforts. Limitations of Machine Learning methods and Species Distribution Models are addressed. Substantial avenues for future improvements are thoroughly discussed. As results suggest further reduction of suitable habitats, yet another call for swift action towards low-carbon societies is made. This requires maximising climate change mitigation and adaptation measures, along with a swift transition from short-term profit-driven policies to long-term sustainable development, but primarily, a collective shift in consciousness from anthropocentric positions to ecocentric policies and societies.:Contents Declaration of conformity........................................................ I Abstract....................................................................... III Zusammenfassung.................................................................. V Resumen........................................................................ VII Acknowledgments................................................................. IX List of Figures................................................................. XV List of Tables................................................................. XIX Symbols and Acronyms........................................................... XXI I Prelude & Foundations 1 1 Introduction................................................................... 3 1.1 Motivation – Human Impact on Earth....................................... 3 1.2 Earth System Modelling and Downscaling................................... 5 1.3 Biosphere’s Response to Recent Changes................................... 8 1.4 Species Distribution Models.............................................. 9 1.5 Objectives.............................................................. 10 1.6 Scope................................................................... 10 1.7 Outline................................................................. 10 2 Methodological Basis.......................................................... 13 2.1 Introduction to Artificial Intelligence Methods......................... 13 2.1.1 Artificial Intelligence........................................... 13 2.1.2 Machine Learning.................................................. 14 2.1.3 Deep Learning..................................................... 14 2.2 Downscaling Techniques.................................................. 15 2.2.1 Dynamical Downscaling............................................. 15 2.2.2 Statistical Downscaling........................................... 15 2.2.2.1 Model Output Statistics................................... 16 2.2.2.2 Perfect Prognosis......................................... 16 2.3 Species Distribution Models: Temporal Aspects........................... 17 2.4 Computational Framework................................................. 18 2.4.1 High-Performance Computing........................................ 18 2.4.2 Containers........................................................ 18 2.5 Remarks on Reproducibility.............................................. 19 II Articles’ Synthesis 21 3 Data.......................................................................... 23 3.1 Study Area.............................................................. 23 3.2 ReKIS................................................................... 24 3.3 ERA5.................................................................... 24 3.4 CORDEX.................................................................. 24 3.5 Species Occurrences..................................................... 25 3.6 WorldClim............................................................... 26 4 Methodological Implementations................................................ 27 4.1 Advancing Statistical Downscaling....................................... 27 4.1.1 Transfer Function Calibration.................................... 27 4.1.2 Evaluation....................................................... 29 4.1.3 Repeatability.................................................... 29 4.2 Downscaling a Multivariate Ensemble..................................... 30 4.2.1 Transfer Function Adaptations.................................... 30 4.2.2 Validation....................................................... 30 4.2.3 Perfect Prognosis Assumptions Evaluation......................... 31 4.3 Integrating High-Temporal-Resolution into SDMs.......................... 32 4.3.1 Climate Data..................................................... 32 4.3.1.1 Predictor Sets.......................................... 32 4.3.1.2 Temporal Approaches..................................... 33 4.3.2 SDM Implementation............................................... 33 4.3.3 Spatio-Temporal Thinning & Trimming.............................. 33 4.3.4 Meta-analysis.................................................... 34 4.3.5 Pseudo-Reality Assessment........................................ 34 4.3.6 Spatio-Temporal Transferability.................................. 34 5 Results & Discussions......................................................... 35 5.1 Advancing Statistical Downscaling....................................... 35 5.1.1 Performance Improvement.......................................... 35 5.1.2 Repeatability.................................................... 36 5.1.3 Transfer Function Suitability.................................... 38 5.2 Downscaling a Multivariate Ensemble..................................... 39 5.2.1 Transfer Function performance.................................... 39 5.2.2 Bias-Correction.................................................. 40 5.2.3 Pseudo-Reality................................................... 42 5.2.4 Projections...................................................... 43 5.3 Integrating High-Temporal-Resolution into SDMs.......................... 45 5.3.1 Predictor Set Evaluation for H2k................................. 45 5.3.2 Temporal Approach Comparison..................................... 46 5.3.3 Spatio-Temporal Transferability.................................. 47 5.3.4 Suitability Projections.......................................... 47 III Insights 51 6 Summary....................................................................... 53 6.1 Article A1.............................................................. 53 6.2 Article A2.............................................................. 54 6.3 Article A3.............................................................. 56 7 Conclusions and Outlook....................................................... 59 References 65 Articles 81 A1 Repeatable high-resolution statistical downscaling through deep learning..... 83 A2 Downscaling CORDEX Through Deep Learning to Daily 1 km Multivariate Ensemble in Complex Terrain............................................................. 103 A3 Integrating High-Temporal-Resolution Climate Projections into Species Distribu- tion Model..................................................................... 