Partant du constat de la nature encore relativement ambiguë du concept de développement territorial, cette thèse en propose uneapproche à la fois plus rigoureuse et plus large que la simple identification de ce dernier avec le développement économique. Le chemind’analyse choisi s’articule en quatre phases, chacune traitée dans un chapitre différent.Tout d’abord, par le biais d’une brève analyse historique des relations entre la pensée politique, au sens de la gestion des affaires dela cité, et la pensée économique, ce travail met en lumière les raisons qui ont permis au fur et à mesure à la sphère économique de s’imposer,et de revêtir ainsi le rôle de finalité du développement quittant celui de simple instrument. Et, en effet, à certaines conditions, l’amalgamepeut être justifié, notamment en présence d’insuffisance des moyens de chacun pour assurer la couverture de ses propres besoins.Puisque le fait de faire reposer le développement des territoires sur l’aspect économique conduit implicitement à considérer commepérenne cette condition d’insuffisance, nous avons souhaité vérifier si les approches les plus courantes de la théorie économique étaient enmesure de prendre en compte les situations d’opulence. À cette fin, nous avons relâché l’hypothèse de non-satiété, qui est implicite tant dansla convexité des courbes d’indifférence en microéconomie que dans la « loi psychologique » de la Théorie Générale de Keynes.L’élargissement de la théorie économique à la condition de satiété, creusée sur le plan théorique et confrontée à la réalité au cours dela thèse, conduit à avoir un regard très éloigné des représentations habituelles des faits économiques. Et, une fois l’analyse élargie auxrelations entre territoires différents, on peut démontrer, à partir d’une perspective purement économique, la nature contradictoire des finalitéséconomiques du développement.Enfin, adoptant l’optique des territoires comme « construits sociaux », la thèse avance une proposition alternative, fondée sur leslibertés d’être et de faire et leur élargissement progressif, selon une logique voisine de l’approche par les capabilités d’A.Sen, sans pourautant s’y réduire. Cette démarche permet de mettre en cohérence l’économique et le non économique, dans une perspective qui intègrepleinement le concept de durabilité selon la proposition du Rapport Brundtland de 1987 et qui se cristallise dans un nouvel indicateursynthétique de développement, la « création d’espace de développement ». / As the concept of “territorial development” is still relatively ambiguous, this thesis proposes both a more rigorous and widerapproach than merely identifying it with the “economic development on a local area”. Our analysis goes through four distinct phases, each ofthem being dealt with in a different chapter.First, a brief historical analysis of relations between economic and political thoughts, in the sense of community affairsmanagement, emphasizes the reasons which allowed the economic sphere to progressively become more and more influential to the point toestablish itself as the finality of development and go over its status of a “tool”. Indeed, upon certain conditions, this shift can be justified,namely in presence of some scarcity of means in order to satisfy one’s own needs.Because making the concept of territorial development rely only on the economic aspect leads to implicitly consider the condition ofscarcity as permanent, we wished to verify if the current approaches to the economic theory were capable of taking into account the affluenceof developed countries. To this purpose, we relaxed the non-satiety hypothesis, which is implicit both in the convexity of the indifferencecurves in microeconomics and in the “psychological law” of Keynes’ General Theory.The extension of the economic theory to the condition of satiety, which was deeply looked into theoretically and checked against thereality all through the thesis, makes us gain a very unusual insight into economic phenomena. And, once the analysis was opened to therelations between different territories, we were able to demonstrate, from a purely economic point of view, the contradictory nature of theeconomic goals of development.Finally, taking territories as “social constructs”, the thesis suggests an alternative proposition, based on the freedoms to be and tomake, and their progressive enlargement, in a way close to Sen’s capability approach, yet not being a reduction of it. The proposed approachcouples coherently the economic and the non-economic spheres, in a development perspective which integrates completely the concept ofsustainability according to the proposition of the Brundtland Report, 1987, and it is summarized by a new synthetic development index, the“development space creation”.

