• Refine Query
  • Source
  • Publication year
  • to
  • Language
  • 397
  • 291
  • 279
  • 43
  • 15
  • 12
  • 2
  • 2
  • 1
  • 1
  • 1
  • Tagged with
  • 1044
  • 327
  • 243
  • 128
  • 125
  • 125
  • 100
  • 87
  • 79
  • 78
  • 74
  • 73
  • 71
  • 58
  • 58
  • About
  • The Global ETD Search service is a free service for researchers to find electronic theses and dissertations. This service is provided by the Networked Digital Library of Theses and Dissertations.
    Our metadata is collected from universities around the world. If you manage a university/consortium/country archive and want to be added, details can be found on the NDLTD website.
401

Nytt visuellt system för kollektivkök : Hur kan struktur och gemenskap underlätta med städning ochmatlagningsredskap i ett kollektivboende för studenter?

Nyman-Amat, Courtney January 2019 (has links)
Detta är en studie på ett gemensamt kök för kollektivt och studentboende.Projektet är ett samarbete med företaget Omniplan. Omniplan är byggprojektörersom kommer att bygga ett nytt studentboende med gemensamma kök. Köket är enmötesplats för umgänge och sociala aktiviteter. Observationer och intervjuer medstudenter har upptäckt att studentbostädernas gemensamma kök är ostimulerande.Köket är en mötesplats för umgänge och sociala aktiviteter. Ett problem somidentifierades av studien är att det inte finns struktur för städning. Studien harundersökts hur man kan utforma och förtydliga struktur i rummet med fokus påstädning och matlagningsredskap.Tidigare forskning och litteraturstudier har utförts på ett allmänt område om färg,organisering, städning och hygien, struktur för matlagningsredskap och om lagaroch regler på hur man ska utforma kök. Metoder som har använts ärobservationer, notationer och rumsliga analyser på kollektiv och gemensammastudentkök. Intervjuer har utförts med kollektivansvarig, studenter och eninredningsarkitekt. Ett elektroniskt forum har utförts på nuvarandekollektivföreningar. Detta för att få en inblick på hur andra kollektivbostäder ärutformande med struktur. En jämförelse har även gjorts med teori och empiriskastudier för att se tydliga skillnader på vad som är viktigast att ta upp i rapporten.Underlag från metoder och teorier, jämförelser med kollektiv ochstudentbostädernas kök har gett stöd på hur man ska tänka vid en rumsligutformning på arbetet.Gestaltningsförslaget presenteras som två delar. Det första är en gestaltning av ettförvaringsskåp som har fokus på teorin färg och organisering. Det andra ärgestaltning på en köksö som har fokus på social interaktion, städning och hygiensamt lagar och regler på hur man utformar ett att kök. Dessa två områden har lagtsfokus på då det är dem som undersökningen identifierades som den största bristeni den gemensamma studentköken. / This is a study of shared kitchens for collective communal homes and studenthousing. The project is a cooperation with a company called Omniplan. Omniplanis a project coordination construction company and they are building a newstudent accommodation with a shared kitchen. The kitchen in a home is usually ashared space for cooking and socializing. In students housing this appears not tobe functioning. Observations and interviews with students have confirmed thatstudent housings common kitchens are not engaging enough. Another problemthat has been identified is that there is a lack of structure for supporting tidyingand cleaning. This study has researched how to design and improve the structurein the kitchen areas with focus on supporting tidying and cleaning and on storingof kitchen utensils.Previous science and literature studies have been studied on the subjects of color,organization, cleaning and hygiene, structure for storage of utensils and laws andrules for how to design a kitchen. Methods that have been used are observations,notations, and place-analysis on collective and student homes with commonkitchens. Interviews have been done with the manager of the collective homes,with students and with an interior architect. A website enquiry has been done oncurrent collective homes. This to see how other collective housings are designedand structured. A comparison has been done with theory and methods to identifythe differences that would be most important to take up in the thesis. The methodsand theories and comparison with common collective and student kitchens havegiven support to a design proposal for two kitchen areas using spatial designsolutions.The design proposal is presented as two designs. The first design is alocker/cabinet that uses theories of color and organization. The second design is akitchen island that has focus on supporting social interaction, cleaning andhygiene, and also refers to laws and rules for how to design and structure kitchenareas. These two areas have been focused on because they were identified as thebiggest problem areas in common student kitchens.
402

