Abstract The primary aim of the current study was to examine social anxiety symptoms in high-functioning children and adolescents, ages eight to 17 years old with autism (HFA) or Asperger syndrome (AS). The second aim was to study emotion recognition skills in children and adolescents with HFA/AS. In addition, two internationally used social anxiety questionnaires (The Social Phobia and Anxiety Inventory for Children and; The Social Anxiety Scale for Children -revised) were translated into Finnish, and psychometric analyses were performed in order assess the research and clinical utility of these measures as novel tools for the study of child social anxiety in Finland. Results suggest that adolescents, in particular, with HFA/AS experience a greater number of social anxiety symptoms and have increased rates of clinically relevant social anxiety disorder (SAD) than do their control counterparts. Parents reported higher levels of anxiety symptoms in their children with HFA/AS regardless of the child’s age; however, individuals with HFA/AS self-reported anxiety symptoms increased later in their development (i.e., adolescence). In addition, overall facial emotion recognition increased with age in the HFA/AS group. Despite this, the HFA/AS group did not reach the higher ability level attained by the typically developing adolescents regardless of age. Specifically, when the facial emotion expressed a combination of both surprise and fear, participants with HFA/AS labelled the facial expression as “fear” statistically significantly more often than did controls. Moreover, control participants interpreted faces which blended sadness and neutral emotions as neutral more often than HFA/AS participants. Results suggest that social anxiety is clinically important to assess in children and adolescents with HFA/AS. Clinical interventions which enhance emotion recognition skills and reduce social anxiety symptoms in individuals with HFA/AS may be warranted. / Tiivistelmä Tutkimuksen päätarkoituksena oli selvittää sosiaalista ahdistuneisuutta 8–17-vuotiailla hyvätasoisilla lapsilla ja nuorilla, joilla on autismi (HFA) tai Aspergerin oireyhtymä (AS). Tutkimuksen toinen tarkoitus oli selvittää, miten HFA- ja AS-lapset ja nuoret kykenevät tunnistamaan tunteita kasvonilmeistä. Tutkimus arvioi myös kahden kansainvälisesti tunnetun, sosiaalista ahdistuneisuutta mittaavan kyselylomakkeen (The Social Phobia and Anxiety Inventory for Children ja The Social Anxiety Scale for Children -revised) toimivuutta suomalaisessa väestössä. Tavoitteena oli antaa uusia työvälineitä suomalaiselle lastenpsykiatrialle tutkimus- ja kliiniseen työhön. Tutkimustulokset osoittivat HFA- ja AS-nuorten kokevan muita nuoria useammin sosiaalista ahdistuneisuutta. Vanhemmat havaitsevat HFA- ja AS-lastensa sosiaalisen ahdistuneisuuden oireet lapsen iästä riippumatta, kun lapset itse kertoivat oireistaan vasta nuoruusiässä. Tutkimus osoitti myös, että HFA:ta tai AS:ää sairastavien kyky tunnistaa tunteita paranee iän myötä. Se ei kuitenkaan saavuta tavalliseen tapaan kehittyvien lasten taitotasoa nuoruusikään mennessä. HFA- ja AS-lapset ja nuoret tulkitsevat ikätovereitaan useammin kasvojen ilmeen peloksi silloin, kun kasvojenilme on sekoitus pelko-yllättyneisyyttä. Tavalliseen tapaan kehittyneet lapset ja nuoret tulkitsevat kasvojenilmeen useammin neutraaliksi kuin HFA tai AS diagnoosin saaneet, jos kasvojenilme on sekoitus surullinen-neutraalia. Tutkimustulosten perusteella tulee HFA:ta tai AS:ää sairastavia lapsia ja nuoria hoidettaessa ottaa huomioon sosiaalinen ahdistuneisuus. Heille tulisi nykyistä useammin tarjota tilaisuus myös kuntouttaa kykyä tunnistaa toisten ihmisten tunteita.

Abstract It has been proposed that in addition to oral glucose tolerance test, detected by impaired fasting glucose (IFG), impaired glucose tolerance (IGT), glycosylated hemoglobin (HbA1c 5.7–6.4%) can be used for screening individuals at high risk of developing type 2 diabetes and CVD. The aim of the present study was to assess whether the use of ADA 2010 prediabetes definition, especially the use of HbA1c 5.7–6.4% may detect different individuals with prediabetes as compared to the use of IFG or IGT, and whether the traditional CVD-risk factors differed between these definitions. Furthermore, the aim was to study if the inflammatory mediators associated with cardiovascular disease are increased in prediabetes and to assess the power of HbA1c 5.7–6.4%, 2-h glucose, and fasting glucose predicting type 2 diabetes and CVD. The present study consisted of the Oulu 35 population. This prospective population-based study was conducted in 1990–2008 to assess the prevalence of type 2 diabetes and glucose abnormalities. All inhabitants of the City of Oulu, Finland, born in 1935 and living in Oulu on 1st October 1990 (n=1,008), were invited to participate 1990–1992 (831 enrolled). At the baseline of the present study 1996–1998, 815 were invited and 593 (73%) of them enrolled. Prediabetes was classified as IFG (fasting blood glucose, FBG 5.6–6.0 mmol/L), IGT (2-hour BG ≥7.8 and <11.1 mmol/L) and/or HbA1c 5.7–6.4%. Inflammation was measured with IL-1Ra, IL-8 and RANTES. Prevalence of isolated prediabetes in this population was common with limited overlap between the three different definitions. Differences in CVD risk factors were observed between the three hyperglycemia groups. Isolated HbA1c was associated with overweight and more adverse lipid profile. Low-grade inflammation (measured by IL-1Ra, IL-8 and RANTES) was associated with prediabetes with levels comparable to those with diabetes. The association was independent of visceral adiposity. Finally, HbA1c and 2-h glucose, but not fasting glucose, predicted CVD in 10 years follow-up in women, but not in men. In conclusion, this study demonstrates that HbA1c 5.7–6.4% detects partly different individuals with prediabetes as compared to IFG and IGT. Using only fasting glucose and HbA1c for screening, many subjects at high risk for diabetes and CVD would be missed. However, HbA1c 5.7-6.4% diagnose individuals with high traditional cardiovascular risk factors. Prediabetes is associated with inflammation measured with IL-1Ra, IL-8 and RANTES. Finally, 2-h glucose value is important in screening subjects in high risk for diabetes and CVD. / Tiivistelmä Vuonna 2010 Amerikan diabetesyhdistys (ADA) esitti sokerihemoglobiinin HbA1c 5.7-6.4 % -arvoa diabeteksen esiasteeksi kohonneen paastosokerin (IFG) ja heikentyneen sokerinsiedon (IGT) lisäksi. