El análisis sistémico de datos biomédicos procedentes de diferentes niveles biológicos abre amplias expectativas en el proceso de toma de decisiones médicas. Las nuevas tecnologías biomédicas permiten la interpretación del origen de las afecciones que sufren los pacientes, trasladando el paradigma de decisión hacia la medicina basada en la evidencia. Esta Tesis centra su atención en la ayuda al diagnóstico del cáncer asistida por ordenador. El objetivo de nuestro estudio es obtener unos resultados de alto acierto en clasificación, que ofrezcan transparencia en su interpretación mediante conocimiento médico y capacidad de generalización cuando se aplican a pacientes procedentes de múltiples centros estudiados con posterioridad. Los aspectos técnicos cubiertos en esta Tesis incluyen el procesamiento, modelado, extracción de características, y combinación de datos biomédicos; así como la inferencia y evaluación de modelos predictivos de dichos datos y la integración de los modelos predictivos en sistemas de ayuda a la decisión para entornos clínicos. Concretamente, estos puntos se abordan para dos problemas médicos: el diagnóstico de Tumores de Partes Blandas (TPB) y, especialmente, el diagnóstico de Tumores Cerebrales (TC). En los desarrollos realizados para el problema de TPB con hallazgos de imagen se alcanzó una alta eficacia en la clasificación basada en Reconocimiento de Formas de tumores según su carácter benigno o maligno. Un sistema de ayuda a la decisión especializado para el problema de TPB fue diseñado e implementado a partir de los clasificadores aprendidos a partir de una base de datos multicéntrica. Las contribuciones de esta Tesis al estudio de Tumores Cerebrales incluyen el análisis de señales biomédicas in-vivo y ex-vivo del paciente. Ha sido propuesta una nueva aproximación para la combinación de Espectros de Resonancia Magnética (ERM) adquiridos para un mismo paciente con diferentes tiempos de eco (TE corto y TE largo) ha sido propuesta. También se / García Gómez, JM. (2009). Pattern recognition approaches for biomedical data in computer-assisted cancer research [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/4602

[ES] En la presente tesis doctoral se ha desarrollado una metodología multidisciplinar para la evaluación del potencial fotoquímico y fotobiológico in vitro de los fármacos inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), combinando tanto estudios fotofísicos y de caracterización como estudios fotobiológicos en biomoléculas modelo y en cultivos celulares, concretamente en queratinocitos humanos inmortalizados (HaCaT). Así, el objetivo general es investigar si estos fármacos, en combinación con la radiación solar, son capaces de inducir reacciones de fotosensibilidad y, por tanto, poder alertar a los oncólogos de estos hallazgos para que puedan indicar pautas de fotoprotección adecuadas a sus pacientes, y así prevenir estos efectos indeseados. Esta tesis se divide en un total de 7 capítulos. En el primero (introducción), se recogen los hitos más importantes relacionados con los inhibidores de la PARP, así como un resumen acerca de las reacciones de fotosensibilización y de los mecanismos químicos y biológicos involucrados en las mismas. Tras una exhaustiva búsqueda bibliográfica acerca de estos fármacos, se hizo un primer cribado de los cinco de la tercera y última generación (rucaparib, talazoparib, niraparib, olaparib y veliparib), identificando así tres de ellos como posibles agentes fotosensibilizantes: rucaparib, talazoparib y niraparib, cuyo estudio se describe en profundidad en los capítulos 4, 5 y 6 de la tesis. En el capítulo 4 se evalúa la fototoxicidad del rucaparib (RCP), un fármaco que, a pesar de tener un cromóforo indol en su estructura química, posee un desplazamiento batocrómico hacia la región UVA de la luz solar, siendo así capaz de inducir reacciones de fotosensibilidad. Se observó mediante experimentos de fluorescencia y fotólisis de destello láser que, tras absorción de luz en esta región del espectro, tiene lugar la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), que podrían ser las responsables de generar un daño fotooxidativo hacia el ADN celular y a las proteínas transmembranales, originando como resultado una foto(geno)toxicidad. Además, se estableció que el mecanismo de la muerte celular fotoinducida por RCP es por apoptosis. El capítulo 5 se centra en la evaluación del perfil de fotoseguridad de talazoparib (TLZ), el cual, tras su irradiación con luz UVA da lugar a un fotoproducto que, tras su aislamiento y caracterización, resultó no presentar fotorreactividad. Este fotoproducto resultó además ser el responsable de reducir significativamente el potencial fototóxico del fármaco original, ya que no se detectaron especies transitorias tras su irradiación con luz UVA. Además, para