The general construct of human cognition implies a series of mental processes by means of which human interpret and consequently act on the world that surrounds them (Sternberg y Mio, 2009). During the last decades, the recognition of human diversity and psychological variability among individuals has encouraged challenging questions addressing inter-individual differences that make each subject unique in terms of their cognitive performance (Baddeley, 2003; Botvinick, 2008). In particular, quantitative genetic studies show that both genetic variability and environmental factors are involved in the phenotypic expression of cognitive functions (Plomin, 2011). However, the mechanisms by which genes and exposure to environmental influences may contribute to the observed variability are not yet clear. The study of the origins of inter-individual differences in cognition is strongly associated with the ontogenic development of the human brain (Tau, 2010). As a consequence, cognitive alterations are considered a central trait in those mental disorders where neurodevelopmental alterations are assumed to exist, such as schizophrenia. This disease, which affects around 1% of the world’s population, is one of the main causes of years lost due to disability (WHO, 2004), while cognitive alterations in these patients explain about 20%-60% of the variance in measures of outcome (Green, 2004). The aetiological model of neurodevelopment in schizophrenia proposes that this disease might be the expression of neurobiological compromise that could begin early in the lifespan, even before the onset of the clinical symptoms (van Os, 2009). However, and despite the scientific efforts invested in the elucidation of its aetiological underpinnings, the heterogeneous presentation of the disease has prevented a deeper comprehension of these mechanisms. Are all cognitive domains heritable? Are there long-term consequences on cognition for the early exposure to environmental impact? What is the association between genetic variability and cognitive vulnerability? Can we identify specific neurobiological pathways in the expression of the cognitive alterations of patients with schizophrenia? These questions are explored in the present thesis through the analyses of twins- and family-based samples, which constitute powerful designs to study the effects of genetic and environmental variability on human cognition. In the six chapters of results that are the body of this thesis, complex models are proposed that aim at representing the mechanisms involved in the origin of cognitive variability at the population level. The findings included indicate that this variability could be the result of the relative contribution of genetic determination and environmental modelling, which could vary in different cognitive functions following ontogenic mechanisms of neurodevelopment. Specifically, results are reported on the influences of childhood maltreatment and socioeconomic status as environmental stressors, as well as Val158Met functional polymorphism of COMT gene as a genetic factor. The aetiological implications of the study of these processes are extended to the field of mental disorders, as the results may indicate that the cognitive variability present among patients with schizophrenia could support a model of developmental compromise in this disease. Accordingly, the effects of genetic and environmental influences on behaviour may underlie the heterogeneous expression of this highly disabling mental disorder. To sum up, the phenotypic diversity of schizophrenia and human cognition, far from representing an obstacle, lays the foundations for complex models of these traits that may feed an increasing understanding of their aetiology (Belsky, 2011). These findings highlight the putative role of neurobiological liability traits in crucial aspects of clinical practice. Risk factors might be identified that could be included as potential guidelines in the assessment and management of need-adapted treatments (Leiftker, 2009). Moreover, liability traits might operate as markers in preventive interventions for targeting individuals at risk of developing particular forms of the disease (Keshavan, 2011). / El constructo general de cognición humana involucra una serie de procesos mentales por medio de los cuales los individuos perciben, interpretan y, en consecuencia, actúan sobre la realidad que los rodea y sobre sus pares (Sternberg y Mio, 2009). En los últimos años, el reconocimiento de la diversidad humana y la variabilidad de los rasgos psicológicos entre los individuos ha promovido preguntas acerca de las diferencias inter-individuales que hacen a cada sujeto único en términos de cognición (Baddeley, 2003; Botvinick, 2008). En particular, los estudios de genética cuantitativa demuestran que tanto la variabilidad genética como los factores ambientales podrían estar involucrados en la expresión fenotípica de las funciones cognitivas (Plomin, 2011). Sin embargo, aún no son claros los mecanismos específicos por medio de los cuales los genes y el ambiente contribuyen a esta variabilidad. Las alteraciones cognitivas son un rasgo central en enfermedades mentales donde se presume que existen alteraciones del neurodesarrollo, como lo es la esquizofrenia. El modelo etiológico del neurodesarrollo de la esquizofrenia propone que esta enfermedad se expresaría como consecuencia de alteraciones neurobiológicas que iniciarían en una época temprana de la vida, incluso antes del desencadenamiento de los síntomas clínicos (van Os, 2009). No obstante, la presentación heterogénea de la enfermedad ha dificultado una comprensión más clara de los mecanismos involucrados en su manifestación. ¿Son todas las funciones cognitivas igualmente heredables? ¿Tienen los factores ambientales tempranos consecuencias a largo plazo sobre la cognición? ¿Cuál es la relación entre variabilidad genética y vulnerabilidad cognitiva? ¿Existen vías neurobiológicas específicas para la manifestación de las alteraciones cognitivas en pacientes con esquizofrenia? Estas preguntas se exploran en la presente tesis a partir de análisis basados en muestras de gemelos y en grupos familiares, que constituyen una manera metodológicamente potente de estudiar los efectos de la variabilidad genética y ambiental sobre la cognición humana. En este sentido, la diversidad fenotípica de la esquizofrenia y la cognición humana, lejos de representar un obstáculo para la investigación de su etiología, sienta las bases de modelos complejos que podrían fomentar una comprensión cada vez más completa de los mecanismos de vulnerabilidad y resiliencia posiblemente involucrados en su origen (Belsky, 2011).