Avant la création de la République fédérale d’Allemagne en 1949, la France et l’Allemagne se sont livrées la guerre à trois reprises (1870, 1914, 1945). L’objet de notre étude se propose de suivre le parcours des relations politico-stratégiques entre les deux pays depuis l’échec du projet de communauté européenne de défense en 1954 jusqu’à la réunification allemande en 1990. À travers cette étude, nous essayons de montrer comment le couple franco-allemand, malgré les réussites et les échecs, s’est imposé depuis la création de la RFA comme un axe fondamental dans l’espace européen à telle enseigne qu’il est considéré à tort ou à raison comme le « couple moteur » de l’Europe.Notre étude nous conduit à aborder les relations internationales contemporaines.Malgré ses succès sur le plan économique, politique et plus ou moins social, l’Union européenne pêche dans le secteur de la défense. Quelles sont les réticences à la mise en place d’un pôle européen de défense au sein de l’espace européen ? / Before the birth of the Federal Republic of Germany in 1949, France and Germanyhad been at war thrice (1870,1914, 1945).The object of our study is to follow the course of the politico-strategic relationshipthese two countries shared between the failure of the European Defence Community Project in 1954 and Germany’s reunification in 1990. All through this study, we willtry to explain how the French and German pair has become – despite both successand failure and since the birth of the FRG – a fundamental axis of the European Area : so much so that it is rightly or wrongly regarded as the ‘duet of Europe’.Our study will highlight today’s international relations, since despite its economic,political and social victories, the European Union has a lots of weaknessesconcerning Defence. Which arguments are held against the establishment of aEuropean pole of Defence within the European Area. ?

This report is a life cycle assessment of a relatively newly built semidetached passive house/low energy house located in Östersund/Jämtland. The analysis concentrates on the building materials in the construction phase and the energy in the use phase for 50 years. The construction phase include frame, foundation, interior and exterior walls, ceiling and roof, middle floor structure, floor coverings, interior and exterior doors, windows, interior staircase with banisters, stove and FTX-ventilation system. The inventory to obtain the volume of each material has been made with the help of blueprints and interviews. The inventory of the use phase has been made using measurements from a parallel study by Itai Danielski of the energy use in the house (Danielski, Svensson & Fröling, 2013). The database Ecoinvent has been used to get a result for the volume and energy values. The inventory data is allocated and the characterization methods GWP, CED (cumulative energy demand) and USEtox are used. The aim of this study was to compare the construction phase with the use phase to see which phase that has the highest energy values ​​and environmental impact. Another goal was to examine which materials in the construction phase that has the highest embodied energy and environmental impact. The result shows that in a comparison between the construction phase and the use phase, and when considering the parameters included in this study, the use phase has the highest values for global warming potentials (around 54 %), cumulative energy demand (around 80 %), ecotoxicity (around 56 %), human non-carcinogenic toxicity (around 77 %) and total human toxicity (around 75 %). The construction phase has the highest values for human carcinogenic toxicity (around 57 %). Even if the use phase has the highest values in most categories the construction phase also has high values. As buildings become more energy efficient and with increasing use of renewable energy, the construction phase becomes more important from an environmental perspective. This means that the material choices which are made in passive houses become increasingly important if passive houses should be considered to be environmentally friendly also in the future. The study also shows that the FTX-ventilation system, some of the insulation materials (with cellular plastic sheets and rock wool in top), metals (with sheet metal roofing of steel in top), glued