el TLZ se reveló la producción in vitro de ROS, especies que podrían ser las responsables de generar un daño fotooxidativo tanto hacia el ADN celular como a las proteínas de membrana, originando como resultado una foto(geno)toxicidad. En el capítulo 6 se evalúa la fototoxicidad del niraparib (NRP) y su principal metabolito (N-M1). A pesar de que ambos compuestos resultaron ser fototóxicos, dicha fototoxicidad no afectó igual a las principales dianas celulares, ya que el daño fotooxidativo de NRP se observó en lípidos, en proteínas transmembranales y en el ADN celular, mientras que en N-M1 se aprecia fundamentalmente en las proteínas de membrana. Además, la toxicidad observada del NRP en células de cáncer de ovario (A2780 y A2780cis) indicó que este fármaco podría contemplarse como candidato para su uso en un futuro en la terapia fotodinámica para el tratamiento del cáncer de ovario. Finalmente, con todo ello se concluye que estos fármacos de la familia de los inhibidores de la PARP (RCP, TLZ y NRP) son capaces de inducir reacciones de fotosensibilidad, con valores de factor de fotoirritación (PIF) de 41, 7 y 46, respectivamente. / [CAT] En la present tesi doctoral s'ha desenvolupat una metodologia multidisciplinària per a l'avaluació del potencial fotoquímic i fotobiològic in vitro dels fàrmacs inhibidors de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), combinant tant estudis fotofísics i de caracterització com estudis fotobiològics en biomolècules model i en cultius cel·lulars, concretament en queratinòcits humans immortalitzats (HaCaT). Així, l'objectiu general és investigar si aquests fàrmacs, en combinació amb la radiació solar, són capaços d'induir reaccions de fotosensibilitat i, per tant, poder alertar als oncòlegs d'aquestes fites perquè puguen indicar pautes de fotoprotecció adequades als seus pacients, i així previndre aquests efectes no desitjats. Aquesta tesi es divideix en un total de 7 capítols. En el primer (introducció), es recullen les fites més importants relacionades amb els inhibidors de la PARP, així com un resum sobre les reaccions de fotosensibilització i dels mecanismes químics i biològics involucrats en aquestes. Després d'una exhaustiva cerca bibliogràfica sobre aquests fàrmacs, es va fer un primer estudi dels cinc de la tercera i última generació (rucaparib, talazoparib, niraparib, olaparib i veliparib), identificant així tres d'ells com a possibles agents fotosensibilizants: rucaparib, talazoparib i niraparib, l'estudi del qual es descriu en profunditat en els capítols 4, 5 i 6 de la tesi. En el capítol 4 s'avalua la fototoxicitat del rucaparib (RCP), un fàrmac que, malgrat tindre un cromòfor indole en la seua estructura química, posseeix un desplaçament batocròmic cap a la regió UVA de la llum solar, sent així capaç d'induir reaccions de fotosensibilitat. Mitjançant experiments de fluorescència i fotòlisi de flaix làser es va observar que, després de l¿absorció de llum en aquesta regió de l'espectre, té lloc la generació d'espècies reactives d'oxigen (ROS), que podrien ser les responsables de generar un dany fotooxidatiu cap a l'ADN cel·lular i a les proteïnes transmembranals, originant com a resultat una foto(geno)toxicitat. A més, es va establir que el mecanisme de la mort cel·lular fotoinduïda per RCP és per apoptosi. El capítol 5 se centra en l'avaluació del perfil de fotoseguretat de talazoparib (TLZ), el qual, després de la seua irradiació amb llum UVA dona lloc a un fotoproducte que, després del seu aïllament i caracterització, va resultar no presentar fotorreactivitat ninguna. Aquest fotoproducte va resultar a més ser el responsable de reduir significativament el potencial fototòxic del fàrmac original, ja que no es van detectar espècies transitòries després de la seua irradiació amb llum UVA. A més, per al TLZ es va revelar la producció in vitro de ROS, espècies que podrien ser les responsables de generar un dany fotooxidatiu tant cap a l'ADN cel·lular com a les proteïnes de membrana, originant com a resultat una foto(geno)toxicitat. En el capítol 6 s'avalua la fototoxicitat del niraparib (*NRP) i el seu principal metabòlit (N-M1). A pesar que tots dos compostos van resultar ser fototòxics, aquesta fototoxicitat no va afectar per igual a les principals dianes cel·lulars, ja que el dany fotooxidatiu de NRP es va observar en lípids, en proteïnes i en l'ADN cel·lular, mentre que en N-M1 s'aprecia fonamentalment en les proteïnes de membrana. A més, la toxicitat observada del NRP en cèl·lules de càncer d'ovari (A2780 i A2780cis) va indicar que aquest fàrmac podria contemplar-se com a candidat per al seu ús en un futur en la teràpia fotodinàmica per al tractament del càncer d'ovari. Finalment, amb tot això es conclou que aquests fàrmacs de la família dels inhibidors de la PARP (RCP, TLZ i NRP) són capaços