Background: In recent years it has become recognized that schizophrenia is associated with cognitive impairment, which affects particularly executive function and memory. Although cognitive impairment implies brain damage or dysfunction, little is known about the relationship of cognitive impairment in schizophrenia to the structural and functional brain abnormalities that characterize the disorder. Aims and hypothesis: This study aimed to identify structural and/or functional brain abnormalities associated with cognitive impairment in schizophrenia. According to the literature reviewed, the general hypothesis is that the cognitive deficits of schizophrenic patients are reflected in both structural and functional brain changes. Accordingly, we expect that patients with cognitive impairment will have more GM reductions and more dysfunctional patterns of brain activity than patents without such deficits. Method. structural MRI and voxel-based morphometry was carried out in 26 cognitively impaired and 23 cognitively preserved schizophrenia patients, plus 39 matched controls. Nineteen cognitively impaired patients, 18 cognitively preserved patients and 34 controls also underwent fMRI during performance of a working memory task. Some subjects, partly corresponding to the ones participating in the neuroimaging study, were also administered a battery of tests of different cognitive functions. Altogether, 25 participants with schizophrenia and relatively preserved cognitive function, 29 with impaired functions and 22 healthy participants were included in this part of the study. Results: The participants with cognitive impairment in executive functioning and memory also perform worse on visuospatial and language tasks when compared to other patients intact in memory and executive function and controls. These differences are independent of estimated premorbid IQ. No differences were found between the cognitively intact and cognitively impaired groups in lateral ventricular volume or whole brain volume. Voxel-based morphometry also failed to reveal clusters of significant difference in either GM or WM volume between the two patient groups. However, during performance of the n-back task, the cases with schizophrenia and impaired cognitition showed hypoactivation compared to the cognitively intact patients in DLPFC among other brain regions. Conclusions: This study provides evidence that structural brain abnormality in schizophrenia is a function of having the disorder, not the cognitive impairment that accompanies it. In contrast, a substantial part of the task-related functional imaging abnormality appears to reflect cognitive impairment. / MARCO: Los déficits cognitivos son una característica conocida de la esquizofrenia. Sin embargo, poco se sabe sobre su relación con las anormalidades cerebrales tanto estructurales como funcionales que caracterizan dicha enfermedad. OBJETIVOS: Identificar las alteraciones estructurales y/o funcionales asociadas al déficit cognitivo en la esquizofrenia. MÉTODO: Se adquirió imágenes de resonancia magnética funcional (RMf) y morfometría basada en el vóxel (VBM) en 26 participantes que tenían alteraciones cognitivas y 23 que presentaban una cognición relativamente preservada, todos con esquizofrenia, así como en 39 controles apareados. Diecinueve de quienes presentaban déficits cognitivos y 18 de los preservados cognitivamente y 24 controles también ejecutaron una tarea n-back de memoria de trabajo durante la adquisición de imágenes de RMf. RESULTADOS: No se encontró diferencias entre los participantes con cognición preservada y quienes presentaban déficits cognitivos en el volumen de los ventrículos laterales ni tampoco en el volumen cerebral total. La VBM tampoco mostró clústers con diferencias significativas entre ambos grupos en el volumen de sustancia blanca y gris. Sin embargo, durante la realización de la tarea n-back de memoria de trabajo, los participantes con alteración cognitiva presentaron hipoactivación en la corteza prefrontal dorsolateral, entre otras regiones, en relación a quienes mostraban una cognición preservada. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia de que los déficits cognitivos de la esquizofrenia sean una función de anormalidades cerebrales estructurales que acompañan a la enfermedad sino que se asociarían con un funcionamiento cerebral alterado.