Die Komponenten einer Sportlerbiografie : Sportlerbiografien über Roger Federer und Thomas Müller / The components of a sports biography

Daver, Tomas January 2019 (has links)
This paper attempts to examine the different parts of a sports biography and which importance they are of in the making of a sports biography. The biography and the sports biography are examined and the parts biographical noteworthiness, authenticity, structure and successes and failures in a sports biography are highlighted and their roles in the sports biography are discussed for the purpose of offering a greater understanding for the sports biography.   Die vorliegende Examensarbeit untersucht die verschiedenen Komponenten einer Sportlerbiografie und welche Rolle die Komponenten beim Schreiben einer Sportlerbiografie spielen. Die Biografie und die Sportlerbiografie werden untersucht und die in einer Sportlerbiografie erscheinenden Komponenten Biografiewürdigkeit, Authentizität, Struktur und Erfolge und Misserfolge werden hervorgehoben und ihre Rollen in der Sportlerbiografie werden diskutiert, zum Zweck einem größeren Verständnis der Sportlerbiografie zu geben.
403

Strategisk resultatutjämning : En studie av income smoothing i svenska börsnoterade företag / Income smoothing : Motive and structure of income smoothing in swedish listed companies

Brusewitz, Katrin, Otteborn, Sofi January 2014 (has links)
Redovisningen har många olika nyanser, vilket beror på alla de möjliga val som en redovisareställs inför. Copeland (1968) säger att det finns 30 miljoner olika sätt, på vilket ett företagsresultat kan beräknas, inom ramen för de redovisningsstandarder som finns. Med det sagt, kanmanipulering av resultatet koordineras med en standard eller utan en standard. I bakgrundenav studien presenterar vi begreppet income smoothing och i problemdiskussionen utvecklar vibegreppet ett steg längre genom att utveckla ett koncept av tre relaterande begrepp; motivstruktur-resultat. Därefter såg vi det utifrån en praktisk synvinkel och utvecklade treforskningsfrågor: Hur utbrett är income smoothing bland stora svenska företag? Vilka motivoch vilken struktur har svenska börsnoterade företag för att jämna ut sina resultat? Vilkeneffekt får income smoothing på företagets börsvärde? Vidare har vår metod till största delvarit operationell då vi utvecklat konceptet motiv-struktur-resultat och använt finansiellarapporter som informationskälla. Vi har även gjort en teknisk analys genom att vi använtKustonos (2011) modell för att kategorisera företag som en smoother eller icke-Smoother.Teorin som vi presenterar i den teoretiska referensramen kommer från relevant litteratur ochanvänds sedan för att analysera våra resultat.Vår studie har bidragit med tre saker. (1) Den har ökat kunskapen kring income smoothing iSverige. (2) Den har visat att income smoothing inte är vanligt förekommande bland storasvenska företag. (3) Den har bidragit med en teoretisk utveckling genom konceptet motivstruktur-resultat, för att skapa ett observerbart kriterium för förståelse av manipulering isvensk redovisning. / Program: Civilekonomprogrammet
404

Solkatt

SAMUELSSON, JOHANNA January 2014 (has links)
Solkatt är ett arbete inom textildesign som undersöker hur vävd shibori kan användas i en textil utsmyckning. Arbetet vidareutvecklar en förstudie, i vilken tekniken vävd shibori undersöktes genom handvävning, från materialundersökning till design, genom industriell vävning. De mönstrade strukturerna skapas av extra mönstertrådar som vävs med krympgarn. Textilierna är inspirerade av solkatter; hur det intensiva ljuset dansar, reflekteras och blänker. Strukturernas uttryck förstärks i två steg, först med folietryck och därefter med ljussättning. Resultatet är en textil utsmyckning som leker med ljuset. Den har formen av en halvcirkel där folien är tryckt på insidan av formen. Ljussättningen förstärker den mönstrade strukturen.Engelsk titel: Solkatt / Program: Textile Design
405