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, miten ADA 2010 -määritelmä diabeteksen esiasteista löytää riskihenkilöitä ja mitkä ovat perinteiset sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijät eri ryhmillä (IFG, IGT ja HbA1c 5.7–6.4%). Tulehdusmarkkereita ja näiden eroja määritettiin verrattuna diabeetikoihin ja terveisiin henkilöihin. Lisäksi selvitettiin, kuinka nämä eri diabeteksen esiasteet ennustavat sydän- ja verisuonisairauksien syntyä. Tutkimusaineistona oli Oulu 35 aineisto, jota on tutkittu v. 1990–2008 tyypin 2 diabeteksen ja sokerihäiriöiden esiintyvyyden selvittämiseksi. Ensimmäinen seurantatutkimus tässä ikäkohortissa, joka on nykyisen tutkimuksen alkuvaihe, tehtiin 1996–1998. Osallistujia oli tällöin 593. Seuraava seurantatutkimus tehtiin 2007–2008. Diabeteksen esiasteeksi määritettiin IFG (kohonnut paastoverensokeri, FBG 5.6–6.0 mmol/L), IGT (2-tunnin verensokeri BG ≥7.8 ja <11.1 mmol/L) ja HbA1c 5.7–6.4%. Diabeteksen esiasteiden esiintyvyys tässä aineistossa oli huomattava ja määritelmät löysivät vain vähän samoja ihmisiä. Perinteisissä sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöissä oli selkeitä eroja: henkilöt, joilla oli HbA1c 5.7–6.4%, olivat selkeästi enemmän ylipainoisia ja vyötärölihavia, sekä heillä oli huonommat rasva-arvot (HDL ja triglyseridit). HbA1c ja IGT ennustivat sydän- ja verisuonitautien ilmaantumista naisilla, mutta eivät miehillä. Kaikki nämä määritelmät ennustivat diabeteksen syntyä, mutta ei-diabeetikoilla vain 2 tunnin sokeri ennusti sydän- ja verisuonitautia. Sen sijaan matala-asteinen tulehdusreaktio mitattuna IL-1Ra, IL-8 and RANTES- tulehdusmarkkereilla liittyi jo diabeteksen esiasteeseen (ADA 2010) yhtä paljon kuin diabeetikoilla, eikä tämä selittynyt vyötärölihavuudella. Tutkimus osoitti, että diabeteksen eri esiasteet diagnosoivat eri ihmisiä. Jos 2- tunnin sokerirasitusta ei käytettäisi, jäisi runsaasti todellisessa sydän- ja verisuonisairauksien riskissä olevia henkilöitä löytymättä. Toisaalta sokerihemoglobiini HbA1c 5.7–6.4% löytää eri ihmisiä, joilla perinteiset riskitekijät sydän- verisuonisairauksille ovat yleisemmät, joten senkin käyttö voi diabeteksen seulonnassa olla parempi kuin paastosokerin, joka löysi selkeästi huonommin riskihenkilöitä. Sokerirasituskoe on edelleen tärkeä riskihenkilöiden seulonnassa.

Abstract About 11% of infants are born preterm (before 37 weeks of gestation) worldwide. Adults born preterm with very low birth weight show enhancement of cardiometabolic risk factors such as elevated blood pressure and impaired glucose regulation compared with their peers born at term. Not all the cardiometabolic risk factors related to preterm birth are known, or whether they apply to those born less preterm, although about 80% of premature infants are born late preterm. The association between preterm birth and cardiometabolic risk factors in adolescence and adulthood was investigated in three cohort studies: The Helsinki Study of Very Low Birth Weight Adults, the Northern Finland Birth Cohort 1986, and the ESTER study. Preterm birth over its whole range has a long-term impact on a child’s health in later life: adults born preterm with very low birth weight had lower resting energy expenditure, but higher resting energy expenditure per unit lean body mass than their peers born at term. Adolescent girls born before 34 weeks of gestation had higher blood pressure and boys have elevated levels of LDL cholesterol and apolipoprotein B. Adults born preterm were more likely to be obese and to have hypertension or metabolic syndrome than their peers born at term. In addition to conventional biomarkers of cardiometabolic disorders, they had alterations in other cardiometabolic biomarkers, such as uric acid and liver transaminases. Adolescents and adults born preterm are at greater risk of developing cardiometabolic disorders than their peers born at term. Most of the cardiometabolic risk factors related to preterm birth are modifiable. Favorable early life circumstances of premature infants, such as optimal nutrition and reduction of stress in neonatal intensive care units, might reduce the risk of later cardiometabolic disorders. In addition, children and adults born preterm might particularly benefit from primary prevention such as screening for additional risk factors and promotion of healthy lifestyles. / Tiivistelmä Noin joka yhdeksäs lapsi maailmassa syntyy ennenaikaisesti, ennen 37. raskausviikkoa. Keskosena syntyneillä aikuisilla on todettu enemmän joitakin sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä kuin heidän täysaikaisena syntyneillä ikätovereillaan. Näistä eniten on tutkittu etenkin kohonneen verenpaineen ja heikentyneen sokerin siedon esiintyvyyttä, mutta kaikkia myöhempien sairauksien riskitekijöitä ei tunneta. Suurin osa aiemmista keskostutkimuksista on tehty hyvin tai erittäin ennenaikaisesti syntyneillä, vaikka yli 80% keskosista syntyy lievästi ennenaikaisena. Ei ole juurikaan tutkimuksia siitä, ovatko sydän- ja verisuonitautien riskitekijät lisääntyneet myös tässä suuressa lievemmin ennenaikaisesti syntyneiden joukossa. Eriasteisen ennenaikaisen syntymän vaikutuksia nuoruus- ja aikuisiän sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin tutkittiin kolmessa kohorttitutkimuksessa: Helsingin Pikku-K -tutkimuksessa, Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986 -tutkimuksessa sekä ESTER-tutkimuksessa. Ennenaikaisella syntymällä sinänsä on pitkäaikaiset vaikutuksen syntyneen lapsen terveyteen myös nuoruudessa ja