127 / Um das Erdsystem angesichts des anthropogenen Klimawandels zu stabilisieren, sind Maßnahmen auf Basis wissenschaftlicher Erkenntnisse dringend erforderlich. Insbesondere muss die drastisch Überschreitung der planetaren Grenze ‘Integrität der Biosphäre’ angegangen werden. Bisher haben aber Modelle des Erdsystems Schwierigkeiten, regionale bis lokale Klimamerkmale und Aspekte der Biodiversität genau abzubilden. Aktuelle Entwicklungen ermöglichen es, diese Herausforderungen mithilfe von Künstlicher Intelligenz anzugehen. Diese Dissertation konzentriert sich auf zwei Hauptaspekte: (i) die Ableitung von Klimadaten mit hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung aus groberen Modellen und (ii) die Integration von Klimadaten mit hoher zeitlicher Auflösung in Modelle zur Artverbreitung. Es wurden drei konkrete Ziele definiert: Ziel1 Verbesserung von Perfect Prognosis – Statistische Downscaling-Methoden durch moderne Deep Learning-Algorithmen Ziel2 Downscaling eines hochauflösenden multivariaten Klimaensembles Ziel3 Verwendung des resultierenden Datensatzes zur Verbesserung von Prognosen in Modellen zur Artverbreitung Diese Ziele werden in drei wissenschaftlichen Artikeln beantwortet, auf die diese kumulative Dissertation sich stützt. Der Anwendungsbereich erstreckt sich auf den Freistaat Sachsen, Deutschland, wo lokale hochauflösende Klimadaten und hochwertige Beobachtungen gefährdeter Gefäßpflanzenarten verwendet wurden. In einer breiteren Perspektive tragen diese Bemühungen dazu bei, die Kluft zwischen regionalen sowie zeitlichen Skalen der Artverbreitung und Klimamodellen zu überbrücken und gleichzeitig Open-Source-, reproduzierbare und skalierbare containerisierte Frameworks zu etablieren. Aktuelle Deep Learning-Algorithmen wurden eingesetzt, um Hauptaspekt (i) zu erreichen. Die vorgeschlagenen Frameworks verbessern die bisherige Leistung von Perfect Prognosis – Statistische Downscaling-Ansätzen und gewährleisten gleichzeitig die Wiederholbarkeit. Die wichtigsten bodennahen Variablen, die berücksichtigt werden, sind Niederschlag, Wasserdampfdruck, Strahlung, Windgeschwindigkeit sowie Maximal-, Durchschnitts- und Minimaltemperatur. Die Annahmen, die den Perfect Prognosis-Ansatz unterstützen, wurden analysiert und bestätigen die Robustheit der Methoden. Das downscaled Ensemble weist eine neuartige Auflösung von 1 km auf Tagesbasis auf, welches als Grundlage für mehrere Studien zu den Auswirkungen des Klimawandels dienen kann, insbesondere für Entscheidungsfindung auf lokaler Ebene und in topografisch komplexen Regionen. Es wurden umfassende methodische Implementierungen vorgeschlagen und analysiert, um Hauptaspekt (ii) zu erreichen. Trotz großer Einschränkungen werden Modelle zur Artverbreitung häufig in der Klimaschutzplanung eingesetzt. Daher könnten aktuelle Entwicklungen in der Klimadatenauflösung deren Nützlichkeit und Zuverlässigkeit verbessern, die bisher auf grobe zeitliche Aggregatformen im Projektionsbereich beschränkt waren. Das vorgestellte Framework bietet feingliedrige Prognosen zur Eignung von Arten und zufriedenstellende räumlich-zeitliche Übertragbarkeit, trotz besorgniserregender Trends. Diese verbesserten Prognosen sind ein Schritt in Richtung maßgeschneiderter Naturschutzmaßnahmen. Einschränkungen von Machine Learning-Methoden und Modellen zur Artverbreitung werden untersucht. Substanzielle Möglichkeiten zur zukünftigen Verbesserung werden ausführlich erörtert. Da die Ergebnisse darauf hinweisen, dass geeignete Lebensräume weiter abnehmen, wird erneut zum schnellen Handeln in Richtung kohlenstoffarmer Gesellschaften aufgerufen. Dies erfordert die Maximierung von Maßnahmen zur Bekämpfung des Klimawandels und zur Anpassung, zusammen mit einem raschen Übergang von kurzfristig Profitorientierten Politiken zu langfristiger nachhaltiger Entwicklung, aber vor allem zu einem kollektiven Bewusstseinswandel von anthropozentrischen Positionen zu ökozentrischen Politiken und Gesellschaften.:Contents Declaration of conformity........................................................ I Abstract....................................................................... III Zusammenfassung.................................................................. V Resumen........................................................................ VII Acknowledgments................................................................. IX List of Figures................................................................. XV List of Tables................................................................. XIX Symbols and Acronyms........................................................... XXI I Prelude & Foundations 1 1 Introduction................................................................... 3 1.1 Motivation – Human Impact on Earth....................................... 3 1.2 Earth System Modelling and Downscaling................................... 5 1.3 Biosphere’s Response to Recent Changes................................... 8 1.4 Species Distribution Models.............................................. 9 1.5 Objectives.............................................................. 10 1.6 Scope................................................................... 10 1.7 Outline................................................................. 10 2 Methodological Basis.......................................................... 13 2.1 Introduction to Artificial Intelligence Methods......................... 13 2.1.1 Artificial Intelligence........................................... 13 2.1.2 Machine Learning.................................................. 14 2.1.3 Deep Learning..................................................... 14 2.2 Downscaling Techniques.................................................. 15 2.2.1 Dynamical Downscaling............................................. 15 2.2.2 Statistical Downscaling........................................... 15 2.2.2.1 Model Output Statistics................................... 16 2.2.2.2 Perfect Prognosis......................................... 16 2.3 Species Distribution Models: Temporal Aspects........................... 17 2.4 Computational Framework................................................. 18 2.4.1 High-Performance Computing........................................ 18 2.4.2 Containers........................................................ 18 2.5 Remarks on Reproducibility.............................................. 19 II Articles’ Synthesis 21 3 Data.......................................................................... 23 3.1 Study Area.............................................................. 23 3.2 ReKIS................................................................... 24 3.3 ERA5.................................................................... 24 3.4 CORDEX.................................................................. 24 3.5 Species Occurrences..................................................... 25 3.6 WorldClim............................................................... 26 4 Methodological Implementations................................................ 27 4.1 Advancing Statistical Downscaling....................................... 27 4.1.1 Transfer Function Calibration.................................... 27 4.1.2 Evaluation....................................................... 29 4.1.3 Repeatability.................................................... 29 4.2 Downscaling a Multivariate Ensemble..................................... 30 4.2.1 Transfer Function Adaptations.................................... 30 4.2.2 Validation....................................................... 30 4.2.3 Perfect Prognosis Assumptions Evaluation......................... 31 4.3 Integrating High-Temporal-Resolution into SDMs.......................... 32 4.3.1 Climate Data..................................................... 32 4.3.1.1 Predictor Sets.......................................... 32 4.3.1.2 Temporal Approaches..................................... 