laminated timber and wood fiber boards  have some of the highest values of environmental impact and the highest embodied energy. These materials should in future buildings be considered, if possible, to be replaced with materials with less environmental impact. / Den här rapporten är en livscykelanalys av ett relativt nybyggt passivhus/lågenergihus som också är ett parhus (ett hus delat i två separata lägenheter) beläget i Östersund/Jämtland. Analysen koncentrerar sig på byggnadsmaterialen i konstruktionsfasen och energin i användningsfasen under 50 år. Konstruktionsfasen inkluderar stomme, grund, inner- och ytterväggar, inner- och yttertak, mellanbjälklag, golvbeklädnader, inner- och ytterdörrar, fönster, invändig trappa med trappräcke, kamin och FTX-ventilationssystem. Inventeringen för att få fram volymen på varje material har gjorts med hjälp av ritningar och intervjuer. Inventeringen av användningsfasen har gjorts med hjälp av mätvärden från en parallell studie av Itai Danielski på energianvändningen i huset (Danielski, Svensson & Fröling, 2013). Databasen Ecoinvent har sedan använts för att få fram ett resultat för volym- och energivärdena. Inventeringsdatan är allokerad och karaktäriseringsmetoderna GWP (globalt uppvärmingspotential), CED (kumulativt energibehov) och USEtox (toxicitet) har använts. Målet med studien är att jämföra konstruktionsfasen med användningsfasen för att kunna se vilken fas som har högst energivärden och miljöpåverkan. Målet är också att undersöka vilka material i konstruktionsfasen som har högst förkroppsligad energi och miljöpåverkan, i syftet att eventuellt kunna byta ut vissa material till miljövänligare alternativ, för att få ett miljövänligare hus i framtida liknande byggnationer. Resultaten visar att i en jämförelse mellan konstruktionsfasen och användningsfasen, och med hänsyn till de parametrar som ingår i studien, att användningsfasen har de högsta värdena för globalt uppvämingspotential (runt 54 %), kumulativt energibehov (runt 80 %), ekotoxicitet (runt 56 %), human icke-cancerogen toxicitet (runt 77 %) och total human toxicitet (runt 75 %). Konstruktionsfasen har högst värden för human cancerogen toxicitet (runt 57 %). Även om användningsfasen har högst värden i de flesta kategorierna så har även konstruktionsfasen höga värden. Ju mer energieffektiva husen blir och med en ökad användning av energi från förnyelsebara källor, desto viktigare blir konstruktionsfasen ur ett miljöperspektiv. Det betyder att materialvalen som görs i huset blir väldigt viktiga om passivhus ska fortsätta anses som miljövänliga även i framtiden. Denna studie visar också att FTX-ventilationssystemet, några av isoleringsmaterialen (med cellplasten och stenullen i topp), metallerna (med plåttaket av stål i topp), limträbalkar och träfiberskivor har några av de högsta värdena av miljöpåverkan och den högsta förkroppsligade energin. Dessa material borde i framtida byggnationer övervägas att om möjligt ersättas med andra material med mindre miljöpåverkan.

Chronisch entzündliche Darmerkrankung (CED) bereiten in der Diagnostik durch das meist jüngere Patientenalter, die Tendenz zu Rezidiven im Erkrankungsverlauf, welche häufig den Einsatz diagnostischer Mittel erfordert, und die extraintestinalen Pathologien, die endoskopisch nicht zugänglich sind, Probleme. Durch die bisherigen etablierten Untersuchungsmethoden sind in diesen speziellen Fragestellungen CED nicht immer befriedigend darstellbar. Daher wäre die Einführung der Magnetresonanztomographie (MRT) als Diagnostikalternative von Vorteil. Experimentell soll überprüft werden, wie valide die MRT den pathologischen Befund abbilden kann, ferner die Möglichkeiten einer rechnergestützten, nach festgelegten Algorithmen durchgeführten Auswertung. An einem Kaninchenmodell werden durch Irritantienapplikation chronisch entzündliche Darmerkrankungen simuliert, die resezierten Darmabschnitte mit Wandpathologien im MRT durch eine Mikrospule vermessen und in der Pathologie mikroskopisch untersucht. Am MRT werden die Darmschnitte durch einen konventionellen Editor und einen DICOM-Editor rechnergestützt semiautomatisch ausgewertet. Die transmurale Darmwanddickenmessung zeigt eine gute Korrelation zwischen den maximalen Dickenmessungen der Pathologie und dem konventionellen Editor (rho = 0,850) bzw. der Pathologie