Introducció: Són molts els estudis que, en els darrers quinze anys, han demostrat l'efectivitat delsprogrames d'intervenció precoç en la esquizofrènia i el seu impacte sobre el pronòstic de lamalaltia. De fet, la intervenció preventiva a la fase prodròmica i posterior al primer episodi haesdevingut una de les línies principals de recerca i d'aplicació clínica per l'abordatge de laesquizofrènia.Objectiu: Avaluar l'impacte d'una intervenció psicoterapèutica durant la fase inicial de laesquizofrènia sobre la millora clínica i les recaigudes d'un grup que va rebre una intervencióprecoç (PIPE) en comparació amb un grup control (GC) que va rebre controls psiquiàtrics rutinaris.Mètode: Es va realitzar un assaig clínic controlat a simple cec per tal de comparar un grup que vaser tractat amb un programa de controls rutinaris (CG) amb un grup que va participar en elprograma PIPE. Es van aleatoritzar 34 pacients que estaven a la fase inicial de l'esquizofrènia aambdós grups: GC (n=13) i GC+PIPE (n=21). El programa PIPE va estar conformat per teràpiaindividual i familiar cognitivo-motivacional, tenint una duració de 18 mesos (entre 34-36sessions). Les avaluacions clíniques es van portar a terme a la valoració basal, als 3,6,9,12 i 18mesos per avaluadors externs, a més del seguiment als 6 mesos d'haver finalitzat la intervenció. Esva avaluar als pacients mitjançant l'escala PANSS (versió espanyola de l'Escala dels síndromespositiu i negatiu; Cuesta i Peralta, 1994) , l'escala BPRS (Brief Psychiatry Rating Scale; Overall iGorham, 1962), l'escala CGI (Clinical Global Impressions; National Institute of Mental Health,1976) i l'EEAG (Escala d' Avaluació de l'Activitat Global; American PsychiatricAssociation,1995). A més, es van recollir els índexs de recaigudes globals i específiques en númerode hospitalitzacions, estades a l'hospital de dia, visites a urgències, visites no programades,agudització simptomàtica i els increments de medicació.Resultats principals: S'observen diferencies estadísticament significatives entre els dos grupsesmentats ja als tres mesos d'intervenció respecte a l'avaluació basal (p=0,000) que es mantenenestables fins al seguiment als 6 mesos (p=0,000) a l'avaluació amb l'escala BPRS. Respecte al'avaluació del síndrome positiu, negatiu i de psicopatologia general puntuat amb la PANSSs'observen també diferències notables als sis mesos que es mantenen fins al final de la intervencióals 18 mesos (PANSS-P, p=0,02;PANSS-N, p=0,004;PANSS-PG, p=0,000). D'acord amb aquestsresultats es presenten diferències estadísticament significatives a les puntuacions de les escales CGIi EEAG amb resultats notables ja als sis mesos (CGI, p=0,000; EEAG, p=0,001) i que es mantenenfins al seguiment (CGI, p=0,000; EEAG, p=0,000). Respecte a les recaigudes s'observendiferències estadísticament significatives entre els grups als 18 i als 6 mesos de seguiment ennúmero d'hospitalitzacions (p=0,000), en estades a l'hospital de dia (p=0,000), visites al serveid'urgències (p=0,048) i en augments de medicació (p=0,002). Resultats semblants s'observen a lesmesures de recaigudes globals en la comparació entre grups tant al final de la intervenció comdurant el seguiment als 6 mesos (p=0,018; p=0,048 respectivament).Conclusió principal: El programa d'intervenció precoç PIPE té un impacte alt sobre la milloraclínica i les recaigudes als 18 mesos d'intervenció que es manté durant el període de seguiment als6 mesos.<(p> / Introducción: Son muchos los estudios que en los últimos quince años han demostrado laefectividad de los programas des intervención precoz en la esquizofrenia y su impacto sobre elpronóstico de la enfermedad. De hecho, la intervención preventiva en la fase prodrómica yposterior al primer episodio se ha convertido en una de las líneas principales de investigación y deaplicación clínica para el abordaje de la esquizofrenia.Objetivo: Evaluar el impacto de una intervención psicoterapéutica durante la fase inicial de laesquizofrenia sobre la mejoría clínica y las recaídas de un grupo que recibió una intervenciónprecoz (PIPE) en comparación con un grupo control (GC) que recibió controles psiquiátricosrutinarios.Método: Se realizó un ensayo clínico controlado a simple ciego para comparar un programa decontroles rutinarios (CG) con el programa PIPE. Se aleatorizaron 34 pacientes que estaban en lafase inicial de la esquizofrenia a ambos grupos: GC (n=13) y GC+PIPE (n=21). El programa PIPEestuvo conformado por terapia individual y familiar cognitivo-motivacional, teniendo una duraciónde 18 meses (entre 34-36 sesiones). Las evaluaciones clínicas se llevaron a cabo en la valoraciónbasal, a los 3,6,9,12 y 18 meses por evaluadores externos, además del seguimiento a los 6 meses.Se evaluó a los pacientes mediante la escala PANSS (versión española de la Escala de lossíndromes positivo y negativo; Cuesta y Peralta, 1994), la escala BPRS (Brief Psychiatry RatingScale; Overall y Gorham, 1962), la escala CGI (Clinical Global Impressions ; National Institute ofMental Health, 1976) y la EEAG (Escala de Evaluación de la Actividad Global; AmericanPsychiatric Association,1995). Además, se recogieron