33 4.3.2 SDM Implementation............................................... 33 4.3.3 Spatio-Temporal Thinning & Trimming.............................. 33 4.3.4 Meta-analysis.................................................... 34 4.3.5 Pseudo-Reality Assessment........................................ 34 4.3.6 Spatio-Temporal Transferability.................................. 34 5 Results & Discussions......................................................... 35 5.1 Advancing Statistical Downscaling....................................... 35 5.1.1 Performance Improvement.......................................... 35 5.1.2 Repeatability.................................................... 36 5.1.3 Transfer Function Suitability.................................... 38 5.2 Downscaling a Multivariate Ensemble..................................... 39 5.2.1 Transfer Function performance.................................... 39 5.2.2 Bias-Correction.................................................. 40 5.2.3 Pseudo-Reality................................................... 42 5.2.4 Projections...................................................... 43 5.3 Integrating High-Temporal-Resolution into SDMs.......................... 45 5.3.1 Predictor Set Evaluation for H2k................................. 45 5.3.2 Temporal Approach Comparison..................................... 46 5.3.3 Spatio-Temporal Transferability.................................. 47 5.3.4 Suitability Projections.......................................... 47 III Insights 51 6 Summary....................................................................... 53 6.1 Article A1.............................................................. 53 6.2 Article A2.............................................................. 54 6.3 Article A3.............................................................. 56 7 Conclusions and Outlook....................................................... 59 References 65 Articles 81 A1 Repeatable high-resolution statistical downscaling through deep learning..... 83 A2 Downscaling CORDEX Through Deep Learning to Daily 1 km Multivariate Ensemble in Complex Terrain............................................................. 103 A3 Integrating High-Temporal-Resolution Climate Projections into Species Distribu- tion Model..................................................................... 127 / Acción urgente científicamente informada es necesaria para estabilizar el sistema terrestre en medio del cambio climático antropogénico. En particular, la notable transgresión del límite planetario de ’integridad de la biosfera’ debe abordarse. Los modernos modelos del sistema terrestre tienen dificultades para representar con precisión las características climáticas a escala regional y local, así como los aspectos de la biodiversidad. Desarrollos recientes permiten abordar estos problemas mediante la inteligencia artificial. Esta disertación se enfoca en dos aspectos principales: (i) derivar datos climáticos de alta resolución espacio-temporal a partir de modelos más gruesos; y (ii) integrar datos climáticos de alta resolución temporal en modelos de distribución de especies. Se definieron tres objetivos específicos: Obj1 Mejorar los métodos de pronóstico perfecto – reducción de escala estadística mediante algoritmos modernos de aprendizaje profundo. Obj2 Generar un conjunto climático multivariado de alta resolución. Obj3 Emplear el conjunto de datos resultante para mejorar las proyecciones de los modelos de distribución de especies. Los objetivos están vinculados a los tres artículos que respaldan esta disertación acumulativa. Su alcance se limita al Estado Libre de Sajonia, Alemania, donde se emplearon datos climáticos locales de alta resolución y observaciones de alta calidad de especies de plantas vasculares en peligro de extinción. Desde una perspectiva más amplia, estos esfuerzos deberían contribuir a la meta general de cerrar la brecha entre las escalas de la distribución de especies y los modelos climáticos, mientras que se establecen marcos de trabajo contenedorizados de código abierto, reproducibles y escalables. Algoritmos recientes de aprendizaje profundo fueron aprovechados para lograr (i). Los marcos de trabajo propuestos mejoran el rendimiento previo de los métodos de pronóstico perfecto – reducción de escala estadística, al tiempo que garantizan la repetibilidad. Las variables clave de la superficie cercana consideradas son precipitación, presión de vapor de agua, radiación, velocidad del viento, así como la temperatura máxima, media y mínima. Se examinaron meticulosamente las suposiciones que respaldan el método de pronóstico perfecto, confirmando la robustez de las propuestas. El conjunto reducido de escala exhibe una novedosa resolución diaria de 1 km, el cual puede servir como insumo para múltiples estudios de impacto climático, especialmente para la toma de decisiones a nivel local y en regiones topográficamente complejas. Se propusieron y analizaron minuciosamente considerables implementaciones metodológicas para lograr (ii). A pesar de sus notables limitaciones, los modelos de distribución de especies son utilizados con frecuencia en la planificación de la conservación debido al cambio climático. Por lo tanto, los desarrollos recientes en la resolución de datos climáticos podrían mejorar su utilidad y confiabilidad, ya que antes se limitaban a agregados temporales gruesos en el caso de las proyecciones. El marco de trabajo presentado proporciona proyecciones de idoneidad de especies detalladas y una transferibilidad espacio-temporal satisfactoria, aunque con tendencias preocupantes. Estas proyecciones mejoradas son un paso adelante en los esfuerzos de conservación a la medida. Se abordan las limitaciones de los métodos de aprendizaje automático y de los modelos de distribución de especies. Se discuten a fondo posibilidades sustanciales para futuras mejoras. Dado que los resultados sugieren una mayor reducción de hábitats adecuados, se hace otro llamado a la acción rápida hacia sociedades bajas en carbono. Esto requiere maximizar las medidas de mitigación y adaptación al cambio climático, junto con una transición rápida de políticas orientadas a beneficios a corto plazo hacia un desarrollo sostenible a largo plazo, pero principalmente, un cambio colectivo de conciencia, desde posiciones antropocéntricas hacia políticas y sociedades ecocéntricas.:Contents Declaration of conformity........................................................ I Abstract....................................................................... III Zusammenfassung.................................................................. V Resumen........................................................................ VII Acknowledgments................................................................. IX List of Figures................................................................. XV List of Tables................................................................. XIX Symbols and Acronyms........................................................... XXI I Prelude & Foundations 1 1 Introduction................................................................... 3 1.1 Motivation – Human Impact on Earth....................................... 3 1.2 Earth System Modelling and Downscaling................................... 