d'induir reaccions de fotosensibilitat, amb valors de factor de fotoirritació (PIF) de 41, 7 i 46, respectivament. / [EN] In this doctoral thesis, a multidisciplinary methodology has been performed for the evaluation of the in vitro photochemical and photobiological potential of the poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors, combining photophysical and photobiological studies in biomolecules and cell cultures, specifically in human immortalized keratinocytes (HaCaT). Thus, the general objective is to investigate if these drugs, in combination with solar radiation, can trigger photosensitivity reactions; this will allow oncologists to indicate appropriate photoprotective guidelines to their patients in order to prevent these undesirable effects. This thesis is divided into 7 chapters. The first one (introduction) contains the essential issues concerning PARP inhibitors, a background of the photosensitization reactions and a description of the involved chemical and biological mechanisms. After in-depth bibliographical research about these drugs, a screening of the five PARP inhibitors (rucaparib, talazoparib, niraparib, olaparib and veliparib) of the third and last generation was carried out, identifying three of them as possible photosensitizing drugs: rucaparib, talazoparib and niraparib. Their behaviour is thoroughly described in chapters 4, 5 and 6. Chapter 4 evaluates the phototoxicity of rucaparib (RCP), a drug that possess an indole chromophore in its chemical structure but displays a bathochromic shift towards the UVA region of sunlight, which makes it able to induce photosensitivity reactions. Generation of reactive oxygen species (ROS) after UVA light absorption was detected by fluorescence and laser flash photolysis experiments. These species could generate photooxidative damage to cellular DNA and transmembrane proteins, resulting in photo(geno)toxicity. In addition, it was established that the mechanism of RCP photoinduced cell death is by apoptosis. Chapter 5 focuses on the photosafety profile of talazoparib (TLZ), a compound that, after UVA irradiation, gives rise to a photooxidized product; after isolation and characterization, the photoproduct did not display any photoreactivity, and no transient species were detected after UVA light irradiation. Therefore, it was responsible for the significantly reduced phototoxic potential of the parent drug. Additionally, for TLZ, in vitro ROS production was detected. These species could lead to photooxidative damage to both cellular DNA and membrane proteins, resulting in photo(geno)toxicity. Chapter 6 deals with the phototoxicity of niraparib (NRP) and its main metabolite (N-M1). Although both compounds are phototoxic, the phototoxicity was found to be different for the main cellular targets: thus, the photooxidative damage of NRP was noticed in lipids, transmembrane proteins and cellular DNA, whereas in N-M1 it was mainly observed in membrane proteins. In addition, NRP was cytotoxic in ovarian cancer cells (A2780 and A2780cis), indicating that this drug could be considered as a future candidate for its use in photodynamic therapy to treat ovarian cancer. Finally, it can be concluded that these PARP inhibitors (RCP, TLZ and NRP) are able to induce photosensitivity disorders, with PIF values of 41, 7 and 46, respectively. / We thank the Agencia Estatal de Investigación (PID2020-115010RB-I00/AEI/10.13039/501100011033 and the Generalitat Valenciana (CIAICO/2021/061 and ACIF/2018/153 fellowship for A. M.-P. / Mateos Pujante, A. (2023). Evaluación del potencial fotoquímico y fotobiológico de los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/196092

Tesis por compendio / [ES] El cáncer de mama es una de las principales causas de muerte en mujeres de todo el mundo. Supone el 18.2% de las muertes por cáncer en la mujer y la primera causa de muerte en mujeres entre 40 y 55 años según la Sociedad Española de Senología y Patología Mamaria (SESPM). Una forma eficiente de disminuir este porcentaje es diagnosticarlo de forma temprana mediante exámenes de rayos x (Mamografía, Tomografía por emisión de positrones, Imagen de resonancia magnética, Tomografía computarizada), Ultrasonido, Tomosíntesis, Histopatología y Termografía. En la actualidad dentro del campo de la radiómica estos datos clínicos están siendo procesados con el uso de algoritmos de inteligencia artificial, especialmente para el preprocesamiento, segmentación y clasificación de lesiones malignas o benignas presentes en las imágenes médicas. Además, el desarrollo de estos sistemas computacionales asistidos para diagnóstico y detección temprana de anomalías presentes en la mama, ayudan al médico con una segunda opinión al diagnóstico manual tradicional. En consecuencia, el objetivo de este estudio es construir modelos de