aikuisuudessa: Hyvin pienipainoisena ennenaikaisesti syntyneillä on korkeampi lepoenergian kulutus rasvatonta painoyksikköä kohden kuin täysiaikaisena syntyneillä ikätovereilla. Hyvin ennenaikaisena (ennen 34. raskausviikkoa) syntyneillä tytöillä on 16-vuotiaina korkeampi verenpaine, ja pojilla suuremmat LDL-kolesterolin ja apolipoproteiini B:n pitoisuudet. Keskosena syntyneet puolestaan täyttivät aikuisina todennäköisemmin lihavuuden, verenpainetaudin ja metabolisen oireyhtymän kriteerit. Perinteisten sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden lisäksi heillä oli muutoksia myös monissa muissa sydän- ja verisuonitautien merkkiaineissa, kuten uraatin ja maksa-arvojen pitoisuuksissa. Ennenaikaisesti syntyneillä nuorilla ja aikuisilla on suurentunut riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin myöhemmällä iällä. Näitä riskejä on mahdollista ennaltaehkäistä, minkä vuoksi ennenaikaisesti syntyneet nuoret ja aikuiset voivat hyötyä terveellisistä elämäntavoista erityisen paljon.

Abstract Abdominal obesity in adults is associated with insulin resistance. The purpose of the present study was to examine insulin resistance-associated abnormalities during military service as well as the effect of smoking on these abnormalities. In 1995 we invited all the 1268 servicemen attending military service in the Ostrobothnian Brigade and in 1997 all the 106 servicemen in the First Signal Company for measurements at the beginning of their service. Metabolic syndrome was defined: hyperinsulinemia (fasting insulin ≥ 13.0  mU/l) and dyslipidemia (triglycerides ≥ 1.7 mmol/l and/or total cholesterol/HDL cholesterol > 5) at the same time. Metabolic syndrome was present in 10% of the servicemen who had a body mass index > 27 kg/m2. Metabolic syndrome was present in 1% of all servicemen. None of the servicemen of normal weight had metabolic syndrome. Smoking increased the prevalence of metabolic syndrome sixfold. The mean weight of servicemen in the Ostrobothnian Brigade increased by 4,6 kg during the service. In the First Signal Company, weight did not change during the service. Total cholesterol, HDL and LDL cholesterol increased in both groups. Two out of three servicemen had increased their exercise activity and their consumption of doughnuts/confectionary during the service. Consumption frequence of doughnuts increased by 166%. Apparently, the changes in the diet had a major effect on lipids, and the beneficial effect of increased exercise could not compensate for it. Smokers had lower levels of adiponectin than non-smokers at the beginning of the service. During the service, the levels of adiponectin decreased. The decrease of adiponectin was related to a decrease in QUICKI but not to smoking. Thus, the decreased adioponectin level was due to a decrease of insulin sensitivity caused by diet. Overweighted servicemen should decrease their weight. I suggest that preventive health education should be pointed to overweighted servicemen. The aim should be to decrease obesity and to abandon smoking. By these means we could reduce or prevent arteriosclerosis and diabetes in the future. This is a common challenge for primary health care in Finland and the Finnish military forces. / Tiivistelmä Aikuisten keskivartalolihavuuteen liittyy insuliiniresistenssiä ja metabolista oireyhtymää, jotka ennakoivat tulevaa diabetestä ja valtimonkovetustautia. Nuorten ylipainoisuus on huomattavasti yleistymässä. Useat nuoret tupakoivat. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin insuliiniresistenssiin liittyviä kardiovaskulaarisia riskitekijöitä varusmiespalvelun aikana ja tupakoinnin yhteyttä näihin riskitekijöihin. Tutkimusaineiston muodostivat kaikki 1 268 Pohjan Prikaatissa vuonna 1995 ja kaikki 106 1. Viestikomppaniassa tammikuussa 1997 palvelunsa aloittanutta varusmiestä. Metabolinen oireyhtymä (MBO) määriteltiin siten, että varusmiehellä oli yhtä aikaa hyperinsulinemia (paastoinsuliini ≥ 13,0 mU/l) ja dyslipidemia (triglyseridipitoisuus ≥ 1,7 mmol/l ja/tai kokonaiskolesteroli/HDL-kolesteroli > 5). Näin määritelty MBO löytyi 10 %:lta niistä varusmiehistä, joiden painoindeksi oli yli 27 kg/m2. MBO esiintyi 1 %:lla kaikista varusmiehistä. Kenelläkään normaalipainoisella ei havaittu metabolista oireyhtymää. Painoindeksi yli 27 kg/m2 esiintyi 11 %:lla varusmiehistä. Tupakointi lisäsi MBO:n esiintymisriskiä kuusinkertaisesti. Pohjan Prikaatin varusmiesten paino lisääntyi 4,6 kg, mutta 1. Viestikomppanian varusmiesten paino ei muuttunut varusmiespalvelun aikana. Kuitenkin kokonaiskolesterolin, HDL- ja LDL-kolesterolin pitoisuudet lisääntyivät molemmilla. Ravinto- ja liikuntakyselytutkimus osoitti, että kahdella kolmesta varusmiehestä liikunnan määrä ja munkkien/kahvileipien käyttö lisääntyi varusmiespalvelun aikana. Munkkien käyttökerrat lisääntyivät 166 %. Ilmeisesti ruokavalion muutoksen aiheuttama "rasvarasitus" ja sen haitallinen vaikutus lipideihin oli niin merkittävä, että se mitätöi lisääntyneen liikunnan tuoman hyödyn. Tupakoivien adiponektiinipitoisuudet olivat varusmiespalvelun alussa matalampia kuin tupakoimattomien. Adiponektiinipitoisuudet vähenivät varusmiespalvelun aikana tupakoivilla ja tupakoimattomilla. QUICKI-indeksin pieneneminen oli itsenäinen selittäjä adiponektiinipitoisuuden muutokselle. Siten adiponektiinipitoisuuden vähenemisen syy oli ruokavalion aiheuttama insuliiniherkkyyden heikkeneminen varusmiespalvelun aikana ja se ei riippunut tupakoinnista. Ylipainoiset kutsuntaikäiset nuoret miehet ja varusmiehet tulisi saada laihtumaan. Suosittelen juuri heille suunnattua täsmäehkäisyä, joka tähtää painonpudotukseen ja tupakoimattomuuteen, sillä ylipainolla ja tupakoinnilla on selvä haitallinen vaikutus insuliiniresistenssiin liittyviin kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin jo nuoruusvuosien aikana. Puuttumalla ajoissa vaaratekijöihin valtimonkovetustaudin ja diabeteksen kehittymistä voidaan hidastaa tai estää. Tämä on yhteinen haaste suomalaiselle perusterveydenhuollolle ja puolustusvoimille.