5 1.3 Biosphere’s Response to Recent Changes................................... 8 1.4 Species Distribution Models.............................................. 9 1.5 Objectives.............................................................. 10 1.6 Scope................................................................... 10 1.7 Outline................................................................. 10 2 Methodological Basis.......................................................... 13 2.1 Introduction to Artificial Intelligence Methods......................... 13 2.1.1 Artificial Intelligence........................................... 13 2.1.2 Machine Learning.................................................. 14 2.1.3 Deep Learning..................................................... 14 2.2 Downscaling Techniques.................................................. 15 2.2.1 Dynamical Downscaling............................................. 15 2.2.2 Statistical Downscaling........................................... 15 2.2.2.1 Model Output Statistics................................... 16 2.2.2.2 Perfect Prognosis......................................... 16 2.3 Species Distribution Models: Temporal Aspects........................... 17 2.4 Computational Framework................................................. 18 2.4.1 High-Performance Computing........................................ 18 2.4.2 Containers........................................................ 18 2.5 Remarks on Reproducibility.............................................. 19 II Articles’ Synthesis 21 3 Data.......................................................................... 23 3.1 Study Area.............................................................. 23 3.2 ReKIS................................................................... 24 3.3 ERA5.................................................................... 24 3.4 CORDEX.................................................................. 24 3.5 Species Occurrences..................................................... 25 3.6 WorldClim............................................................... 26 4 Methodological Implementations................................................ 27 4.1 Advancing Statistical Downscaling....................................... 27 4.1.1 Transfer Function Calibration.................................... 27 4.1.2 Evaluation....................................................... 29 4.1.3 Repeatability.................................................... 29 4.2 Downscaling a Multivariate Ensemble..................................... 30 4.2.1 Transfer Function Adaptations.................................... 30 4.2.2 Validation....................................................... 30 4.2.3 Perfect Prognosis Assumptions Evaluation......................... 31 4.3 Integrating High-Temporal-Resolution into SDMs.......................... 32 4.3.1 Climate Data..................................................... 32 4.3.1.1 Predictor Sets.......................................... 32 4.3.1.2 Temporal Approaches..................................... 33 4.3.2 SDM Implementation............................................... 33 4.3.3 Spatio-Temporal Thinning & Trimming.............................. 33 4.3.4 Meta-analysis.................................................... 34 4.3.5 Pseudo-Reality Assessment........................................ 34 4.3.6 Spatio-Temporal Transferability.................................. 34 5 Results & Discussions......................................................... 35 5.1 Advancing Statistical Downscaling....................................... 35 5.1.1 Performance Improvement.......................................... 35 5.1.2 Repeatability.................................................... 36 5.1.3 Transfer Function Suitability.................................... 38 5.2 Downscaling a Multivariate Ensemble..................................... 39 5.2.1 Transfer Function performance.................................... 39 5.2.2 Bias-Correction.................................................. 40 5.2.3 Pseudo-Reality................................................... 42 5.2.4 Projections...................................................... 43 5.3 Integrating High-Temporal-Resolution into SDMs.......................... 45 5.3.1 Predictor Set Evaluation for H2k................................. 45 5.3.2 Temporal Approach Comparison..................................... 46 5.3.3 Spatio-Temporal Transferability.................................. 47 5.3.4 Suitability Projections.......................................... 47 III Insights 51 6 Summary....................................................................... 53 6.1 Article A1.............................................................. 53 6.2 Article A2.............................................................. 54 6.3 Article A3.............................................................. 56 7 Conclusions and Outlook....................................................... 59 References 65 Articles 81 A1 Repeatable high-resolution statistical downscaling through deep learning..... 83 A2 Downscaling CORDEX Through Deep Learning to Daily 1 km Multivariate Ensemble in Complex Terrain............................................................. 103 A3 Integrating High-Temporal-Resolution Climate Projections into Species Distribu- tion Model..................................................................... 127

[ES] En las últimas décadas, la aprobación de los inhibidores de la tirosina quinasa (del inglés TKI) como una nueva clase de terapia dirigida ha mejorado la calidad de vida y las tasas de supervivencia de los pacientes con cáncer. Sin embargo, los efectos adversos asociados a éstos, como son las reacciones cutáneas, siguen siendo un desafío para la terapia controlada. De acuerdo con anteriores estudios fotofísicos y fotobiológicos de TKI realizados por el grupo de investigación, esta tesis sigue un enfoque multidisciplinar para investigar nuevos fármacos fotoactivos dentro de esta familia. En la etapa inicial, se seleccionaron cuatro TKI, gefitinib, axitinib, dasatinib y avapritinib, por su capacidad para absorber luz UVA y por su potencial fototóxico. Los estudios, tanto fotofísicos como fotobiológicos, se llevaron a cabo en estos fármacos. Gefitinib (GFT), un TKI con un cromóforo quinazolina, reveló cambios significativos en la fototoxicidad debido a modificaciones metabólicas en su estructura. Así, la desalquilación de la cadena lateral propoxi-morfolina (DMOR-GFT) presentó el valor más alto de factor de fotoirritación (PIF), aprox. 