Dagdrömmar / Daydreams

Wennö, Lisa January 2013 (has links)
Dagdrömmar är en tapetkollektion bestående av tre fondtapeter som kombinerar det moderna, massproducerade digitaltrycket med traditionell, unik broderiteknik. Genom att tillföra handbroderi och dess struktur och textila känsla till ett digitaltryckt tapetmaterial skapas en kollektion som befinner sig i gränslandet mellan design och konst, lyx och budget samt dröm och verklighet.Daydreams is a wallpaper collection consisting of three images that combines the modern, mass-produced digital printing techniques with traditional, unique needlework. By applying embroidery – with its structure and fabric texture – to a digitally printed wallpaper material, a collection is created that lingers on the borders between art and design, luxury and modesty as well as dream and reality. / Program: Textildesignutbildningen
406

Vägledd via webben : En analys av webbkommunikationen hos Institutionen för nordiska språk, Stockholms universitet

Nordin, Pia January 2002 (has links)
Sammanfattning: I denna uppsats genomför jag en kvalitativ analys i tre steg av webbkommunikationen hos Institutionen för nordiska språk vid Stockholms universitet. Mitt syfte är att få en helhetsbild av webbkommunikationen genom att undersöka webbplatsens struktur, användarvänlighet och produktion. Min utgångspunkt är institutionens webbplats <www.nordiska.su.se> och jag fastställer strukturen genom att kartlägga länkar, sidtyper och sidlayout. Genom deltagande observation med studenter undersöker jag webbplatsens användarvänlighet, och genom att intervjua personal fångar jag produktionen av webbplatsen. Mitt resultat visar att webbplatsen innehåller ett stort antal sidor och länkar, samt saknar en genomtänkt struktur och bra navigeringshjälpmedel vilket gör den svårnavigerad. Produktionen av webbplatsen är ett resultat av några av personalens arbete, som är en automatisk förlängning av deras ordinarie arbetsuppgifter. De saknar riktlinjer för webbplatsens innehåll och hur den ska vara strukturerad för att vara så användarvänlig som möjligt. Jag avslutar med att ge rekommendationer för hur webbplatsen skulle kunna bli mer strukturerad och användarvänlig.
407

''Endast en kvart går till reflektion och resten går till annat… vad hinner man då?'' : En kvalitativ studie om hur förskollärare utnyttjar den kollegiala reflektionstiden i verksamheten. / ''Only fifteen minutes is used to reflection and the remaining time is spent on other things… what do you then have time for?'' : A qualitative study on how preschool teachers perceive their common reflection time.

Gholami, Elham, Miljkovic, Aleksandra January 2018 (has links)
Syftet med vår studie är att bidra till kunskapande om hur förskollärare uttrycker att de utnyttjar den kollegiala reflektionstiden i verksamheten. Studiens syfte undersöks utifrån följande frågeställningar: Hur uttrycker förskollärarna att de utnyttjar den kollegiala reflektionstiden i förskolan? Vad anser förskollärarna bör prioriteras under den kollegiala reflektionstiden?  Studien har genomförts utifrån en kvalitativ forskningsmetod där datainsamlingen skett genom semistrukturerade intervjuer av sex verksamma förskollärare. Den teoretiska utgångspunkten av studien är utifrån verksamhetsteorin. Datainsamlingen har analyserats utifrån Nilsson och Alnerviks (2015) översättning av Engeströms (2008) triangelmodell inom verksamhetsteorin med begreppen subjekt, objekt, redskap och regler, arbetsdelning samt praktikgemenskap. Resultatet av studien visade att förskollärarna uppfattar att den avsatta tiden för kollegial reflektion inte är tillräcklig. Resultatet visade även att otydlig struktur och brist på kompetens påverkar innehållet och tiden av reflektionen.
408