und dem DICOM-Editor (r = 0,843). In der Varianzanalyse der nach den Befunden "Normalbefund", "akute Entzündung" und "chronische Entzündung" aufgeschlüsselten maximalen Darmwanddickenbefunde können signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen "Normalbefund" und "chronische Entzündung" sowie "akute Entzündung" und "chronische Entzündung" festgestellt werden (jeweils p < 0,01). Dabei enthält die Gruppe der chronischen Entzündungen durchschnittlich die höchsten Darmwanddicken. In einer Analyse der transmuralen Profile liegen die Maxima überwiegend in der dem Lumen zugewandten Seite. Das Kaninchenmodell kann zur Simulation chronisch entzündlicher Darmerkrankungen genutzt werden und ist ausreichend stabil. Höhere Auflösung, kürzere Meßzeiten sowie kostengünstigere MRTs und die Nutzung rechnergestützter Auswertung erweitern die Einsatzmöglichkeiten der bei Problemfällen in der Diagnostik der CED. / Several problems exist in the diagnosis of chronic inflammatory bowel diseases (CIBD). Most patients are young, the diseases have a tendency to recur, which requires repeat diagnostic evaluation, and they may have extraintestinal pathologies, which can not reached by endoscopy. The capabilities of magnetic resonance imaging (MRI) shall be tested by an experiment. CIBD are simulated in a rabbit model by application of an irritating solution. The resected bowel walls with pathologies are measured by using a MRI micro coil system and examined by a pathologist. Bowel sections are evaluated by the conventional editor of the MRI scanner and semiautomatic by fixed algorithms with a DICOM-Editor. The measurement of the bowel thickness shows a good correlation between the maximum thickness of the pathology and the maximum thickness of the conventional editor (rho = 0,850), and , pathology and DICOM-editor (r = 0,843), respectively. In the analysis of variance the measured thickness differed significantly between "normal findings", "acute inflammation" and "chronic inflammation". It differed between the groups "normal findings" and "chronic inflammation" as well as between "acute inflammation" and "chronic inflammation" (each p < 0.01). On average, the group of chronic inflammation contains the highest bowel thickness. In an analysis of the location of signal intensity maximum, the greatest signal was found on the luminal side of the bowel wall. The rabbit model can be used to simulate chronic inflammatory bowel diseases. It is sufficiently reproducible. Higher resolution, shorter measurement periods and more cost-effective MRIs as well as semiautomatic computerized evaluation by fixed algorithms will increase the use of MRI in the case of chronic inflammatory bowel diseases.

La thérapie des tumeurs cérébrales invasives demeure aujourd'hui un véritable challenge en dépit des progrès réalisés en neurochirurgie, radiothérapie et chimiothérapie ces vingt dernières années. Les tumeurs solides sont des systèmes dynamiques présentant une forte hétérogénéité de structure et de vascularisation et qui varie d'une tumeur à une autre. La stratégie de délivrance des drogues dans ces tissus néoplasiques (cérébraux ou non) s'est révélée être un point critique dans le succès d'une chimiothérapie, notamment en raison de l'existence de mécanismes physiologiques intratumoraux s'opposant à une délivrance efficace dans l'ensemble du tissu tumoral. L'administration locale convective (Convection-Enhanced Delivery, CED) s'est avérée être une technique prometteuse pour distribuer par voie intracérébrale des volumes cliniquement significatifs d'agents thérapeutiques à des concentrations interstitielles élevées tout en réduisant les risques de toxicité systémique. Ce travail a porté sur l'étude de la distribution CED de traceurs in vitro pendant injection et in vivo en post-injection par deux modalités d'imagerie (imagerie par RMN et tomographie quantitative par rayonnement synchrotron). Les données in vitro ont été corrélées à un modèle numérique d'écoulement et de transport du traceur. Finalement, ces résultats sont discutés à la lumière des éléments prédictifs de la littérature. A ce jour, la compréhension et l'optimisation de la distribution CED de drogues in vivo pendant et après infusion restent une étape critique dans le traitement des tumeurs cérébrales et nécessitent davantage d'efforts.