los índices de recaídas globales y específicasen número de hospitalizaciones, estancias en hospital de día, visitas a urgencias, visitas noprogramadas, agudización sintomática e incrementos de medicación.Resultados principales: Se observan diferencias estadísticamente significativas entre los gruposmencionados ya a los tres meses de intervención respecto a la evaluación basal (p=0,000) que semantienen estables hasta el seguimiento a los 6 meses (p=0,000) en la evaluación con la escalaBPRS. Respecto a la evaluación del síndrome positivo, negativo y de psicopatología generalpuntuado con la PANSS se observan también diferencias notables a los seis meses que semantienen hasta el final de la intervención a los 18 meses (PANSS-P, p=0,02;PANSS-N,p=0,004;PANSS-PG, p=0,000). En acorde con estos resultados se presentan diferenciasestadísticamente significativas en las puntuaciones de las escalas CGI y EEAG con resultadosnotables ya a los seis meses (CGI, p=0,000; EEAG, p=0,001) y que se mantienen hasta elseguimiento a los 6 meses (CGI, p=0,000; EEAG, p=0,000). Respecto a las recaídas se observandiferencias estadísticamente significativas entre los grupos a los 18 meses y los 6 meses deseguimiento en número de hospitalizaciones (p=0,000), en estancias en hospital de día (p=0,000),en visitas al servicio de urgencias (p=0,048) y en aumentos de medicación (p=0,002). Resultadossimilares se observan en las recaídas globales en la comparación entre grupos tanto al final de laintervención como en el seguimiento a los 6 meses (p=0,018; p=0,048 respectivamente).Conclusión principal: El programa de intervención precoz PIPE tiene un impacto alto sobre lamejoría clínica y las recaídas a los 18 meses de intervención que se mantiene durante el periodo deseguimiento a los 6 meses. / Introduction: Many studies have shown the effectiveness of early intervention programs forschizophrenia and its impact on illness outcome. In fact, the preventive intervention in theprodromical period and after the first episode of psychosis has become the main way for theresearch and clinical procedures for schizophrenia treatments.Objective: The aim of the current study is to assess the improvement and relapse rates of patientswith a diagnosis of schizophrenia (initial phase), which were taking part in a specific Cognitive-Motivational Therapy program (PIPE) in comparison with patients who received the usualpsychiatric treatment (Routine Care, RC).Method: A randomized, controlled, single-blind clinical trial was carried out. A total of 34 patientsand families who were in the initial phase of schizophrenia were allocated either to theexperimental intervention program plus routine care (PIPE, n=21) or to routine care alone (RC,n=13). PIPE consisted of an individual and a family Cognitive-Motivational Therapy, with 18months of length (between 34-36 therapy sessions). Clinical assessments were carried out byexternal raters at baseline, at 3,6,9,12 and 18 months, and the follow-up after 6 months. Patientswere assessed by the PANSS (spanish version of Positive and Negative Syndrome ofSchizophrenia, Cuesta & Peralta, 1994), the BPRS scale (Brief Psychiatry Rating Scale; Overall &Gorham, 1962), the CGI scale (Clinical Global Impressions; National Institute of Mental Health,1976) and the EEAG (Escala de Evaluación de la Actividad Global; American PsychiatricAssociation,1995). On the other hand, global and specific relapses rates were collected attending tothe number of admissions in acute care, admissions in day hospital, emergencies, non programmedvisits and deterioration of symptoms that require intervention by professionals (increase in / changeof medication or non-scheduled visits).Main results: Significantly clinical effects were observed in patients treated within PIPE program(pre-treatment vs. post-treatment at p=0,000) on the BPRS, already after three months. That resultsremain stable to the follow-up after 6 months (p=0,000). In reference to the evaluation for thepositive, negative syndrome and general psychopathology scored with the PANSS were alsoobserved remarkable differences from the 6th month of the intervention to the 18th month(PANSS-P, p=0,02;PANSS-N, p=0,004;PANSS-PG, p=0,000). According to those results,significant statistical differences were observed in CGI and EEAG scores. Those differences wereobserved already after six months (CGI, p=0,000; EEAG, p=0,001) with respect to the baselineassessment and remained stable to the follow-up after 6 months (CGI, p=0,000; EEAG, p=0,000).Statistical significant differences were found between groups with respect to relapses after 18 and 6months follow-up in admissions in the acute care unit (p=0,000), admissions at day hospital(p=0,000), emergencies (p=0,048) and pharmacological treatment increase (p=0,002). Analogueresults were observed in global relapses between groups at the end of the intervention and thefollow-up after 6 months (p=0,018; p=0,048 respectively).Main conclusion: The results show a positive impact of the PIPE intervention program on theimprovement of symptoms and the relapses in patients who are in the initial phase ofschizophrenia.