Abstract Physical inactivity is an increasing health problem worldwide and one of the most important risk factors for global premature mortality. Along with gained years, it is highly essential for both individuals and society that elderly persons perceive their health as good and are able to cope well with everyday life and enjoy it. Hence, our aim was to investigate the long-term associations of midlife physical activity (PA) with health-related quality of life (HRQL), frailty stage, leukocyte telomere length (LTL), a potential indicator of biological ageing, and mortality. The Helsinki Businessmen Study cohort has been followed since the 1960s and it has been studied from several perspectives over the years. In the baseline examinations in 1974, 782 healthy men (mean age 48) completed a questionnaire about their PA pattern. These men form the population of this study. According to their global description of their PA pattern, the men were categorized into low, moderate and high PA groups. After a 26-year follow-up in 2000, the HRQL and disease prevalences were appraised in 552 (mean age 73) men using a postal questionnaire including the RAND-36 instrument. PA was significantly associated with better physical function, one of the eight domains of HRQL. From the same questionnaire, frailty stage was appraised for 514 men using modified Fried’s criteria: weight loss, physical inactivity, low vitality and physical weakness. After adjusting for CVD risk factors at baseline, the risk for frailty was 80% lower in the high PA group compared with the low PA group. After a 29-year follow-up in 2003, 204 randomly selected survivors were invited to laboratory tests. The mean LTL was longer in the moderate PA group than in the low PA group and, contrary to our hypothesis, in the high PA group. We found that midlife PA was related to mortality during a 34-year follow-up and the protective effect of PA was independent of the cardiovascular disease (CVD) risk factors, including body mass index, age, cholesterol, glucose, systolic blood pressure and smoking at baseline. In conclusion, the overall results of this study lend support to the view that those who have adopted a physically active lifestyle in middle age have better physical function and lower risk of frailty in old age and lower mortality. / Tiivistelmä Riittämätön fyysinen aktiivisuus on kasvava terveysongelma ja ennenaikaisen kuoleman riskitekijä kaikkialla maailmassa. Elinvuosien lisääntymisen ohella on tärkeää, että ikääntyvä ihminen kokee terveytensä hyväksi ja että hän nauttii jokapäiväisestä elämästään. Tarkoituksenamme oli tutkia keski-iän liikunnan yhteyksiä terveyteen liittyvään elämänlaatuun, hauraus-raihnaus -oireyhtymään, telomeerien pituuteen sekä kuolleisuuteen 1960-luvulta lähtien seuratussa Helsingin Johtajat -kohortissa. Vuonna 1974, Helsingin Johtajat -tutkimuksen alkuvaiheessa, 782 tervettä miestä (keski-ikä 48 vuotta) täytti liikuntatottumuksiaan koskevan kyselylomakkeen. He muodostavat tämän tutkimuksen aineiston. Liikuntaharrastuksestaan antamansa yleiskuvauksen mukaan miehet jaettiin matalan, keskitason ja korkean liikuntatason ryhmiin. Vuonna 2000 terveyteen liittyvä elämänlaatu ja sairauksien esiintyvyys määritettiin 26 vuoden seuranta-ajan jälkeen 552 mieheltä (keski-ikä 73 vuotta) käyttäen postitettua kyselylomaketta, joka sisälsi RAND-36 -instrumentin. Liikunta oli tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä parempaan fyysiseen toimintakykyyn, yhteen kahdeksasta terveyteen liittyvän elämänlaadun ulottuvuudesta. Saman kyselylomakkeen vastauksista selvitettiin hauraus-raihnaus -oireyhtymän esiintyvyys käyttäen seuraavia, Friedin kriteereistä muunneltuja kriteerejä: tahaton painon lasku, vähäinen liikunta, tarmokkuuden puute ja fyysinen heikkous. Riski hauraus-raihnaus -oireyhtymään oli 80 % pienempi korkean liikuntatason ryhmässä kuin matalan liikuntatason ryhmässä. Vuonna 2003, 29 vuoden seurannan jälkeen, 204 satunnaisesti valittua elossa olevaa miestä pyydettiin laboratoriotesteihin. Keskimääräinen leukosyyttien telomeerien pituus oli suurempi keskitasoisen liikunnan ryhmässä matalan ja korkean liikuntatason ryhmiin verrattuna. Tutkimuksessamme keski-iän liikuntaharrastus oli yhteydessä kuolleisuuteen 34 vuoden seurannan aikana, ja liikunnan suojaava vaikutus oli havaittavissa lähtövaiheen sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä (painoindeksi, ikä, kolesteroli, glukoosi, systolinen verenpaine ja tupakointi) riippumattomasti. Tämän tutkimuksen tulokset tukevat ajatusta, että fyysisesti aktiivinen elämäntapa keski-iässä on yhteydessä parempaan fyysiseen toimintakykyyn ja vähäisempään hauraus-raihnaus -oireyhtymään vanhalla iällä ja vähentää kuolleisuutta.