48, mientras que el metabolito desmetilado (DMT-GFT) mostró un valor de PIF mucho menor (~7), casi la mitad del valor de PIF del fármaco inalterado (~13). Por el contrario, el metabolito que presenta un grupo hidroxilo en lugar de flúor (DF-GFT) resultó no ser fototóxico. Notablemente, solo se confirmó que DMOR-GFT induce fotoperoxidación lipídica mediante un mecanismo oxidativo de Tipo I, basado en la escasa producción de oxígeno singlete y la eficiente desactivación del estado excitado triplete por un modelo lipídico. La fotooxidación de proteínas se evidenció en el caso de GFT y, en menor medida, en DMOR-GFT, pero resultó insignificante para DMT-GFT. Sin embargo, a diferencia de GFT, el daño al ADN inducido por el metabolito desmetilado no se reparó incluso después de varias horas. Axitinib (AXT), comercialmente disponible como el isómero (E)-AXT, tiende a fotoisomerizar a (Z)-AXT, especialmente en presencia de proteínas. Así, se revelaron dos mecanismos de fototoxicidad. En primer lugar, la conversión del (E)-AXT (no citotóxico) en el (Z)-AXT (citotóxico) tras irradiación. En segundo lugar, la fototoxicidad intrínseca exhibida por (Z)-AXT. Además, la fotooxidación de proteínas se atribuyó al isómero Z debido a la similitud en el contenido de carbonilo entre ambos isómeros y la alta afinidad del isómero Z por las proteínas. Finalmente, la fotogenotoxicidad solo se reveló mediante la detección de histonas ¿-H2AX. Dasatinib (DAS) es un TKI propuesto para el uso tópico en enfermedades cutáneas. Tras establecer un PIF inicial de 5, se confirmó la fototoxicidad de DAS en una emulsión oleo-acuosa en epidermis humana reconstruida (RhE), la cual se redujo sustancialmente al incorporar un filtro solar de amplio espectro. DAS presenta capacidad de generar tanto oxígeno singlete como radicales, desencadenando fotooxidación tanto en lípidos como en proteínas. Asimismo, se evidenció daño fotoinducido al ADN tanto mediante el ensayo cometa como la detección de ¿-H2AX. Avapritinib (AVP), un TKI de nueva aprobación, demostró ser un fármaco fototóxico con un valor de PIF de aproximadamente 11. Además, fue capaz de inducir tanto fotooxidación a las proteínas como daño en el ADN. En definitiva, el estudio de la toxicidad cutánea de los TKI en combinación con la luz solar se llevó a cabo mediante una exhaustiva evaluación de su fotocomportamiento tanto en disolución como en células de piel. El objetivo es proporcionar a los profesionales de la salud información actualizada sobre la foto(geno)toxicidad y alentarlos a evaluar e implementar estrategias de fotoprotección para los pacientes sometidos a la terapia basada en TKI. / [CA] En les últimes dècades, l'aparició d'inhibidors de la tirosina cinasa (de l'anglès TKI) com una nova classe de teràpia dirigida ha millorat la qualitat de vida i les taxes de supervivència dels pacients amb càncer. No obstant això, els efectes adversos associats a aquests, com les reaccions cutànies, continuen sent un desafiament per a la teràpia controlada. D'acord amb estudis fotofísics i fotobiològics prèvis de TKI realitzats pel grup de recerca, esta tesi segueix un enfocament multidisciplinari per a investigar nous fàrmacs fotoactius dins d¿aquesta familia. En l'etapa inicial, es van seleccionar quatre TKI, gefitinib, axitinib, dasatinib i avapritinib, per la seua capacitat per absorbir llum en la regió UVA i el seu potencial fototòxic. Gefitinib (GFT), un TKI amb un cromòfor quinazolina, va experimentar canvis significatius en la fototoxicitat a causa de modificacions metabòliques en la seua estructura. La desalquilació de la cadena lateral propoxi-morfolina (DMOR-GFT) va presentar el valor més alt de factor de fotoirritació (PIF), aprox. 48, mentre que el metabòlit desmetilat (DMT-GFT) va mostrar un valor de PIF molt menor (~7), quasi la meitat del valor de PIF del fàrmac inalterat (aprox. 13). Al contrari, el metabòlit que presenta un grup hidroxil en lloc de fluor (DF-GFT) va resultar no ser fototòxic. Notablement, només es va confirmar que DMOR-GFT induïx fotoperoxidació lipídica mitjançant un mecanisme oxidatiu de Tipus I, basat en l'escassa producció d'oxigen singlet i l'eficient desactivació de l'estat excitat triplet per un model lipídic. La fotooxidació de proteïnes va ser evident per a GFT i, en menor mesura, per a DMOR-GFT, però va resultar insignificant per a DMT-GFT. No obstant això, a diferència de GFT, el dany a l'ADN induït pel metabòlit desmetilat no es va reparar fins i tot després de diverses hores. Axitinib (AXT), comercialment disponible com a (E)-AXT, tendeix a fotoisomeritzar a (Z)-AXT, especialment en presència de proteïnes. Així, es van revelar dos mecanismes de fototoxicitat. En primer lloc, la conversió de l'(E)-AXT (no citotòxic) en el (Z)-AXT (citotòxic) després d'irradiació. En segon lloc, la fototoxicitat intrínseca exhibida per (Z)-AXT. A més, la fotooxidació de proteïnes es va atribuir a l'isòmer Z a causa de la similitud en el contingut de carbonil entre ambdós isòmers i l'alta afinitat de l'isòmer Z per les proteïnes. Finalment, la fotogenotoxicitat només es va revelar mitjançant la detecció de histones ¿-H2AX. Dasatinib (DAS) és un TKI proposat per a l'ús tòpic en malalties cutànies. Després d'establir un PIF inicial de 5, es va confirmar la fototoxicitat de DAS en una emulsió oli-aquosa en epidermis humana reconstituïda (RhE), la qual es va reduir substancialment en incorporar un filtre solar d'ample espectre. DAS presenta capacitat de generar tant oxigen singlet com radicals, desencadenant la fotooxidació tant en lípids com en proteïnes. Així mateix, es va evidenciar mitjançant l'assaig cometa i la detecció d'H2AX dany fotoinduït a l'ADN. Avapritinib (AVP), un TKI de segona generació, va demostrar ser un fàrmac fototòxic amb un valor PIF d'aproximadament 11. A més, va ser capaç d'induir tant la fotooxidació a les proteïnes com induir dany en l'ADN. En definitiva, l'estudi de la toxicitat cutània dels TKI en combinació amb la radiació solar es va dur a terme mitjançant una exhaustiva avaluació del seu fotocomportament tant en dissolució como en cèl·lules de pell. L'objectiu és proporcionar als professionals de la salut informació actualitzada sobre foto(geno)toxicitat i fomentar l'avaluació e implementació d'estratègies de fotoprotecció per als pacients sotmesos a la teràpia basada en TKI. / [EN] In recent decades, the emerge of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) as a new class of targeted therapy has substantially enhanced the quality of life and survival rates for cancer patients. However, associated adverse effects, such as dermatological reactions, remain a challenge to sustained therapy. In light of our research group established insights into the photophysical and photobiological aspects of some TKIs, this thesis follows a similar multidisciplinary approach to investigate other photoactive drugs within the TKI family. In the initial stage, four TKIs, gefitinib, axitinib, dasatinib, and avapritinib, were selected based on their ability to absorb in the UVA region of the solar spectrum and their phototoxic potential. Consequently, photophysical and photobiological studies were conducted on these TKIs. Gefitinib (GFT) is a TKI with a quinazoline moiety, in which modifications resulting from metabolism significantly alter the phototoxicity potential. Dealkylation of the propoxy-morpholine side chain (DMOR-GFT) exhibited the highest photoirritant value (PIF), reaching approximately 48, while the demethylated metabolite (DMT-GFT) displayed much lower phototoxicity (PIF ~7), nearly half the PIF value of the parent drug (ca. 13). In contrast, replacing the fluorine substituent with OH (DF-GFT) resulted in the absence of phototoxic activity. Surprisingly, only DMOR-GFT was confirmed to induce lipid photoperoxidation which occurred through a Type I oxidative mechanism, based on the weak singlet oxygen production and the efficient quenching of the triplet excited state by a lipid model. Furthermore, protein photooxidation was evident for GFT and, to a lesser extent, for DMOR-GFT, but negligible for DMT-GFT. However, unlike the parent drug, DNA photodamage induced by the demethylated metabolite exhibited limited repair even after several hours. Axitinib (AXT), commercially available as (E)-AXT, showed a