Introducció. Actualment, està àmpliament acceptat que l'esquizofrènia posseeix una etiologia multifactorial i que existeix una complexa interacció entre factors genètics i factors ambientals. Amb l'objectiu de coneixerà quins són els mecanismes etiològics i patofisiològics que determinen el trastorn una part de la investigaci6 s 'ha centrat, en els últims anys, en la detecció de marcadors de vulnerabilitat en subjectes amb risc al trastorn. Aquesta vulnerabilitat, denominada 'esquizotipia', es pot identificar en subjectes clínicament no afectats. Objectiu. L'objectiu d'aquesta investigació s'ha dirigit a intentar contestar a alguns interrogants que encara no tenen resposta. Per exemple, per què alguns familiars, essent portadors del genotip esquizofrènic, no han presentat mai la malaltia?, existeixen formes esquizotípiques de menor risc per a la presentació del trastorn?, poden alguns patrons esquizotípics 'ajudar' a que la vulnerabilitat es mantingui latent i no es manifesti en forma de trastorn? En termes generals, l'estudi s'ha centrat en la identificació de marcadors de vulnerabilitat dels trastorns de l'espectre esquizofrènic en pares no afectats de pacients amb esquizofrènia (subjectes d'edats avançades amb poca probabilitat de presentar el trastorn) comparats amb pares normals de subjectes normals. Metodologia. S' han avaluat 26 parelles de pares no afectats de pacients amb esquizofrènia i 26 parelles de pares normals de subjectes normals (n= 104) en variables de personalitat i comportamentals (esquizotipia psicomètrica -O-LIFE-, trastorns de personalitat -Qüestionari d'avaluació IPDE-, psicopatologia general -SCL-90- i lloc de control -MHLC-) i variables neuropsicològiques (dèficit atencional -CPT-IP-, funció executiva -TMT part B- i memòria i aprenentatge verbal -CVLT-). Resultats. Els pares dels pacients esquizofrènics, comparats amb els controls, mostren significativament puntuacions mes altes al factor d'anhedònia introvertida, al trastorn paranoide de la personalitat i al trastorn per evitació de la personalitat, més característiques de psicopatologia general i un major lloc de control intern relacionat amb la salut. També realitzen mes errors d'omissió en la tasca atencional, presenten una major interferència proactiva al test de memòria i aprenentatge verbal i mostren una tendència a dedicar mes temps a completar la tasca executiva. Els resultats mostren que les associacions entre les variables de personalitat i les neuropsicològiques són de poca magnitud i les diferències entre ambdós grups no segueixen un patró clarament determinat. Conclusions. Els pares dels pacients esquizofrènics presenten més trets esquizotípics negatius que els pares del subjectes normals. L'anhedònia introvertida podria considerar-se com una forma de menor risc a l'esquizofrènia ja que s'evidencia en subjectes (pares) d'edats avançades que ja han superat l'edat de risc i amb poca probabilitat de presentar mai el trastorn. Tanmateix, es confirma que el trastorn paranoide de la personalitat forma part dels trastorns de l'espectre esquizofrènic. Els pares dels pacients atribueixen un major pes i la internalització i al poder dels altres en relació a l'estat de salut, i en general, presenten més característiques psicopatològiques que el grup control. Quant a les variables neuropsicològiques, els pares dels pacients realitzen pitjor la tasca atencional, són més lents en l'anticipació, planificació i flexibilitat de les respostes en el test executiu. Els indicadors de memòria i aprenentatge verbal no discriminen a ambdós grups, i únicament els pares dels pacients presenten una major interferència proactiva. Finalment, el patró de personalitat i el neuropsicològic corresponen a dos fenotips diferents relacionats amb l'esquizofrènia que no es troben íntimament units en subjectes amb aquestes característiques. / Introducción. En la actualidad, está plenamente aceptado que la esquizofrenia posee una etiología multifactorial y que existe una compleja interacción entre factores genéticos y factores ambientales. Con el objetivo de conocer cuales son los mecanismos etiológicos y pato fisiológicos que determinan el trastorno una parte de la investigación se ha centrado, en los últimos años, en la detección de marcadores de vulnerabilidad en sujetos con riesgo al trastorno. Esta vulnerabilidad, denominada 'esquizotipia', puede ser identificada en sujetos clínicamente no afectados. Objetivo. El objetivo de esta investigación se ha dirigido a intentar contestar algunos interrogantes que aun hoy en día no tienen respuestas. Por ejemplo, ¿por qué algunos familiares, aun siendo portadores del genotipo esquizofrénico, no han presentado nunca la enfermedad?, ¿existen formas esquizotipicas de menor riesgo para la presentación del trastorno?, ¿pueden algunos patrones esquizotípicos 'ayudar' a que la vulnerabilidad quede dormida y no se manifieste en forma de trastorno? En términos generales, este estudio se ha centrado en la identificación de marcadores de vulnerabilidad de los trastornos del espectro esquizofrénico en padres no afectados de pacientes con esquizofrenia (sujetos de edades avanzadas con poca probabilidad de presentar el trastorno) comparados con padres normales de sujetos normales. Metodología. Se han evaluado 26 parejas de padres no afectados de pacientes con esquizofrenia y 26 parejas de padres normales de sujetos normales (n=104) en variables de personalidad y comportamentales (esquizotipia psicométrica -O-LIFE-, trastornos de personalidad ¬Cuestionario de evaluación IPDE-, psicopatología general -SCL-90- y locus de control ¬MHLC-) y variables neuropsicológicas (déficit atencional -CPT-IP-, función ejecutiva -TMT parte B- y memoria y aprendizaje