The structuring of a VFX Pipeline : The structure, reasoning and choices

Dempwolf Holm, Marcus January 2018 (has links)
This thesis will go over the typical structure of a pipeline for a VFX company. The report will then compare this structure against a real VFX company’s own pipeline and discuss the choices that may push a company make unique changes to the typical pipeline structure. The goal of this thesis is to understand how a typical VFX pipeline is structured and to gain an understanding of the choices that leads to unique situations. • What does a typical VFX pipeline look like? • What can a real-world example look like? • What affects the structuring of a pipeline? / Denna rapport kommer att gå igenom den typiska strukturen av en pipeline hos ett VFX företag. Rapporten kommer sedan att jämföra denna strukturen emot ett riktigt VFX företags egna pipeline och diskutera dom val som leder till att företag ibland gör unika förändringar av den typiska pipelinen. Målet är att ta reda på hur en typisk VFX pipeline ser ut och få förståelse för dom val som leder till unika situationer • Hur ser en typisk VFX pipeline ut? • Hur kan en implementering av en pipeline se ut? • Vad är det som påverkar struktureringen av en pipeline? / <p>The VFX company and its employees which I had contact with wanted to remain anonymous.</p>
409

Distansstudier - frihet under ansvar : En kvantitativ studie om motivation vid universitetsstudier på distans

Swärdh, Annabell January 2019 (has links)
Samhället och den enskilde studenten går miste om värdefull kunskap och kompetens när studenter inte fullföljer sina studier. En av orsakerna till att studenter hoppar av sina studier på distans är bristande motivation. Studiens syfte var att ta reda på distansstudenters relation till inre och yttre motivation i förhållandet till struktur, dialog, självständighet och övriga faktorer i jämförelse med ålder. Ansatsen var en kvantitativ icke-experimentell studie av tvärsnittsdesign. Datainsamling utfördes med en enkätundersökning som skickades ut till 276 studenter som studerade en kurs i juridik på heldistans. Resultatet visade att det fanns samvariation mellan variablerna struktur/dialog, självständighet/övrigt, inre motivation/dialog och inre motivation/övrigt, och skillnader mellan inre motivation och yttre motivation. Struktur var den faktor som hade störst betydelse, medan dialog hade störst variation mellan svaren. Det fanns inga större skillnader mellan olika åldersgrupper. Slutsatsen av denna studie var att struktur, självständighet och övriga faktorer har betydelse för motivationen vid studier på distans. Dialog har betydelse för kunskapsöverföringen genom den verbala kommunikationen som i sin tur påverkar den inre motivationen. Hur olika faktorer påverkade studenternas motivation berodde inte på ålder utan det kan bero på något annat som vidare studier får ta reda på. / <p>Godkännande datum: 2019-06-07</p>
410

4-Chinolon-3-carboxamide: Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Behandlung der afrikanischen Schlafkrankheit / 4-Quinolone-3-carboxamides: Development of new potential drugs for treatment of sleeping sickness