Die niedrige Inzidenz chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) in ostasiatischen Ländern im Vergleich zu Westeuropa und den USA könnte auf unterschiedliche Lebensstile und Ernährungsgewohnheiten zurückzuführen sein. Asiaten nehmen mit der Nahrung viel höhere Mengen an Isoflavonen zu sich als Europäer und US-Amerikaner. Diese sind in der Lage, wie natürliche Östrogene an Östrogenrezeptoren (ER) zu binden. Für das Östrogen 17β-Östradiol (E2) sowie selektive Liganden des ERβ sind antiinflammatorische Wirkungen im Darm bereits nachgewiesen worden. Diese Arbeit untersuchte in Modellsystemen für CED die antiinflammatorischen Eigenschaften von Isoflavonen, speziell von Genistein, und stellte einen Vergleich mit synthetischen ER-selektiven Liganden sowie E2 her, um die Involvierung der beiden ER-Subtypen zu evaluieren. In tierexperimentellen Studien wurde der Einfluss der Testsubstanzen auf Ausprägung und Verlauf einer Kolitis in zwei Nagermodellen (HLA-B27 transgene Ratte und TNBS-induzierte Kolitis) analysiert. Ein Ernährungsexperiment, in dem eine Gruppe der Tiere bereits in utero sowie postnatal über Muttermilch und Futter hohen Phytoöstrogenspiegeln ausgesetzt war, zeigte wider Erwarten keine antiinflammatorischen Effekte auf die akute Ausprägung der induzierten Kolitis. Stattdessen waren die untersuchten Parameter bei dieser Ernährungsform gegenüber prä- und postnatal normal ernährten Tieren verstärkt. Dagegen bewirkte oral verabreichtes Genistein in der chronischen Phase der TNBS-induzierten Kolitis eine Unterdrückung der Entzündungsparameter im Darm. Die subkutane Verabreichung von Genistein, eines steroidalen ERβ-selektiven Agonisten, oder von E2 führte hingegen zu keiner signifikanten Einflussnahme auf die untersuchten Parameter in der akuten Phase der Inflammation. Zur Charakterisierung der molekularen Grundlagen einer antiinflammatorischen Wirkung von E2, synthetischen ER-selektiven Agonisten und Genistein wurden in vitro Studien mit Kolonkarzinomzelllinien (HT-29 und Caco-2) durchgeführt. Hierzu wurden die Zellen mit Interleukin-1β (IL-1β) stimuliert, was eine Induktion der inflammationsassoziierten Gene Cyclooxygenase-2 und Interleukin-6 auf mRNA Ebene bewirkte. Bis auf Genistein konnten für die getesteten Substanzen keine antiinflammatorischen Effekte auf die mRNA-Expression der induzierten Markergene beobachtet werden. Genistein bewirkte in Caco-2 Zellen eine Hemmung der untersuchten Gene. Weitere Analysen ergaben, dass die beiden Zelllinien ER nur schwach bzw. gar nicht exprimieren. Eine Transfektion von HT-29 Zellen mit ERα führte zu einer deutlichen Hemmung der Expression der Markergene durch E2, während eine Transfektion mit ERβ lediglich einen schwach hemmenden Effekt bewirkte. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit legen nahe, dass die niedrigen CED-Inzidenzraten in Ostasien wohl nicht allein auf dem dortigen hohen Isoflavonkonsum beruhen, sondern auch anderen Komponenten des Lebensstils zuzuschreiben sind. Dennoch deutet sich an, dass das Genistein, bei oraler Administration, die Regeneration des geschädigten Darmgewebes im chronischen Erkrankungsverlauf unterstützen und damit auch zur Prävention von Kolonkarzinomen beitragen könnte. Bei antiinflammatorischen Effekten von ER-Liganden spielt die Transaktivierung von ER eine entscheidende Rolle. Die Wirkung von Genistein in untransfizierten Caco-2 Zellen legt jedoch auch die Teilnahme weiterer Mechanismen nahe, die noch zu untersuchen sind. Vor diesem Hintergrund erscheinen weiterführende Untersuchungen zum Einsatz von steroidalen ER-Agonisten und Genistein bei CED und den zugrunde liegenden Mechanismen als sinnvoll.