Abstract The purpose of this study was to evaluate extended first trimester screening for severe chromosomal disorders and adverse pregnancy outcomes in singleton pregnancies among the general population in Finland. Maternal serum biochemical markers, pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A) and free beta human chorionic gonadotropin (fβ-hCG), and fetal nuchal translucency (NT) thickness were measured during the gestational weeks 8+0–13+6. A computerized risk figure program was used to calculate an individual risk figure for chromosomal disorders. It was investigated whether the screening parameter, PAPP-A, is associated with adverse pregnancy outcomes. The prevalence of Down syndrome (DS) cases in Finland during the years 2002–2006 was 1:364 (N=795). The proportion of women aged 35 years or older increased from 5–10% in the years 1980–1990 to 19.1% during the study period. Most DS cases (61.1%) presented in that age group. The first trimester combined screening for Down syndrome yielded a detection rate (DR) of 81.9% for a 4.3% false positive rate (FPR). The performance was evaluated among 76949 voluntary women during the study period of 01.05.2002–31.12.2008. There were 188 cases of DS. The screening worked better among the older women. The number of invasive procedures needed to detect one case of DS was higher among the younger women. Adding specific algorithms for screening of other chromosomal abnormalities yielded DR of 74.0% for trisomy 18 (T18) and 54.5% for trisomy 13 (T13) with an additional increase of 0.3% FPR. For chromosomal abnormalities other than T18 and T13, the specific algorithms did not improve the screening performance. Low first trimester maternal serum levels of PAPP-A (≤0.30 MoM) were significantly associated with small for gestational age (SGA) newborns and stillbirths (SBs). The combined screening method for DS works well in practice and has been standardized in Finland. In screening for trisomies 18 and 13 a specific algorithm is reasonable. Low first trimester levels of PAPP-A could be used as an independent marker for pregnancies at high risk for SGA babies and SBs. / Tiivistelmä Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida laajennetun ensimmäisen raskauskolmanneksen kromosomipoikkeavuuksien seulonnan toimivuutta yksisikiöisissä raskauksissa suomalaisessa normaaliväestössä. Äidin seerumin biokemialliset merkkiaineet, raskauteen liittyvä valkuaisaine A (PAPP-A) ja raskaushormoni (fβ-hCG) sekä sikiön niskaturvotus mitattiin raskausviikoilla 8+0–13+6. Yksilöllinen riskiluku kromosomipoikkeavuuksille laskettiin käyttäen tietokoneen riskinlaskentaohjelmaa. Seulonnan merkkiaineen, PAPP-A:n, matalien pitoisuuksien yhteyttä epäsuotuisiin raskauden lopputuloksiin tutkittiin. Downin oireyhtymän esiintyvyys Suomessa oli 1:364 (N=795) vuosina 2002–2006. 35-vuotiaiden tai sitä vanhempien naisten osuus oli tutkimusaikana 19.1 %, mikä on huomattavasti suurempi kuin vuosien 1980–1990: 5–10 %. Näiden naisten sikiöiden joukosta löytyi suurin osa Down oireyhtymistä (61.1 %). Ensimmäisen raskauskolmanneksen yhdistelmäseulonnan toimivuutta tutkittiin aikana 01.05.2002–31.12.2008. Tutkimukseen osallistui 76 949 vapaaehtoista naista. Joukossa oli 188 Downin oireyhtymätapausta. Seulonnan herkkyys Downin oireyhtymälle oli 81.9 % ja tarkkuus 4.3 %. Seulonta toimi parhaiten vanhempien naisten joukossa. Niiden kajoavien toimenpiteiden määrä, jotka tarvittiin yhden Down-sikiön löytämiseksi, oli suurempi nuorten naisten joukossa. Tutkimuksessa Downin oireyhtymän algoritmiin lisättiin spesifiset algoritmit trisomioille 18 ja 13, jolloin saavutettiin 74.0 %:n herkkyys trisomialle 18 ja 54.5 %:n herkkyys trisomialle 13. Väärien positiivisten seulontatulosten määrä kasvoi 0.3  %:n verran. Seulonnan toimivuus muiden kromosomipoikkeavuuksien joukossa ei parantunut spesifisten algoritmien avulla. Lisäksi matalan PAPP-A-pitoisuuden yhteys pienipainoisuuten ja kuolleena syntyneisyyteen oli tilastollisesti merkittävä. Tutkimus osoitti, että esimmäisen raskauskolmanneksen yhdistelmäseulonta toimii hyvin käytännössä. Trisomioiden 18 ja 13 seulonnassa spesifisten algoritmien käyttö on järkevää. Matalaa ensimmäisen raskauskolmanneksen PAPP-A-arvoa voitaisiin käyttää itsenäisenä riskimerkkiaineena raskauksille, joissa pienipainoisuuden ja kuolleena syntymisen riski on kohonnut.