verbal -CVLT-). Resultados. Los padres de los pacientes esquizofrénicos, comparados con los controles, muestran significativamente puntuaciones más elevadas en el factor de anhedonia introvertida, en el trastorno paranoide y por evitación de la personalidad, mas características de psicopatología general y un mayor locus de control interno relacionado con la salud. También cometen más errores de omisión en la tarea atencional, presentan una mayor interferencia proactiva en la tarea de memoria y aprendizaje verbal y muestran una tendencia a tardar más en completar la tarea ejecutiva. Los resultados muestran que las asociaciones entre las variables de personalidad y las neuropsicológicas son de poca magnitud y las diferencias entre ambos grupos no siguen un patrón claramente determinado. Conclusiones. Los padres de los pacientes esquizofrénicos presentan más síntomas esquizotípicos negativos que los padres de normales. La anhedonia introvertida podría considerarse como una forma de menor riesgo a la esquizofrenia ya que se evidencia en sujetos (padres) de edades avanzadas que han superado la edad de riesgo y con muy poca probabilidad de presentar ya el trastorno. Asimismo se confirma que el trastorno paranoide forma parte de los trastornos del espectro esquizofrénico. Los padres de los pacientes atribuyen un mayor peso a la internalización y al poder de los otros en relación al estado de salud, y en general presentan más características psicopatológicas que el grupo control. En cuanto a las variables neuropsicológicas, se puede observar que los padres de los pacientes muestran una ejecución más pobre en la tarea atencional, son más lentos en la anticipación, planificación y flexibilidad de las respuestas en la tarea ejecutiva. Los indicadores de memoria y aprendizaje verbal no discriminan a ambos grupos y únicamente los padres de los pacientes muestran una mayor interferencia proactiva. Finalmente, los resultados muestran que el patrón de personalidad y el neuropsicológico son dos fenotipos diferentes relacionados con la esquizofrenia que no se encuentran íntimamente ligados en sujetos de estas características. / It has been widely accepted that schizophrenia has a multifactorial etiology and also that there is a complex interaction between genetic and ambiental factors. In the last years, many research efforts have been focused to detection of vulnerability markers in subjects at risk. This vulnerability is called 'schizotypy' and can be identified in subjects that are clinically non-affected. Objective. The present study was designed to find answers to questions that are still unresolved. For instance, why some schizophrenic parents who have the schizophrenic genotype have never presented the disease? Are there low risk schizotypic forms to the manifestation of the schizophrenia? Can some schizotypic patterns reduce the vulnerability to a latent status making the schizophrenic disorder not to be manifested? In concrete, the main objective has been the identification of vulnerability markers of the schizophrenic spectrum disorders in non-affected parents of schizophrenic patients compared with normal parents of normal subjects, this is, in subjects who are beyond the age of risk, therefore, they have low probability to manifest the disorder. Methodology. A total of 104 subjects (26 couples of non-affected parents of schizophrenic patients and 26 couples of normal parents of normal subjects matched for age and intellectual level) has been evaluated on behavioral and personality measures (psychometric schizotypy -O-LIFE-, personality disorders ¬IPDE-, general psychopathology -SCL-90- and locus of control -MHLC-) and on neuropsychological measures (attentional deficit -CPT-IP-, executive function TMT part B- and memory and verbal learning -CVLT -). Results. Parents of schizophrenic patients show significant higher scores in introvertive anhedonia factor, paranoid and avoidant personality disorder, general psychopathological characteristics and higher internal locus of control related to health, when compared with the parents of the control group. Moreover, parents of schizophrenic patients make more omission errors in the attentional task, show a higher proactive interference in the memory and verbal learning test and have a tendency to spend more time in the executive task. Results show that links between personality and neuropsychological characteristics are not relevant and the differences found between both sample groups do not show a clear trend. Conclusions. Parents of schizophrenic subjects present more negative schizotypic traits than normal parents. Introvertive anhedonia can be considered as a lower risk factor to the schizophrenia manifestation, because it is present in subjects who have low probability to manifest the disorder. The present study confirms that the paranoid disorder can be classified as one of the schizophrenic spectrum disorders. Patients' parents give more importance to internalism locus of control and to power of the others related to health. In general, they present more psychopathological characteristics than the control group. For the neuropsychological variables, it can be observed that parents of schizophrenic patients performed more poorly attentional task, they are slower in the anticipation, planification and flexibility giving the answers to an executive task. Verbal memory and learning markers do not differ between groups. Parents of schizophrenic patients show a higher proactive interference. Results show that the personality and the neuropsychological patterns are two different phenotypes related with the schizophrenia, which have not an important connection in subjects with those characteristics.