tendency for photoisomerization to (Z)-AXT, particularly within proteins. Thus, two phototoxicity mechanisms were unveiled. Firstly, the transformation of the initially non-cytotoxic (E)-AXT into the cytotoxic (Z)-AXT upon radiation. Secondly, the intrinsic phototoxicity exhibited by (Z)-AXT. Moreover, protein photooxidation was unequivocally attributed to the (Z)-isomer due to the similarity in carbonyl content between E/Z-isomers and the high protein affinity of the (Z)-isomer. Finally, the photogenotoxicity was only revealed through the detection of ¿-H2AX histone foci. Dasatinib (DAS) is a TKI suggested for topical treatment of dermatological diseases. Given this context and having determined a PIF value ca. 5, an evaluation of DAS phototoxicity in reconstructed human epidermis (RhE) was conducted. DAS formulated in an oil-in-water emulsion exhibited high phototoxicity, which was substantially reduced upon incorporating a broad-spectrum sunscreen. DAS, capable to generate both singlet oxygen and radicals, triggered photooxidation in both lipids and proteins. Similarly, DNA photodamage was evidenced through comet assay and H2AX foci detection. Avapritinib (AVP), a newly approved TKI, was proven to be a phototoxic drug with a PIF value ca. 11, which was highly photooxidative toward proteins and capable to induce DNA photodamage. All in all, the study of skin toxicity of TKIs in combination with sunlight was achieved through a comprehensive evaluation of their photobehavior both in solution and within skin cells. The aim is to provide healthcare professionals with updated information on photo(geno)toxicity and encourage them to assess and implement photoprotection strategies for patients undergoing TKI-based therapy. / Agradezco a la Universitat Politècnica de València por la ayuda para la formación de doctores dentro del subprograma 1 (PAID-1- 2019) y al Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades por la ayuda para la formación del profesorado universitario (FPU19/00048). Ambas subvenciones resultaron fundamentales para la elaboración de mi tesis doctoral. / Ouardi El Hamidy, ME. (2024). In Vitro Photobehavior of Tyrosine Kinase Inhibitors in Solution and within Skin Cells [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/206167

[EN] The present work aimed to study Sustainable Development. It was studied the topic, its significance, why its appearance and its current state. A timeline was elaborated with key events and historical milestones of the theme. The theme was analyzed in its main aspects. It was questioned the various problems that have arisen and that hinder the success of its appliance. It was investigated what was being done and what can be improved. New hypotheses and perspectives were thrown up to address the issue and to implement more successfully and effectively trying to overcome the main problems that have been encountered in its implementation. Parameters for implementation of Sustainable Development were established. It was concluded that there is much work to be done in this area, that more tools can be created, that it may be a greater sharing of information and that are missing more open discussions of the problems that are being placed. The parameters that were developed are useless if they are not known and shared and applied in everybody's daily life. This poses a challenge to each and every one of the inhabitants of our blue planet. To this end it was developed an online platform for sharing of these parameters, as well as an application that helps and advises on the best ways to successfully implement Sustainable Development. / [ES] El presente trabajo tiene como objeto de estudio el desarrollo sostenible. Se ha estudiado el tema, su significado, el porqué de la aparición del concepto de desarrollo sostenible y su estado actual. Para ello se ha elaborado un cronograma con los principales eventos e hitos históricos del tema, que ha sido analizado en sus principales vertientes. Se han cuestionado también los diversos problemas que surgen y dificultan el éxito de su aplicación, investigando lo que se está haciendo en el área y lo que se puede mejorar, planteando nuevas hipótesis y perspectivas para abordar la temática y para implementarla con más éxito y eficacia, e intentando solventar los principales problemas que han aparecido durante su implementación. Por otra parte se han establecido parámetros para la aplicación del desarrollo sostenible. Las primeras conclusiones a las que se ha llegado es que existe mucho trabajo por llevar a cabo en esta área, que se pueden crear más herramientas al efecto, que la información puede estar más compartida y que podría y debería haber más discusiones abiertas sobre los problemas que se nos plantean. Los parámetros que han sido elaborados de nada sirven si no se comparten y divulgan, así como si no se aplican en nuestro día a día. El desafío está lanzado para todos y cada uno de los habitantes de este nuestro planeta azul. Con este propósito se ha desarrollado una plataforma on-line desde donde se pueden compartir estos parámetros, así como una aplicación que ayuda e informa sobre las mejores prácticas para implementar con éxito el desarrollo sostenible. / [CA] El present treball té com a objecte d'estudi el desenvolupament sostenible. S'ha estudiat el tema, el seu significat, el perquè de l'aparició del concepte de desenvolupament sostenible i el seu estat actual. Per a açò s'ha elaborat un cronograma amb els principals esdeveniments i fites històriques del tema, que ha sigut analitzat en els seus principals vessants. S'han qüestionat també els diversos problemes que sorgeixen i dificulten l'èxit de la seua aplicació, investigant el que s'està fent en l'àrea i el que es pot millorar, plantejant noves hipòtesis i perspectives per a abordar la temàtica i per a implementar-la amb més èxit i eficàcia, i intentant solucionar els principals problemes que han aparegut durant la seua implementació. D'altra banda s'han establit paràmetres per a l'aplicació del desenvolupament sostenible. Les primeres conclusions a les quals s'ha arribat és que existeix molt treball per dur a terme en aquesta àrea, que es poden crear més eines a aquest efecte, que la informació pot estar més compartida i que podria i deuria haver-hi més discussions obertes sobre els problemes que se'ns plantegen. Els paràmetres que han sigut elaborats de gens serveixen si no es comparteixen i divulguen, així com si no s'apliquen en el nostre dia a dia. El desafiament està llançat per a tots i cadascun dels habitants d'aquest nostre planeta blau. Amb aquest propòsit s'ha desenvolupat una plataforma on-line des d'on es poden compartir aquests paràmetres, així com una aplicació que ajuda i informa sobre les millors pràctiques per a implementar amb èxit el desenvolupament sostenible. / Alves De Menezes Quintela, EJ. (2015). DESENVOLVIMENTO SUSTENTÁVEL PASSADO O SÉCULO XX: ESTABLECIMENTO DE PARÂMETROS DE APLICAÇÃO [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/54115