Hiltensperger, Georg January 2013 (has links) (PDF)
Die humane afrikanische Trypanosomiasis (Schlafkrankheit, HAT) wird durch die Parasiten Trypanosoma brucei rhodesiense und Trypanosoma brucei gambiense ausgelöst und führt unbehandelt zum Tod. Wegen begrenzter Therapiemöglichkeiten sowie vernachlässigter Kontrollprogramme ist HAT eine gegenwärtige Bedrohung, was die Suche nach neuen Wirkstoffen notwendig macht. Ausgangspunkt für die Leitstrukturfindung war das 7-Amino-4-chinolon-3-carboxamid IV mit einem IC50-Wert (T. b. brucei) von 1.2 µM. Die 4-Chinolon-3-carboxamid-Grundstrukturen wurden unter Verwendung der Gould-Jacobs- (1-Alkyl-Derivate) bzw. der Grohe-Heitzer-Synthese (1-Aryl-Derivate) aufgebaut und anhand strukturierter Variation der Substituenten in Pos. 1, 3 und 7 die für die antitrypanosomale Wirksamkeit essenziellen Strukturelemente identifiziert: Pos.1: Die Alkylkettenverlängerung von Ethyl zu n-Butyl bewirkte eine stetige Aktivitätssteigerung, welche auch einem Aryl-Rest in dieser Position überlegen war. Pos.3: Benzylamide mit HBD-Funktionen führten zur Aktivitätsabnahme, während HBA-Funktionen und unsubstituierte Reste zur Steigerung der Wirksamkeit, teilweise in den nanomolaren Konzentrationsbereich, beitrugen. Pos.7: Neben cyclischen sek. Aminen wurden auch aliphatische prim. Amine via konventioneller oder Mikrowellen-unterstützter SNAr eingeführt. Dabei zeigten sich die sek. Amine mit einer antitrypanosomalen Aktivität im teilweise submikromolaren Bereich den acyclischen Aminen deutlich überlegen. Vor allem der Morpholin-Rest bewirkte eine sprunghafte Wirksamkeitsverbesserung. Durch Kombination der Einzelresultate konnte schließlich die den Lipinski’s „Rule of 5“ entsprechende Leitstruktur 33 mit vielversprechender antitrypanosomaler Wirksamkeit (IC50 (T. b. brucei) = 47 nM, IC50 (T. b. rhodesiense) = 9 nM) und geringer Zytotoxizität erhalten werden (SI = 19000). Erste Untersuchungen zur Identifikation des Targets der 4-Chinolon-3-carboxamide ergaben folgende Erkenntnisse: Fluoreszenzmikroskopieuntersuchungen zeigten eine deutliche Veränderung der Morphologie des Mitochondriums bei behandelten BSF-T. b. brucei-Zellen. Anhand einer Zellzyklus-Analyse wurde die Beeinträchtigung der Segregation des Kinetoplasten beobachtet, was zu einem Segregationsdefekt führte. Die Topoisomerase (TbTopoIImt) wurde durch ein „Knockdown“-Experiment als Haupt-Target ausgeschlossen. Trotz der bemerkenswerten biologischen Aktivität war eine In-vivo-Untersuchung der Leitstruktur wegen zu geringer Wasserlöslichkeit nicht möglich, welche auf eine hochgeordnete Schichtgitterstruktur zurückzuführen war. Da die Löslichkeit im Wesentlichen eine Funktion der Lipophilie und der intermolekularen Wechselwirkungen ist, wurden zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit pharmazeutisch-technische Methoden angewandt sowie chemische Strukturmodifikationen vorgenommen: Es wurde eine Lipid-basierte, selbstemulgierende Formulierung entwickelt. Durch Ausbildung stabiler Emulsionen war 33 bis zu einer Konzentration von 10 mg/ml im Wässrigen löslich und somit für die In-vivo-Untersuchung zugänglich. Nach 4-tägiger peroraler Behandlung von NMRI-Mäusen mit einer wässrigen 1:1-Verdünnung der Formulierung konnte keine In-vivo-Aktivität festgestellt werden. Die Sprühtrocknung von 33 resultierte in amorpher Modifikation, welche in Gegenwart von PVP bzw. Eudragit®L100 stabilisiert wurde. Beide Partikel ermöglichten die Übersättigung von 33 im Wässrigen, was im Fall der Eudragit®L100-Partikel zu 200-facher Löslichkeitssteigerung gegenüber der kristallinen Wirkstoffmodifikation führte und somit die In-vivo-Untersuchung ermöglichte. Zusammen mit ersten Metabolismus-Untersuchungen von 33, welche die Berechnung einer Abbau-Kinetik bzw. Clearance ermöglichte, konnte mittels der Software Simcyp® ein Plasmakonzentrationsprofil der Verbindung 33 (Eudragit®L100-Partikel) erstellt werden. Basierend auf diesem Studiendesign wurde die In-vivo-Untersuchung von 33 an mit T. b. rhodesiense infizierten Mäusen durchgeführt und zeigte nach 8-tägiger Behandlung einen deutlichen Rückgang der Parasitämie. Im Fokus der chemischen Strukturmodifikation stand das Einführen polarer und ionisierbarer Strukturelemente, um 4-Chinolon-3-carboxamid-Derivate mit erhöhter Hydrophilie (logP 1 - 3) bzw. Salz- und Co-Kristall-Strukturen zu erhalten. Sämtliche Strukturvariationen trugen zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit und der „drug-like“ Eigenschaften im Vergleich zu Verbindung 33 bei, waren allerdings von Aktivitätsverlusten gegenüber T. b. brucei begleitet. Anhand der „ligand efficiency“- und „lipophilic ligand efficiency“-Analyse wurden schließlich die vielversprechendsten Derivate (94 und 96) für die weitere Untersuchung ausgewählt. Mit IC50 (T. b. rhodesiense)-Werten von 4 nM (94) und 33 nM (96) und geringer Zytotoxizität wurden Selektivitätsindizes bis zu 25000 gefunden, welche jene von 33 übertrafen. Aufgrund einer Löslichkeit im millimolaren Bereich, einer moderaten Membranpermeabilität und einer Plasmastabilität von > 2 h können die Verbindungen 94 und 96 somit als erste Wirkstoffkandidaten angesehen werden. Die vollständige physiko-chemische Charakterisierung wurde mittels eines Sirius-T3-Titrationssystems durchgeführt. Unter Verwendung dieser Parameter wurden für die Derivate 94 und 96 je zwei Plasmakonzentrationsprofile mit der Software Simcyp® simuliert. Basierend auf diesem Studiendesign wurde jeweils die hohe Dosis beider Derivate im Mausmodel (T. b. rhodesiense) untersucht. Während nach 5-tägiger Behandlung mit 94 und 96 bei sämtlichen Tiere keine Parasiten mehr nachweisbar waren, wurde ein leichter Rückfall in beiden Versuchsgruppen an Tag 8 beobachtet. Gegenwärtig wird die Behandlung mit beiden Derivaten fortgesetzt. / The human African trypanosomiasis (HAT, sleeping sickness) is caused by the human pathogenic subspecies Trypanosoma brucei gambiense and Trypanosoma brucei rhodesiense which are transmitted by the the bite of the tsetse fly. Without medical treatment patients fall into coma and finally die. Due to limited therapeutic options and neglected surveillance programs HAT is a current threat and makes the search for new easy accessible active compounds inescapable. The lead identification step was based on the 7-amino-4-quinolone-3-carboxamide-derivative IV showing an IC50 value of 1.2 µM against T. b. brucei. Thus, the 4-quinolone-motif was build up by either using the Gould-Jacobs-(1-alkyl-4-quinolone-derivatives) or the Grohe-Heitzer-procedure (1-aryl-4-quinolone-derivatives) followed by SAR (substituents in pos. 1, 3 and 7) to identify essential structural elements: pos.1: Prolongation of the aliphatic chain from ethyl to n-butyl led to increased antitrypanosomal activity which also surpassed the aromatic substituent. pos.3: Benzylamides with HBD-functions decreased the activity, while HBA-functions and unsubstituted benzylamides increased the antitrypanosomal potency, partially to submicromolar concentration range. pos.7: Cyclic sec. and aliphatic prim. amines were introduced in pos. 7 by conventional and microwave-assisted SNAr. In comparison, sec. amines showed higher activity, especially a morpholine residue led to an strong rise in potency. The SAR analysis on the one hand revealed lead structure 33 with promising antitrypanosomal activity (IC50 (T. b. brucei) = 47 nM, IC50 (T. b. rhodesiense) = 9 nM), drug-like properties (Lipinski’s rule of five are fulfilled), and noncritical cytotoxicity (SI = 19000). On the other hand some 1-aryl-derivatives with aliphatic, prim. or sec. amine residues and increased lipophilicity (logP 4 - 5, i. e. 49) showed growing polypharmacological properties which gave new insights in the cytotoxic potential of this molecules