aprendizaje profundo y automático para la detección, segmentación y clasificación de lesiones mamarias en imágenes de mamografía y ultrasonido. Los hallazgos de este estudio brindan diversas herramientas de aumento de datos, super resolución, segmentación y clasificación automática de imágenes de mama para mejorar la precisión en los algoritmos de clasificación de lesiones mamarias. / [CA] El càncer de mama és una de les principals causes de mort en dones de tot el món. La mortalitat relacionada amb esta mena de càncer és més alta en comparación amb altres tipus de càncer. Una forma eficient de disminuir este percentatge és diagnosticar-lo de manera primerenca mitjançant exàmens de raigs x (Mamografia, Tomografía per emissió de positrons, Imatge de ressonància magnètica, Tomografia computada), Ultrasò, Tomosíntesi, Histopatologia i Termografia. En la actualidad dins del camp de la radiómica estes dades clíniques estan sent processados amb l'ús d'algorismes d'intel·ligència artificial, especialment per al preprocesamiento, segmentació i classificació de lesions malignes o benignes presents en les imatges mèdiques. A més, el desenvolupament d'estos sistemes computacionals asistidos per a diagnòstic i detecció precoç d'anomalies presents en la mama, ajuden al metge amb una segona opinió al diagnòstic manual tradicional. En conseqüència, l'objectiu d'este estudi és construir models d'aprenentatge profundo i automàtic per a la detecció, segmentació i classificació de lesions mamàries en imatges de mamografia i ultrasò. Les troballes d'este estudi brinden vaig donar-verses ferramentes d'augment de dades, super resolució, segmentació i classificación automàtica d'imatges de mama per a millorar la precisió en els algorismes de classificació de lesions mamàries. / [EN] Breast cancer is one of the most common causes of death in women worldwide. It accounts for 18.2% of cancer deaths in women and is the leading cause of death in women between 40 and 55 years of age, according to the Spanish Society of Senology and Breast Pathology (SESPM). An effective way to reduce this rate is through early diagnosis using radiological imaging (mammography, positron emission tomography, magnetic resonance imaging, computed tomography), Ultrasound, Tomosynthesis, Histopathology and Thermography. Currently, the field of radiomics is processing these clinical data using artificial intelligence algorithms, for pre-processing, segmentation, and classification of malignant or benign lesions present in medical images. In addition, the development of these computer-aided systems for diagnosis and early detection of breast abnormalities helps the radiologists with a second opinion to the traditional manual diagnosis. Therefore, the aim of this study is to build deep and machine learning models for the detection, segmentation, and classification of breast lesions in mammography and ultrasound images. The results of this study provide several tools for data augmentation, super-resolution, segmentation, and automatic classification of breast images to improve the accuracy of breast lesion classification algorithms. / This research project was co-funded by the Spanish Government Grant PID2019-107790RB-C22, which aimed to develop software for a continuous PET crystal system to be applied in breast cancer treatment. / Jiménez Gaona, YDC. (2024). Breast medical images classification through the application of deep learning processing technologies [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/208435 / Compendio

La família és una peça clau en el suport del malalt durant el procés de la malaltia. No obstant això, les conseqüències psicològiques que comporta l'impacte de la malaltia i continus cures, sovint repercuteixen en la seva pròpia salut i per tant en la seva qualitat de vida. Objectiu: El present estudi analitza les principals necessitats del cuidador primari, així com les motivacions per a l'adquisició del rol i el manteniment de la cura. S'han identificat les principals estratègies d'afrontament que empren els cuidadors al llarg del procés de la malaltia per fer front a l'impacte de l'estrès, així com l'anàlisi del vincle afectiu que el cuidador manté amb el malalt. Metodologia: A través d'un estudi qualitatiu de tall transversal es van realitzar 35 entrevistes individuals i 10 grups focals. Es va comptar amb la participació de 26 dones i 9 homes amb una mitjana de 34 anys, tots ells cuidadors primaris de nens i nenes amb càncer albergats en un centre d'atenció que ofereix ajuda a malalts infantils de càncer de l'occident de Mèxic. Resultats: El perfil del cuidador primari correspon, principalment a dones, amb un nivell educatiu mitjà, casades i d'un estrat socioeconòmic baix, que exerceixen el seu rol de cuidadores i de mestresses de casa. La motivació de la cura està associada