De l'Action française, qu'il rejoint à la fin des années vingt, à l'Académie française, où il est élu en signe de consécration ultime pour une carrière littéraire remplie d'honneurs, le parcours intellectuel de Thierry Maulnier semble s'inscrire entre ces deux extrémités que sont le combat politique pour l'avènement d'une « révolution aristocratique », au côté d'une Jeune Droite d'inspiration maurrassienne, et l'accès à une certaine notabilité intellectuelle au sein d'institutions garantes de l'ordre établi. Entre les deux se situe le moment de la Libération, qui serait celui où Maulnier se rallie au système, après avoir trahi ses anciens camarades. Cette interprétation commune est toutefois aussi trompeuse que l?étiquette de dissident de l'Action française qui lui a été attribuée jusqu'à présent. Dans les années trente, Thierry Maulnier cherche sa propre voie dans les domaines économiques et sociaux pour trouver une alternative à une démocratie libérale et capitaliste qu'il abhorre, en vagabondant d'un mouvement à un autre, sans jamais quitter les parages de l'Action française. Mais la période de Vichy et l'Occupation allemande entraînent un bouleversement profond dans sa conception du monde, qui le conduit à s'éloigner de Maurras à la Libération. Poursuivant désormais son itinéraire en solitaire, loin d'une Jeune Droite dont il lui arrive de croiser encore quelquefois les animateurs dans certaines revues auxquelles il collabore, il s'engage dans de nouvelles formes d'expression artistiques et intellectuelles, comme le théâtre, sans renier son passé. Mais, au-delà des évolutions politiques réelles, ce parcours intellectuel singulier se caractérise par de nombreuses persistances, visibles dans les combats qu'il mène contre le communisme et le totalitarisme, la décolonisation, et pour la défense d'une civilisation occidentale, dont la crise s'est à ses yeux aggravée. Les soixante années de vie intellectuelle de Maulnier sont une fenêtre ouverte sur l'histoire du vingtième siècle et les mouvements politiques qu'il fréquente. / From the Action Française Movement, which he joins in the late 20's, to the AcadémieFrançaise, who elect him to a seat with them, and so consecrate his much honored literary career, Thierry Maulnier seems to have navigated between two extreme goals ; namely, promoting an "aristocratic revolution", siding with a "Young Right Movement" inspired by Maurras, and, later on, achieving some intellectual status within the Establishment. Then there comes the year of "Liberation" (of France from the nazi grip), when he is said to have joined in the System, thus betraying his former friends ; however, this well-spread interpretation is as faulty as the label "dissident from the Action Française", that has stuck to him to this day. In the 1930's, Thierry Maulnier explores the economic and social fields to situate himself and to find an alternative for the liberal/capitalistic democracy he cannot stand. The years of Vichy Government, and the German ocupation of France,brought a deep change in his vision of the world, a change that took him away from Maurras ; from then on, he continues his lonely course, far from the Young Right members, though he may meet some of their names in the reviews in which he is a contributor ; he gets involved in other forms of artistic and intellectual expression, such as drama ; yet, he will never reject or denounce his past. In spite of some genuine changes in his political postures, this singular intellectual route displays many persistent ideas, recognizable in his fights against communism, totalitarianism, decolonizing, in his defense of Western civilization that is sinking, according to him. Maulnier's six decades of intellectual life are like a window open on the XXth century history, and on the political trends he is acquainted with.