Abstract Metabolic syndrome is a constellation of metabolic abnormalities including abdominal obesity, glucose intolerance, insulin resistance, hypertension and dyslipidemia. Metabolic syndrome increases the risk of cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus. A unifying pathophysiological mechanism behind these abnormalities has not been detected. The prevalence of cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus is increasing all over the world. It is important to identify the factors contributing to these diseases. The aim of this thesis was to study how the peptide hormone resistin is associated with metabolic syndrome and find out whether intrauterine growth restriction predisposes to adverse changes in lipid and glucose metabolism and peptide hormones in a rat model. Resistin is secreted mainly from macrophages in humans. It possesses proinflammatory properties. Controversial results about its role on obesity, insulin resistance and metabolic syndrome have been reported. In the first study of this thesis, resistin levels were measured from 1500 Finnish subjects in the cross-sectional Health 2000 study. Higher resistin levels were detected in subjects fulfilling the criteria for metabolic syndrome compared to subjects without metabolic syndrome. Resistin was associated with several components of metabolic syndrome. Data derived from epidemiological studies show that low birth weight is associated with an increased risk for chronic diseases in adulthood. A rat model of intrauterine growth restriction was created. In the second study, unfavorable changes in the peptide hormones resistin and adiponectin were detected that may predispose rats to subsequent insulin resistance. In addition to intrauterine growth restriction, the effect of postnatal fructose-rich diet was explored in the third study. Intrauterine growth restriction and postnatal fructose diet decreased body weight and induced adverse changes in lipid and glucose metabolism in offspring. However, fetally growth-restricted rats were not more susceptible to the adverse effect of fructose diet. In conclusion, this study demonstrates that resistin is associated with metabolic syndrome and is increased by intrauterine growth restriction. Restricted maternal diet during pregnancy influences weight and lipid metabolism in rat offspring. / Tiivistelmä Metaboliseksi oireyhtymäksi kutsutaan sydän- ja verisuonitautien sekä tyypin 2 diabeteksen riskitekijöiden kasaumaa. Näitä riskitekijöitä ovat keskivartalolihavuus, heikentynyt glukoosin sieto, insuliiniresistenssi, korkea verenpaine sekä rasva-aineenvaihdunnan häiriöt, erityisesti korkea triglyseridipitoisuus ja matala HDL-taso. Näiden tekijöiden taustalta ei ole löydetty selkeää yhdistävää mekanismia. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli tutkia resistiinin yhteyttä metaboliseen oireyhtymään sekä selvittää, altistaako raskauden aikainen aliravitsemus ja siihen liittyvä alhainen syntymäpaino häiriöille rasva- ja glukoosiaineenvaihdunnassa sekä peptidihormoneissa rotalla. Resistiini erittyy ihmisellä pääasiassa tulehdussoluista, erityisesti makrofageista. Sillä on todettu olevan tulehdusta edistäviä vaikutuksia. Resistiinin yhteydestä lihavuuteen, insuliiniresistenssiin ja metaboliseen oireyhtymään on julkaistu ristiriitaisia tuloksia. Väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä plasman resistiinipitoisuudet määritettiin 1500 suomalaiselta poikkitieteellisessä Terveys 2000 -tutkimuksessa. Havaittiin, että resistiinipitoisuudet olivat korkeammat niillä tutkimushenkilöillä, joilla oli metabolinen oireyhtymä verrattuna henkilöihin, joilta oireyhtymä puuttui. Epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu, että alhainen syntymäpaino on yhteydessä korkeampaan riskiin sairastua moniin kroonisiin sairauksiin, kuten sydän- ja verisuonitauteihin aikuisiässä. Toisessa ja kolmannessa osatyössä tutkittiin rottamallissa raskauden aikaisen ravintorajoituksen vaikutusta jälkeläisten kasvuun, rasva- ja sokerimetaboliaan sekä peptidihormoneihin. Toisessa osatyössä todettiin, että rajoitettu ravinto raskauden aikana aiheutti haitallisia muutoksia resistiini- ja adiponektiinipitoisuuksissa altistaen jälkeläiset insuliiniresistenssille. Kolmannessa osatyössä tutkittiin lisäksi syntymänjälkeisen fruktoosipitoisen ravinnon vaikutuksia. Raskauden aikaisen aliravitsemuksen ja fruktoosiravinnon vaikutuksesta rotat olivat aikuisena pienempiä ja niillä havaittiin häiriöitä rasva- ja sokeriaineenvaihdunnassa. Tutkimus osoittaa, että korkea plasman resistiini-pitoisuus liittyy metaboliseen oireyhtymään. Lisäksi voidaan todeta, että rajoitettu ravinto raskauden aikana aiheuttaa rotalla korkeamman resistiini-pitoisuuden lisäksi muutoksia painossa ja rasva-aineenvaihdunnassa.

Abstract The present study surveyed medical problems and mental health in an unselected population-based series of people with Down syndrome (DS). All people with DS identified in the Intellectual Disability Service Register in the Kainuu region (n=138) were included, and their health and disability case records in the public services were analysed. The severity of intellectual disability was related to age, gender, and recorded medical problems. Adaptive behaviour changes were assessed among adults repeatedly during ten years using the Adaptive Behaviour Scale - Residential and Community, Part I. The study evaluated health surveillance and practices were compared to the national Current Care guidelines. Numerous medical problems and behavioural symptoms were recorded in this population. Surgical treatments were used extensively. The number of medical problems varied to a great degree among participants. Health problems were extensive from birth to old age. Many health concerns were age-related. The degree of intellectual disability related to visual and neurological impairments. Depression, and among participants in their forties and older, Alzheimer’s disease were the most common underlying reasons for changes in adaptive behaviour. A gradual functional decline and dementia affected many participants at a relatively early age. Visual acuity and hearing should be regularly monitored in all individuals with DS because of a high prevalence of visual impairment and hearing loss in this population. There was a general lack of evidence that the health care guidelines initiated five years ago were being followed. This suggests that possibilities to enhance health have not been optimally implemented. Therefore, further efforts are needed to diagnose and treat medical problems in people with DS. / Tiivistelmä Tutkimuksessa kuvattiin todettujen terveysongelmien yleisyyttä ja terveysseurannasta annettujen suositusten toteutumista Downin oireyhtymässä. Nykyisin Kainuussa elävien Down -henkilöiden tietojen lisäksi alueella aiemmin asuneiden saatavissa olevat sairaus- ja huoltokertomustiedot analysoitiin (n=138). Kehitysvammaisuuden vaikeusasteen, iän, sukupuolen ja todettujen sairauksien yhteyksiä selvitettiin. Aikuisten ja ikääntyvien Down -henkilöiden toimintakykyä seurattiin kymmenen vuoden ajan käyttäen Adaptiivisen käyttäytymisen asteikkoa. Käypä hoito -suosituksen toteutumista terveysseurannan osalta arvioitiin. Down -henkilöillä oli todettu lukuisia terveysongelmia ja käytösoireita kaikissa ikäryhmissä. Kirurgisia hoitoja oli tehty paljon. Yksilölliset erot sairastavuudessa ja toimintakyvyssä olivat erittäin huomattavat. Monet terveysongelmista liittyivät tiettyyn ikään. Vaikeasti kehitysvammaisilla todettiin enemmän silmäsairauksia ja näön ongelmia sekä neurologisia sairauksia kuin lievästi tai keskivaikeasti kehitysvammaisilla. Masennus ja yli 40 vuoden ikäisillä Alzheimerin tauti olivat yleisimmät toimintakyvyn heikentymisen syyt. Toimintakykvyn heikentyminen alkoi usein 40 ikävuoden jälkeen ja moni sairastui suhteellisen nuorena dementiaan. Kaikkien Down -henkilöiden kuuloa ja näköä tulisi seurata säännöllisesti, koska kuulon alentuminen ja näön ongelmat ovat yleisiä ja jäävät usein toteamatta. Hoitosuositukset eivät toteutuneet ainakaan säännöllisen kuulon ja kilpirauhasen toiminnan seurannan osalta viiden vuoden kuluessa suositusten antamisesta. Terveysseurannan parempi toimeenpano terveyden edistämiseksi on mahdollista. Down henkilöiden sairauksien toteamisen ja hoidon kehittäminen vaatii edelleen työtä.