a sentiments amor, deure i altruisme. La majoria dels cuidadors empraven estratègies d'afrontament centrades en l'emoció i mantenien un vincle de tipus segur amb el malalt. / La familia es una pieza clave en el apoyo del enfermo durante el proceso de la enfermedad. Sin embargo, las consecuencias psicológicas que conlleva el impacto de la enfermedad y continuos cuidados, a menudo repercuten en su propia salud y por ende en su calidad de vida. Objetivo: El presente estudio analiza las principales necesidades del cuidador primario, así como las motivaciones para la adquisición del rol y el mantenimiento del cuidado. Se han identificado las principales estrategias de afrontamiento que emplean los cuidadores a lo largo del proceso de la enfermedad para hacer frente al impacto del estrés, así como el análisis del vínculo afectivo que el cuidador mantiene con el enfermo. Metodología: A través de un estudio cualitativo de corte transversal se realizaron 35 entrevistas individuales y 10 grupos focales. Se contó con la participación de 26 mujeres y 9 hombres con una media de 34 años, todos ellos cuidadores primarios de niños y niñas con cáncer albergados en un centro de atención que brinda ayuda a enfermos infantiles de cáncer del occidente de México. Resultados: El perfil del cuidador primario corresponde, principalmente a mujeres, con un nivel educativo medio, casadas y de un estrato socioeconómico bajo, que ejercen su rol de cuidadoras y de amas de casa. La motivación del cuidado está asociada a sentimientos amor, deber y altruismo. La mayoría de los cuidadores empleaban estrategias de afrontamiento centradas en la emoción y mantenían un vínculo de tipo seguro con el enfermo. / The family is essential in supporting the patient during the disease process. However, the psychological consequences that entails the impact of the disease and ongoing care, often affect their own health and quality of life. Objective: This study analyzes the main needs of primary caregiver, and the reasons for the acquisition and maintenance of the role of care. The study has identified the main coping strategies used by caregivers throughout the disease process to face the impact of stress and the attachment between the caregiver and the patient. Methodology: Through a cross-sectional qualitative study was conducted 35 individual interviews and 10 reflective groups. It was attended by 26 women and 9 men with an average of 34 years, all primary caregivers of children housed in a cancer care center that provides assistance to children of cancer patients in western Mexico. Results: The primary caregiver profile corresponds mainly to women, with an average educational level and a low socioeconomic status who carry out their role as caregivers and homemakers. The motivation of care is associated with feelings love, obligation and altruism. Most caregivers used coping strategies focused on emotion and had a positive and safe attachment with the patient.

The Polycomb group (PcG) family of proteins form chromatin-modifying complexes essential for embryonic development, and stem cell renewal and are commonly deregulated in cancer. There are several reports that address the possible implication of PcG proteins in tumor progression and metastasis, but very little is known about the specific role of these proteins in tumor progression and invasion. On the other hand, the molecular processes of the worst cancer prognosis, metastasis, which leads to an incurable disease, are yet incompletely elucidated. Here we show a role for Ring1B, a PcG protein, in three processes related to metastasis: in the Epithelial-mesenchymal transition (EMT), a critical morphogenic event that occurs during embryonic development and during the progression of various epithelial tumors, an in the migration and the invasion of mammary epithelial cells. / Las proteínas del grupo Polycomb (PcG) forman complejos modificadores de la cromatina esenciales en el desarrollo embrionario y en la renovación de las células madre, y su desregulación ha sido asociada al cáncer. Varios estudios muestran la posible implicación de las proteínas de PcG en la progresión tumoral y en la metástasis, pero a pesar de ello se sabe muy poco de los procesos moleculares en los que estas proteínas están participando. Por otro lado, los procesos moleculares responsables del peor pronóstico en cáncer, la metástasis, que continua siendo una enfermedad incurable, siguen sin estar completamente elucidados. En esta disertación mostramos el papel de Ring1B, una proteína del PcG, en tres procesos implicados en la metástasis: en la transición epitelio-mesénquima (EMT), un proceso morfogénico crítico en el desarrollo embrionario y durante la progresión de varios cánceres epiteliales, y en la migración y la invasión de las células epiteliales mamarias.