crucial for further lead optimization steps. To identify the target of 4-quinoline-3-carboxamide-derivatives first investigations were accomplished: Fluorescence microscopy based screening revealed significant change in the morphology of the mitochondrium for treated BSF-T. b. brucei cells. Interference of kinetoplast segregation was observed in a cell cycle analysis which resulted in a segregation defect. By means of knockdown-experiments the topoisomerase (TbTopoIImt) was excluded as main target for 4-quinolone-3-carboxamide-derivatives. Fluorescence dye labeling of 33 did not reveal further information about the target. Despite promising potency of 33, in-vivo-investigation failed due to very low water solubility caused by a highly ordered layer lattice crystal structure. Since solubility is a function of lipophilicity and intermolecular interactions, approaches from the fields of pharmaceutics and chemical structure modifications were used to overcome the problem: A lipid-based, self-emulsifying formulation was developed (SEDDS). The formation of stable emulsions enabled a drug concentration in aqueous solution of 10 mg/ml. Thus, the formulation was selected for in vivo investigation of 33 with T. b. rhodesiense infected NMRI mice. Unfortunately, the daily peroral application of a 1:1 dilution with a drug concentration of 5 mg/ml did not show any activity after four days of treatment. Spray drying of 33 in the presence of PVP and Eudragit®L100 respectively, resulted in amorphous modification confirmed by means of XRPD (ASDD). Both ASDDs enabled the supersaturation of 33 in aqueous media which in case of Eudragit®L100-ASDD contributed to a 200 fold enhanced solubility compared to the crystalline modification. Based on these results (Eudragit®L100-particle) a pharmacokinetic profile was simulated by means of the software Simcyp® (version 12.0.79.0) using a dose of 0.20 µmol/250 µl/12 h over a period of 4 d and a hepatic clearance value calculated from metabolic degradation data of compound 33. Evaluation of in vivo efficacy of 33 (ASDD-Eudragit®L100) in T. b. rhodesiense infected NMRI mice using the Simcyp® simulation revealed significant reduction of parasitaemia after 8 days of treatment. Thus, in vivo investigation is still ongoing. The main focus of the chemical modification approach was the introduction of polar and ionizable structural elements in order to decrease lipophilicity (logP 1 - 3) and to achieve 4-quinolone-3-carboxamide derivatives as salts or co-crystals. The obtained derivatives showed improved water solubility and better drug-like properties compared to 33, associated with less antitrypanosomal activity against T. b. brucei. According to ligand efficiency and lipophilic ligand efficiency analysis two promising compounds (94 and 96) were selected for further investigations. Both compounds showed IC50 values against T. b. rhodesiense in the low nanomolar concentration range (94: 4 nM, 96: 33 nM) and low in vitro cytotoxicity resulting in selectivity indices up to 25000 surpassing those of 33. Due to aqueous solubility in the millimolar range, moderate membrane permeability (Caco-2-assay) and plasma stability of > 2 h (stability-assay), both compounds were considered as potential drug candidates which were subjected to a complete physico-chemical characterization (pKa, logP, intrinsic solubility) by means of the Sirius-T3-instrument. Subsequently, these parameters were used to simulate two pharmacokinetic profiles (Simcyp®) for each compound (low dose: 0.20 µmol/250 µl/12 h, high dose: 1.00 µM/250 µl/12 h). Based on these simulations the in vivo investigations of 94 and 96 (high dose) revealed significant reduction of parasitaemia after 5 days of treatment but in both cases relapse was observed on day 8. Nevertheless in vivo investigations of 94 and 96 are currently ongoing.

Page generated in 0.3882 seconds