Abstract Background: Autism spectrum disorders (ASDs), defined as pervasive developmental disorders (PDDs) in DSM-IV and ICD-10, become manifest in childhood, ranging from a severe form, autism, to milder forms, Asperger syndrome (AS) and pervasive developmental disorder not otherwise specified (PDD-NOS)/atypical autism. AS is also specified in criteria by Gillberg and by Szatmari et al. Different diagnostic criteria sets, overlaps, inaccuracies and exclusion criteria of many comorbid psychiatric disorders in PDDs have caused confusion. In DSM-5, PDDs were replaced by one diagnosis called ASD. Aims and methods: This is an epidemiological study of 8-year-old children and a clinical study of 9- to 16-year-old high-functioning outpatients with AS/autism (HFA). The epidemiological target population (n = 4,422) was rated via the Autism Spectrum Screening Questionnaire (ASSQ) by parents and/or teachers and a screened sample was examined in order to estimate the prevalence of ASDs, to discover deficits in the diagnostic criteria of ASDs, to evaluate DSM-5 draft criteria for ASD, and to assess cut-off scores for the Finnish ASSQ. Comorbid psychiatric disorders were identified and overall level of functioning rated in 50 subjects with AS/HFA. Results: The prevalence of AS according to DSM-IV was 2.5, to ICD-10 2.9, to Gillberg 2.7, and to Szatmari et al. 1.6 per 1,000. The prevalence of autism was 4.1 and that of ASDs 8.4 per 1,000 (DSM-IV). DSM-5 draft criteria were less sensitive in detecting AS/HFA. For 7- to 12-year-old children (IQ ≥ 50), the optimal cut-off scores were 30 in clinical settings and 28 in total population screening using summed parent-rated and teacher-rated ASSQ scores. Comorbid psychiatric disorders were common (prevalence 74%) and often multiple; behavioral disorders in 44%, anxiety disorders in 42%, and tic disorders in 26%. Oppositional defiant disorder, depressive disorder and anxiety disorders as comorbidities indicated significantly lower levels of functioning. Conclusions: Our results indicate the need to standardize the diagnostic criteria. The ICD-11 criteria should be uniform and harmonize with DSM-5. Determining cut-off scores for ASD screening instruments in different languages and cultures is of utmost importance. Clinicians are reminded to investigate psychiatric comorbidity in ASDs in order to target treatment and rehabilitation precisely. / Tiivistelmä Lähtökohdat: Autismikirjon häiriöt, ICD-10:ssä ja DSM-IV:ssä nimellä laaja-alaiset kehityshäiriöt, ilmenevät lapsuudessa. Niihin luetaan autismi, Aspergerin oireyhtymä (AS) ja tarkemmin määrittelemätön laaja-alainen kehityshäiriö/epätyypillinen autismi. Gillberg sekä Szatmari työtovereineen ovat myös määritelleet AS:n kriteerit. Useat diagnostiset kriteerit, päällekkäisyydet, epätarkkuudet ja monien psykiatristen liitännäishäiriöiden poissulkeminen laaja-alaisissa kehityshäiriöissä ovat aiheuttaneet sekaannuksia. DSM-5:ssä laaja-alaiset kehityshäiriöt korvattiin yhdellä diagnoosilla: autismikirjon häiriö. Menelmät ja tavoitteet: Väitöstyö muodostui 8-vuotiaita lapsia koskeneesta epidemiologisesta tutkimuksesta sekä 9–16-vuotiaita AS- ja autistisia (HFA) lapsia ja nuoria koskeneesta kliinisestä tutkimuksesta. Vanhemmat ja/tai opettajat täyttivät epidemiologisen kohderyhmän lapsista (n = 4 422) suomennetun autismikirjon seulontalomakkeen (ASSQ), ja seuloutuneille tehtiin diagnostiset tutkimukset. Tämän jälkeen määritettiin autismikirjon esiintyvyys, kartoitettiin diagnostisten kriteerien puutteita, arvioitiin DSM-5-luonnoskriteerit autismikirjon häiriölle ja määritettiin ASSQ:n seulontarajat. Psykiatrinen komorbiditeetti ja sen merkitys toiminnalliseen tasoon tutkittiin AS-/HFA-lapsilla ja -nuorilla (n = 50). Tulokset: AS:n esiintyvyys oli 2,5/1000 DSM-IV:n, 2,9/1000 ICD-10:n, 2,7/1000 Gillbergin ja 1,6/1000 Szatmarin mukaan. Autismin esiintyvyys oli 4,1/1000 ja koko autismikirjon 8,4/1000 (DSM-IV). DSM-5-luonnoskriteerit olivat epäherkät tunnistamaan AS:ää ja HFA:ta. Parhaiten soveltuviksi ASSQ:n seulontarajoiksi alakouluikäisille (ÄO ≥ 50) osoittautuivat 30 kliinisiä tilanteita ja 28 väestöseulontoja varten laskemalla yhteen vanhempien arvioinnin ja opettajan arvioinnin pisteet. Psykiatrisia liitännäishäiriöitä oli 74 %:lla, ja monilla oli useita. Käytöshäiriöitä oli 44 %:lla, ahdistuneisuushäiriöitä 42 %:lla ja tic-häiriöitä 26 %:lla. Uhmakkuus- ja masennushäiriö sekä ahdistuneisuushäiriöt alensivat merkitsevästi toiminnallista tasoa. Päätelmät: Tulokset osoittivat diagnostisten kriteereiden yhtenäistämistarpeen. ICD-11:een on syytä laatia yhdenmukaiset kriteerit DSM-5:n kanssa. Autismikirjon seulontalomakkeille on tarpeen määrittää eri kieliin ja kulttuureihin soveltuvat pisterajat. Psykiatrisen komorbiditeetin selvittäminen autismikirjon häiriöissä on tärkeää, jotta hoito ja kuntoutus voidaan kohdentaa oikein.