[ES] Esta tesis investiga las oportunidades, desafíos y limitaciones para la investigación en el campo de la ecología vegetal, en el contexto de los acantilados mediterráneos. En concreto, las especies casmofiticas, cuyos hábitats naturales se caracterizan por su acusada pendiente. Las laderas de las montañas de piedra caliza en la proximidad del mar, en la parte central y occidental del área mediterránea se consideran objetos de estudio. Los estudios se llevaron a cabo en los cinturones costeros de montaña de las costas del noroeste de Sicilia y la costa diánica en la Comunidad Valenciana. El primer capítulo, titulado "The complexity of environmental factors: cliff microclimate", investiga la variabilidad del microclima del acantilado en tres áreas diferentes en Sicilia y España, analizando las condiciones ambientales creadas por el acantilado en una escala muy estrecha. Se recopilaron seis conjuntos de datos independientes y comparables que recogen las principales variables meteorológicas a lo largo de un período total de 18 meses. La gama resultante de condiciones ambientales se compara por pares a lo largo de dos gradientes ambientales principales: la orientación del acantilado Norte/Sur y la proximidad al mar. Además, los rasgos foliares intraespecíficos se utilizan para estudiar la variación en la respuesta funcional de las plantas que viven en las orientaciónes opuestas en una misma área de investigación. La variación resultante se correlaciona con la influencia de las condiciones microclimáticas creadas por la pendiente y el aspecto en los rasgos de la planta antes mencionados. El segundo capítulo, titulado "Compositional data and analyses of areas and plant communities in the coastal cliffs of the Valencian Community (Spain)", presenta una ordenación de los sitios de estudio y de las especies vegetales que habitan en las zonas de acantilados del cinturón montañoso a lo largo de las costas de la región diánica en el este de España. El estudio reveló correlaciones significativas entre las unidades de vegetación y los sitios con referencia a la amplia orientación geográfica Norte/Sur. Sin embargo, fue poco informativo con respecto a revelar las principales diferencias observadas en la estructura del conjunto de plantas relacionadas con laa variaciones microtopográficas registradas en el conjunto de datos. En el tercer capítulo, titulado "UAV (drone) surveys for the study of plant- microtopography relationships and for the conservation of rare species", se describe la metodología propuesta para investigar entornos verticales poco accesibles. También se analizaron los desafíos y las oportunidades de la investigación ecológica vegetal en estas áreas tipicamente inaccesibles. Un primer conjunto de datos comprende un censo visual parcial y total de dos especies endémicas de acantilados estrechos en las áreas de estudio españolas e italianas. Mediante el uso de la fotogrametría aérea de corto alcance y el modelado 3D, fue posible estudiar los efectos de la micro topografía en la segregación de nichos, tanto a nivel de comunidad como de especie. Se utilizaron métodos de ordenación para correlacionar las especies endémicas seleccionadas y conjuntos de plantas con factores ambientales como el aspecto local y global, la pendiente y la distancia desde los bordes de los acantilados. En el cuarto capítulo, titulado "Distribution, ecology, conservation status and phylogeography of Pseudoscabiosa limonifolia, a paleo-endemic chasmophytic species from Sicily (Italy)", se analiza en detalle la estructura filogeográfica de una especie endémica de acantilados, Pseudoscabiosa limonifolia (Caprifoliaceae, subfamilia Dipsacaceae), también considerando las relaciones filogeográficas con sus taxones más próximos. Además, su distribución total se determinó mediante observaciones de campo, caracterizando su hábitat y evaluando su estado de conservación como Vulnerable de acuerdo con las / [CA] Aquesta tesi va investigar les oportunitats, reptes i limitacions per a la investigació en el camp de l'ecologia vegetal, en el context dels penya-segats mediterranis. En concret, les espècies casmofitiques, amb hàbitats naturals que es caracteritzen pel seu acusat pendent. Les vessants de les muntanyes de pedra calcària en la proximitat del mar, a la part central i occidental de l'àrea mediterrània són considerats objectes d'estudi. Els estudis es portaren a terme als cinturons costers de muntanya de les costes del nord de Sicília i la costa diànica a la Comunitat Valenciana. El primer capítol, titulat "The complexity of environmental factors: cliff microclimate", investiga la variabilitat del microclima del penya-segat en tres àrees diferents de Sicília i Espanya, analitzant les condicions ambientals creades pel penya-segat a una escala molt estreta. Es recopilen sis conjunts de dades independents i comparables que reconeixen les principals variables meteorològiques a llarg termini durant un període total de 18 mesos. Les dades resultants de les condicions ambientals es comparen per parells al llarg de dos gradients ambientals principals: l'orientació del penya-segat Nord/Sud i la proximitat a la mar. A més, els trests foliars intraespecífics s'utilitzen per estudiar la variació en la resposta funcional de les plantes que habiten orientacions oposades dins d'un àrea d' investigació. La variació resultant es correlaciona amb la influència de les condicions microclimàtiques creades pel vessant i els aspectos funcionals dels trets vegetals esmentats. El segon capítol, titulat "Compositional data and analyses of areas and plant communities in the coastal cliffs of the Valencian Community (Spain)", presenta una ordenació dels llocs d'estudi i de les espècies de plantes que habiten a les zones de penya- segats del cinturó de muntanya al llarg de les costes de la regió diànica de España. L'estudi va a revelar correlacions significatives entre les unitats de vegetació i els llocs amb referència a l'amplias orientació geogràfica Nord/Sud. No obstant aixó, va ser poc informatiu per poder revelar les diferències observades en l'estructura del conjunt de plantes relacionades amb les variacions microtopogràfiques registrades al conjunt de dades Al tercer capítol, titulat "UAV (drone) surveys for the study of plant-microtopography relationships and for the conservation of rare species", es descriu la metodologia proposada per a investigar entorns verticals poc accessibles. També es van analitzar els reptes i les oportunitats de la investigació ecològica vegetal en aquestes àrees normalment inaccesibles. Un primer conjunt de dades inclou el cens visual parcial i el total de dues espècies endèmiques de penya-segats a les àrees d'estudi espanyoles i italianes. Mitjançant la fotogrametria aèrea a curt abast i el modelat 3D, va ser possible estudiar els efectes de la microtopografia en la segregació de nínxols, tant a nivell comunitari com d'espècies. Es van utilitzar mètodes d'ordenació per a correlacionar les espècies endèmiques seleccionades i conjunts vegetals sencers amb factors ambientals com ara l'aspecte local i global, el pendent i la distància de les vores dels penya-segats. En el quart capítol, titulat "Distribution, ecology, conservation status and phylogeography of Pseudoscabiosa limonifolia, a paleo-endemic chasmophytic species from Sicily (Italy)", que s'analitza en detall l'estructura filogeográfica d'una espècie endèmica de penya-segats, Pseudoscabiosa limonifolia (Caprifoliaceae, subfamilia Dipsacaceae), considerant tambè les relacions filogeogràfiques amb els seus taxons més propers. A més, la seva distribució total es va determinar mitjançant observacions de camp, caracteritzant el seu hàbitat i avaluant el seu estat de conservació com a Vulnerable, d'acord amb les directrius de la llista roja de la UICN. / [EN] This thesis investigated opportunities, challenges and limitations for plant ecological research in the context of Mediterranean