El objetivo principal de esta tesis es evaluar la efectividad de un programa de gestión de casos frente a un programa de atención estándar en personas con esquizofrenia. El objetivo principal se operacionalizó en tres objetivos consecutivos. Del objetivo preliminar surge el Estudio 1 que revisa la literatura sobre la gestión de casos. La gestión de casos ha experimentado importantes cambios y los modelos tradicionales están en desuso. Los resultados de las revisiones metanalíticas sobre la eficacia de la gestión de casos son heterogéneos. Las características de los pacientes y la fidelidad al programa podrían estar asociadas a los efectos de la gestión de casos. Se sugiere el desarrollo de estrategias de gestión de casos que ofrezcan diferentes grados de intensidad según las necesidades del paciente. Del objetivo intermedio surgen los estudios 2, 3 y 4. Estos estudios se han centrado en la validación, en población con esquizofrenia, de la World Health Organization Quality of Life Brief Version, la Disability Assessment Schedule Short Form y la DUKE-UNC Functional Social Support Questionnaire. Las tres escalas muestran puntuaciones fiables y válidas, y son instrumentos útiles para la valoración psicosocial de esta población. Del objetivo específico se derivan los estudios 5 y 6. El estudio 5 incide en el conocimiento de las necesidades de los pacientes con esquizofrenia asignados a un programa de gestión de casos. Se hace una propuesta de criterios y de variables a considerar cuando se incluya a un paciente en dicho programa así como de reconfiguración del mismo. El estudio 6 analiza la efectividad de un programa de gestión de casos frente a un programa de atención estándar. El grupo de pacientes en gestión de casos muestra peor funcionamiento y mayor uso de servicios que el grupo en programa estándar en la evaluación inicial. Al seguimiento, ambos grupos mejoran y el grupo en gestión de casos alcanza niveles similares a los del grupo en atención estándar en la mayoría de variables. Esta tesis profundiza en el conocimiento de dos modalidades de tratamiento comunitario del Servicio Catalán de Salud. Ambas son efectivas y podrían ofrecerse consecutivamente según necesidades del paciente. / The psychiatric deinstitutionalization leaded to an increase of community resources for persons with Severe Mental Illness (SMI). These resources include the so-called case management programs that aim to organize, coordinate and integrate the resources available for patient care through continuous contact with one or more key workers. The Mental Health Strategy of the Spanish National Health System (2007) recommends case management programs for the coordination, access and use of mental health resources. However, these programs are not implemented throughout and there are differences between Autonomous Communities. In Catalonia, these programs are available at Adult Mental Health Mental Health Care Centres of the State Mental Health Network of the Catalan Health Service. Specifically, the Severe Mental Illness Specific Care Program, known as PAE-TMS, covers the health care for most patients with SMI so it is particularly important to assess its effectiveness. This PhD thesis addresses this issue and its main objective is to assess the effectiveness of the PAE-TMS versus a standard treatment program (STP) in persons with schizophrenia. This objective was operationalized in three consecutive objectives: 1) preliminary objective: literature review of case management; 2) intermediate objective: validation of assessment instruments in persons with schizophrenia, and 3) specific objective: to improve knowledge of the needs of patients with schizophrenia included in the PAE-TMS and analyze its effectiveness. Each goal is associated with one or more studies. The preliminary objective leads to study 1. It reviews the literature regarding the origins, principles, tasks, models and effects of case management programs. This study shows that case management has undergone major changes over time and that the traditional models seem not to be in use, as evidenced by the most recent models. The results of meta-analytic reviews of the effectiveness of case management programs are diverse. Recent studies suggest that some variables, such as patient characteristics and fidelity to the program, may be associated with the effectiveness of case management. It is suggested, therefore, the development of case management strategies that may offer different degrees of intensity depending on patients’ needs. The intermediate goal leads to studies 2, 3 and 4. These studies are psychometric and have focused on the validation in persons with schizophrenia of the following instruments: the World Health Organization Quality of Life Brief Version, the Disability Assessment Schedule Short Form and the DUKE-UNC Functional Social Support Questionnaire. The three instruments showed good psychometric properties. Their scores are reliable and valid and, therefore, are useful and appropriate for the assessment of quality of life, disability and social support in persons with schizophrenia. The specific goal leads to studies 5 and 6. The study 5 provides a better understanding of the needs of patients with schizophrenia assigned to the PAE-TMS or the STP. We suggest criteria and variables that may be considered when assigning a patient to the PAE-TMS. Considering these variables, we suggest a reconfiguration of the program by means of the addition of evidence-based elements. The study 6 assesses the effectiveness of the PAE-TMS versus the STP. At baseline, the group of patients in the PAE-TMS showed a profile characterized by worse clinical and psychosocial functioning and greater use of services than patients in the STP. At one year follow-up, both groups improved and the group in the PAE-TMS achieved a similar level to that in the STP group in most outcomes. This PhD thesis provides a deeper insight into two modalities of care that target the care of most of persons with SMI in the Catalan Health Service. The PAE-TMS and the STP are effective and could be offered consecutively according to patients’ needs.