Abstract The aim of this work was to examine distinct dentofacial and pharyngeal features in children with sleep-disordered breathing (SDB). A further aim was to test the validity of the conventional methods used in orthodontics for recognition of obstructed airways. Seventy children (36 girls, 34 boys, age range 4.2–11.9 years), who were diagnosed as having SDB during the years 2000–2002, constituted the source of subjects for four separate studies. The study protocol included otorhinolaryngological and orthodontic examinations. Dental impressions and lateral cephalograms were taken. In addition, upper airway was imaged in 36 children in different head postures by magnetic resonance imaging (MRI). Age- and gender-matched healthy children were used as controls. The results showed that children with SDB had increased overjet, smaller overbite, narrower upper and shorter lower dental arches and higher incidence of anterior open bite and distal molar relationship when compared with control children. The severity of the obstruction correlated with larger deviations from normal in the dental characteristics. There were more children with crowding and with anterior open bite with increased severity of the disorder. Children with SDB displayed an increased sagittal jaw relationship, a more vertical growth pattern of the mandible, a longer and thicker soft palate, a lower hyoid bone position, larger craniocervical angles and narrower pharyngeal airway measured at multiple levels, when compared with the controls. Deviation in pharyngeal variables showed highest correlation with the severity of SDB. MRI indicated a smaller than normal oropharyngeal airway in children with SDB. The effect of head posture on pharyngeal airway dimensions differed in children with SDB when compared with the controls. These findings verify that the developmental course of occlusal characteristics and craniofacial structures may be modulated by breathing pattern, and, on the other hand, that certain features may predispose to the development of the disorder. It is important to recognize these signs in order to guide further development in a more favorable direction. The results confirmed that cephalometry is a valid screening tool when assessing nasopharyngeal and retropalatal airway dimensions. Clinical examination of tonsillar size was found reliable when retroglossal airway size was evaluated. / Tiivistelmä Väitöskirjatyön tarkoituksena oli selvittää lasten unenaikaisten hengityshäiriöiden yhteyttä kasvojen ja leukojen kasvuun, purennan kehitykseen sekä ylempien hengitysteiden rakenteeseen. Lisäksi tutkittiin, kuinka luotettavasti hammaslääkäreiden käytössä olevin menetelmin pystytään arvioimaan lasten ahtautuneita ilmateitä. Tutkimusaineistossa oli mukana 70 lasta (36 tyttöä, 30 poikaa, ikä 4.2–11.9 vuotta), joilla diagnosoitiin unenaikainen obstruktiivinen hengityshäiriö vuosina 2000–2002. Lapsille tehtiin kliiniset tutkimukset oikojahammaslääkärin ja korva-, nenä- ja kurkkutautien erikoislääkärin toimesta sekä otettiin lateraalikallokuva ja hampaistosta kipsimallijäljennökset. Lisäksi ylempien hengitysteiden magneettitutkimus suoritettiin 36 lapselle eri pään asennoissa. Verrokkiryhmässä oli sama ikä- ja sukupuolijakauma kuin tutkimusryhmässä. Tulokset osoittivat, että unenaikaisista hengityshäiriöistä kärsivillä lapsilla horisontaalinen ylipurenta oli suurentunut, vertikaalinen ylipurenta oli pienentynyt, ylähammaskaari oli kapeampi ja alahammaskaari lyhyempi kuin terveillä verrokeilla. Alaetualueen ahtaus ja etualueen avopurenta olivat yleisempiä niillä lapsilla, joilla oli vaikeampiasteinen hengityshäiriö. Lasten unenaikaiset hengityshäiriöt liittyivät suurentuneeseen leukojen väliseen kokoepäsuhtaan, alaleuan avautuvaan kasvumalliin, pidempään ja paksumpaan pehmeään suulakeen, kieliluun alempaan asentoon, kohonneeseen pään asentoon sekä ahtaampiin nielun ilmatilan mittoihin verrattaessa terveisiin lapsiin. Häiriön vaikeusaste korreloi suurempiin poikkeamiin nielun mitoissa. Lapsilla, joilla todettiin unenaikainen hengityshäiriö, magneettitutkimukset osoittivat nielun olevan ahdas. Pään asennon vaikutukset ilmatien rakenteeseen poikkesivat unenaikaisista hengityshäiriöistä kärsivillä lapsilla. Saadut tulokset osoittivat, että hengitystapa voi vaikuttaa hampaiston, kasvojen ja leukojen rakenteiden kehitykseen. Tietyt kasvojen ja leukojen piirteet puolestaan saattavat altistaa häiriön kehittymiselle. On tärkeää tunnistaa nämä merkit, jotta kehitystä voidaan ohjata suotuisampaan suuntaan. Tutkimukset osoittivat, että kefalometrinen analyysi on luotettava arvioitaessa nenänielun sekä pehmeän suulaen takana olevan ilmatilan kokoa. Nielurisojen kliinisen koon arviointi on luotettava arvioitaessa alemman suunielun ilmatilan kokoa.