The North End is one of the most colourful areas in Winnipeg, Manitoba. Plagued by urban decay, the North End is a melting pot of cultures and catch basin for many marginalized people. In the face of adversity, people unite under similar ideals and principles to work towards common goals. This unity is exemplified in co-operatives, which has been in the North End for decades. Co-ops exhibited outstanding camaraderie with the goal of alleviating adverse social conditions. Today, the co-op sector, exemplified by Pollock’s Hardware and Urban Eatin’ Landscapes, continue to operate in the area like conventional business, while practicing social and environmental responsibility under a common set of principles. Due to their ideologies and principles, their impact on neighbourhood and community revitalization is more profound than expected. Through case studies, this research found that co-ops offer urban planners and government officials a complimentary method to conventional urban revitalization methods. Co-operative Urban Revitalization starts by uniting marginalized people and empowering them to devise solutions to social and economic problems. / February 2017

Die niedrige Inzidenz chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) in ostasiatischen Ländern im Vergleich zu Westeuropa und den USA könnte auf unterschiedliche Lebensstile und Ernährungsgewohnheiten zurückzuführen sein. Asiaten nehmen mit der Nahrung viel höhere Mengen an Isoflavonen zu sich als Europäer und US-Amerikaner. Diese sind in der Lage, wie natürliche Östrogene an Östrogenrezeptoren (ER) zu binden. Für das Östrogen 17β-Östradiol (E2) sowie selektive Liganden des ERβ sind antiinflammatorische Wirkungen im Darm bereits nachgewiesen worden. Diese Arbeit untersuchte in Modellsystemen für CED die antiinflammatorischen Eigenschaften von Isoflavonen, speziell von Genistein, und stellte einen Vergleich mit synthetischen ER-selektiven Liganden sowie E2 her, um die Involvierung der beiden ER-Subtypen zu evaluieren. In tierexperimentellen Studien wurde der Einfluss der Testsubstanzen auf Ausprägung und Verlauf einer Kolitis in zwei Nagermodellen (HLA-B27 transgene Ratte und TNBS-induzierte Kolitis) analysiert. Ein Ernährungsexperiment, in dem eine Gruppe der Tiere bereits in utero sowie postnatal über Muttermilch und Futter hohen Phytoöstrogenspiegeln ausgesetzt war, zeigte wider Erwarten keine antiinflammatorischen Effekte auf die akute Ausprägung der induzierten Kolitis. Stattdessen waren die untersuchten Parameter bei dieser Ernährungsform gegenüber prä- und postnatal normal ernährten Tieren verstärkt. Dagegen bewirkte oral verabreichtes Genistein in der chronischen Phase der TNBS-induzierten Kolitis eine Unterdrückung der Entzündungsparameter im Darm. Die subkutane Verabreichung von Genistein, eines steroidalen ERβ-selektiven Agonisten, oder von E2 führte hingegen zu keiner signifikanten Einflussnahme auf die untersuchten Parameter in der akuten Phase der Inflammation. Zur Charakterisierung der molekularen Grundlagen einer antiinflammatorischen Wirkung von E2, synthetischen ER-selektiven Agonisten und Genistein wurden in vitro Studien mit Kolonkarzinomzelllinien (HT-29 und Caco-2) durchgeführt. Hierzu wurden die Zellen mit Interleukin-1β (IL-1β) stimuliert, was eine Induktion der inflammationsassoziierten Gene Cyclooxygenase-2 und Interleukin-6 auf mRNA Ebene bewirkte. Bis auf Genistein konnten für die getesteten Substanzen keine antiinflammatorischen Effekte auf die mRNA-Expression der induzierten Markergene beobachtet werden. Genistein bewirkte in Caco-2 Zellen eine Hemmung der untersuchten Gene. Weitere Analysen ergaben, dass die beiden Zelllinien ER nur schwach bzw. gar nicht exprimieren. Eine Transfektion von HT-29 Zellen mit ERα führte zu einer deutlichen Hemmung der Expression der Markergene durch E2, während eine Transfektion mit ERβ lediglich einen schwach hemmenden Effekt bewirkte. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit legen nahe, dass die niedrigen CED-Inzidenzraten in Ostasien wohl nicht allein auf dem dortigen hohen Isoflavonkonsum beruhen, sondern auch anderen Komponenten des Lebensstils zuzuschreiben sind. Dennoch deutet sich an, dass das Genistein, bei oraler Administration, die Regeneration des geschädigten Darmgewebes im chronischen Erkrankungsverlauf unterstützen und damit auch zur Prävention von Kolonkarzinomen beitragen könnte. Bei antiinflammatorischen Effekten von ER-Liganden spielt die Transaktivierung von ER eine entscheidende Rolle. Die Wirkung von Genistein in untransfizierten Caco-2 Zellen legt jedoch auch die Teilnahme weiterer Mechanismen nahe, die noch zu untersuchen sind. Vor diesem Hintergrund erscheinen weiterführende Untersuchungen zum Einsatz von steroidalen ER-Agonisten und Genistein bei CED und den zugrunde liegenden Mechanismen als sinnvoll.