cliffs. In particular, chasmophytic species, whose natural habitats are very steep, limestone mountain slopes in the proximity of the sea, in the Central and Western part of the Mediterranean area are considered as study objects. Studies were carried out in the coastal mountain belts of both North-western Sicily and Dianic coasts in the Valencian Community (Spain). The first chapter, entitled "The complexity of environmental factors: cliff microclimate", investigates the variability of cliff microclimate in three different areas in Sicily and Spain, analysing the environmental conditions created by the cliff at very fine scale. Six independent and comparable datasets including the main meteorological variables were compiled in a total period of 18 months. The resulting spectra of environmental conditions are compared pairwise along two key environmental gradients: North/South cliff orientation and proximity to the sea. Intraspecific leaf traits are used in order to investigate variations in the functional response of plants living on opposite orientations. The resulting variation is then correlated with the influence of microclimatic conditions created by slope and functional aspects of the aforementioned plant traits. The second chapter, entitled "Compositional data and analyses of areas and plant communities in the coastal cliffs of the Valencian Community (Spain)", presents an ordination of the study sites and of the plant species inhabiting the cliff zones of the mountain belt along the coasts of the Dianic region in Eastern Spain. The study revealed significant correlations between the vegetation units and the sites with reference to the broad North/South geographical orientation. However, it was poorly informative in respect to reveal the major differences observed in the structure of the plant assemblage related to the micro- topographic variations recorded in the dataset. In the third chapter, entitled "UAV (drone) surveys for the study of plant- microtopography relationships and for the conservation of rare species", a proposed survey methodology for investigating inaccessible vertical environments is described. Challenges and opportunities of plant ecological research in these typically inaccessible areas were also analysed. A first set of data is comprised of partial and total visual census of two narrow endemic cliff species in the Spanish and Italian study areas. Through the use of aerial close- range photogrammetry and 3D modelling, it was possible to study the effects of micro-topography on niche segregation, both at community and species level. Ordination methods were used to correlate selected endemic species and entire plant assemblages to environmental factors such as local and global aspect, slope and distance from cliff edges. The fourth chapter, entitled "Distribution, ecology, conservation status and phylogeography of Pseudoscabiosa limonifolia, a paleo-endemic chasmophytic species from Sicily (Italy)", is addressed to analyse in details the phylogeographic structure of a cliff narrow endemic species, Pseudoscabiosa limonifolia (VAHL) DEVESA (Caprifoliaceae, subfamily Dipsacaceae), also taking in consideration its closest sister taxa. Furthermore, its total distribution was determined by field surveys, characterizing its habitat, and assessing its conservation status as Vulnerable according to IUCN red list guidelines. / De Simone, L. (2020). Ecological aspects of plants inhabiting Mediterranean cliffs. Challenges and prospects of life in vertical environments [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/159877

La adaptación de la levadura Saccharomyces cerevisiae a condiciones de alta osmolaridad está mediada por la vía de HOG ((high-osmolarity glycerol). La activación de esta vía induce una serie de respuestas que van a permitir la supervivencia celular en respuesta a estrés. La regulación génica constituye una respuesta clave para dicha supervivencia. Se han descrito cinco factores de transcripción regulados por Hog1 en respuesta a estrés osmótico. Sin embargo, éstos no pueden explicar la totalidad de los genes regulados por la MAPK Hog1. En el presente trabajo describimos cómo el complejo transcripcional formado por las proteínas Rtg1 y Rtg3 regula, a través de la quinasa Hog1, la expresión de un conjunto específico de genes. Hog1 fosforila Rtg1 y Rtg3, aunque ninguna de estas fosforilaciones son esenciales para regulación transcripcional en respuesta a estrés. Este trabajo también muestra cómo la deleción de proteínas RTG provoca osmosensibilidad celular, lo que indica que la integridad de la vía de RTG es esencial para la supervivencia celular frente a un estrés osmótico. / In Saccharomyces cerevisiae the adaptation to high osmolarity is mediated by the HOG (high-osmolarity glycerol) pathway, which elicits different cellular responses required for cell survival upon osmostress. Regulation of gene expression is a major adaptative response required for cell survival in response to osmotic stress. At least five transcription factors have been reported to be controlled by the Hog1 MAPK. However, they cannot account for the regulation of all of the genes under the control of the Hog1 MAPK. Here we show that the Rtg1/3 transcriptional complex regulates the expression of specific genes upon osmostress in a Hog1-dependent manner. Hog1 phosphorylates both Rtg1 and Rtg3 proteins. However, none of these phosphorylations are essential for the transcriptional regulation upon osmostress. Here we also show that the deletion of RTG proteins leads to osmosensitivity at high osmolarity, suggesting that the RTG-pathway integrity is essential for cell survival upon stress.

L'activació sostinguda de Hog1 porta a una inhibició del creixement cel·lular. En aquest treball, hem observat que el fenotip de letalitat causat per l'activació sostinguda de Hog1 és parcialment inhibida per la mutació del complexe SCFCDC4. La inhibició de la mort causada per l'activació sostinguda de Hog1 depèn de la via d'extensió de la vida. Quan Hog1 s'activa de manera sostinguda, la mutació al complexe SCFCDC4 fa que augmenti l'expressió gènica depenent de Msn2 i Msn4 que condueix a una sobreexpressió del gen PNC1 i a una hiperactivació de la deacetilassa Sir2. La hiperactivació de Sir2 és capaç d'inhibir la mort causada per l'activació sostinguda de Hog1. També hem observat que la mort cel·lular causada per l'activació sostinguda de Hog1 és deguda a una inducció d'apoptosi. L'apoptosi induïda per Hog1 és inhibida per la mutació al complexe SCFCDC4. Per tant, la via d'extensió de la vida és capaç de prevenir l'apoptosi a través d'un mecanisme desconegut. / Sustained Hog1 activation leads to an inhibition of cell growth. In this work, we have observed that the lethal phenotype caused by sustained Hog1 activation is prevented by SCFCDC4 mutants. The prevention of Hog1-induced cell death by SCFCDC4 mutation depends on the lifespan extension pathway. Upon sustained Hog1 activation, SCFCDC4 mutation increases Msn2 and Msn4 dependent gene expression that leads to a PNC1 overexpression and a Sir2 deacetylase hyperactivation. Then, hyperactivation of Sir2 is able to prevent cell death caused by sustained Hog1 activation. We have also observed that cell death upon sustained Hog1 activation is due to an induction of apoptosis. The apoptosis induced by Hog1 is decreased by SCFCDC4 mutation. Therefore, lifespan extension pathway is able to prevent apoptosis by an unknown mechanism.