Für die Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) ist die Diagnostik befallener Darmabschnitte und enteraler Komplikationen ebenso von Bedeutung, wie die Einschätzung der klinischen und endoskopischen Entzündungsaktivität. In einer Studie soll die Wertigkeit der Magnetresonanztomographie (MRT) untersucht werden, die Entzündungsaktivität CED anhand visueller Befunde und Komplikationen einzuschätzen. Außerdem soll überprüft werden, ob auf eine Kontrastierung des Darmes zugunsten eines höheren Patientenkomforts und einer schnelleren Untersuchung verzichtet werden kann. 64 Patienten mit bekannter oder vermuteter CED wurden vor und nach intravenöser Gd-DTPA-Injektion mit dem MR-Tomographen untersucht. Während 35 Patienten eine orale und rektale Kontrastierung mit Endoskopielösung erhielten, wurden 31 nicht enteral kontrastiert. 53 der untersuchten Patienten wurden zeitnah koloskopiert. Ein neu entwickelter MR-Aktivitätsindex (MRAI), die Kontrastmittelanreicherung in der Darmwand sowie die gemessenen Darmwanddicken wurden mit klinischen Indizes (CAI, CDAI) und dem Endoskopie-Aktivitätsindex (EAI) korreliert. Weiterhin wurden koronare Bilder aller Patienten bezüglich der Distension des Darmes und der Abgrenzbarkeit der Darmwand begutachtet. Im Vergleich mit dem EAI konnten signifikante Unterschiede für die Verteilung des Darmwand-Enhancements und der gemessenen Darmdicken nachgewiesen werden. Der MRAI zeigte eine Korrelation von Eta = 0,43 mit der klinischen Aktivität. Für Colitis ulcerosa-Patienten konnte ein Eta = 0,64 erstellt werden. Untersuchte, die eine Kontrastierung des Darmes erhielten, wiesen eine exzellente Korrelation (Eta = 0,76) zwischen MRAI und CAI / CDAI auf, während dieser Zusammenhang für Patienten ohne enterale Auffüllung fehlte. Weiterhin konnten signifikante Zusammenhänge zwischen enteraler Kontrastierung und der Distension des Darmes sowie der Abgrenzbarkeit der Darmwand gezeigt werden. Die Arbeit macht deutlich, daß es möglich ist, CED mittels MRT zuverlässig zu diagnostizieren und mit Hilfe des MRAI in ihrer klinischen und endoskopischen Entzündungsaktivität einzuschätzen. Dabei sollte auf die Anwendung eines enteralen Kontrastmittels nicht verzichtet werden. Ein Einsatz der MRT ist somit nicht nur bei der Diagnostik sondern auch zur Verlaufskontrolle der CED sinnvoll. / For the therapy of Inflammatory Bowel Diseases (IBD), not only the diagnosis of affected bowel segments and enteral complications but also the assessment of the clinical and endoscopic activity is important. The value of Magnetic Resonance Imaging (MRI) to asses the activity of IBD by visual findings and complications shall be determined by a clinical study. Furthermore shall be tested how the application of enteral contrast media affects patient comfort and examination time. 64 patients with known or supposed IBD were examined by MRI before and after intravenous injection of Gd-DTPA. 35 patients received oral and rectal contrast medium (2,5% mannitol solution) while 31 patients remaining without enteral replenishment. 53 patients underwent colonoscopy.A newly developed MR Activity Index (MRAI), based on visual findings, contrast-enhancement of the bowel wall and measured wall thickness were correlated with clinical (Crohn�s Disease Activity Index, CDAI; Colitis Activity Index, CAI) and endoscopic (Endoscopy Activity Index, EAI) activity. Coronal images of all patients were evaluated referring to bowel distension and demarcation of the bowel wall. The comparision with EAI shows significant differences in the distribution for wall contrast-enhancement and wall thickness. A good correlation is determined between the MRAI and the clinical activity (Eta = 0,43). Considering only patients with Ulcerative Colitis the correlation between MRAI and CAI shows Eta = 0,64. An excellent correlation of Eta = 0,76 between MRAI and CDAI / CAI for all patients with oral and enteral replenishment was found, while there was no correlation in the group, which did not receive mannitol solution. Significant correlations were also seen between the enteral mannitol solution replenishment and bowel distension and demarcation of the bowel wall. MRI shows good accuracy in detecting the changes the of IBD. The new developed MRAI allows an assessment of the activity of IBD. The results demonstrate that oral and enteral contrast media should be applied for MR examination of the abdomen. The utilization of MRI is furthermore useful in the follow up of IBD.