Objectiu: L'estudi pretén valorar en quina mesura la simptomatologia i el funcionament cognitiu poden predir el nivell de discapacitat de pacients comunitaris amb diagnòstic d'esquizofrènia. Mètode: Es van seleccionar aleatòriament 231 pacients comunitaris amb diagnòstic d'esquizofrènia (criteris DSM-IV) del registre informatitzat que recull tots els pacients en tractament en qualsevol dels 5 centres de Salut Mental de Sant Joan de Déu-Serveis de Salut Mental. Els pacients van ser avaluats en un primer moment amb l'Escala de les Síndromes Positiva i Negativa (PANSS) i un qüestionari sociodemogràfic que incloïa l'escala d'Avaluació de la Discapacitat (DAS) i l'escala d'Avaluació del Funcionament Global (GAF). Es va realitzar una segona avaluació a la qual es va afegir una bateria neuropsicològica que incorporava mesures de memòria verbal, atenció, memòria operativa i funció d'abstracció i flexibilitat. Amb la finalitat de descriure com s'estructurava la simptomatologia de la mostra es va realitzar una anàlisi de components principals amb rotació oblimin amb els ítems de la PANSS. Per a avaluar com es relacionaven els factors clínics, amb la discapacitat i el funcionament cognitiu es van calcular els coeficients de correlació de Pearson. Per a establir la capacitat predictiva de les variables clíniques, simptomatològiques i cognitives sobre el grau de discapacitat es van desenvolupar models de regressió lineal. Resultats: Els quatre components principals seleccionats explicaven un 56.22% de la variància i es van identificar com Negatiu (32.48%), Excitatiu (11.29%), Afectiu (7.45%) i Positiu (5.01%). Una gravetat major de la simptomatologia negativa es va associar amb majors dèficits cognitius. Totes les àrees de discapacitat llevat de la discapacitat en el funcionament ocupacional es van explicar parcialment per la dimensió negativa. Conclusió: Els dominis Positiu i negatiu són comuns en tots els resultats previs d'anàlisis de components principals. La simptomatologia negativa és la major font de discapacitat de la nostra mostra i també s'associa amb un pitjor funcionament cognitiu. / Objetivo: El estudio pretende valorar en qué medida la sintomatología y el funcionamiento cognitivo pueden predecir el nivel de discapacidad de pacientes comunitarios con diagnóstico de esquizofrenia. Método: Se seleccionaron aleatoriamente 231 pacientes comunitarios con diagnostico de esquizofrenia (criterios DSM-IV) del registro informatizado que recoge todos los pacientes en tratamiento en cualquiera de los 5 centros de Salud Mental de Sant Joan de Déu-Serveis de Salut Mental. Los pacientes fueron evaluados en un primer momento con la la Escala de los Síndromes Positivo y Negativo (PANSS), y un cuestionario socio demográfico que incluía la escala de Evaluación de la Discapacidad (DAS) y la escala de Evaluación del Funcionamiento Global (GAF). Se realizó una segunda evaluación a la que se añadió una batería neuropsicológica que incorporaba medidas de memoria verbal, atención, memoria operativa y función de abstracción y flexibilidad. Con la finalidad de describir como se estructuraba la sintomatología de la muestra se realizó un análisis de componentes principales con rotación oblimin con los ítems de la PANSS. Para evaluar como se relacionaban los factores clínicos, con la discapacidad y el funcionamiento cognitivo se calcularon los coeficientes de correlación de Pearson. Para establecer la capacidad predictiva de las variables clínicas, sintomatológicas y cognitivas sobre el grado de discapacidad de desarrollaron modelos de regresión lineal. Resultados: Los cuatro componentes principales seleccionados explicaban un 56.22% de la varianza y se identificaron como Negativo (32.48%), Excitativo (11.29%), Afectivo (7.45%) y Positivo (5.01%). Una gravedad mayor de la sintomatología negativa se asoció con mayores déficits cognitivos. Todas las áreas de discapacidad a excepción de la discapacidad en el funcionamiento ocupacional se explicaron parcialmente por la dimensión negativa. Conclusión: Los dominios Positivo y negativo son comunes en todos los resultados previos de análisis de componentes principales. La sintomatología negativa es la mayor fuente de discapacidad de nuestra muestra y también se asocia con un peor funcionamiento cognitivo. / Objective: The study aims to assess the load of symptoms and cognitive functioning when predicting disability of outpatients with diagnosis of schizophrenia. Method: 231 outpatients a diagnose of schizophrenia (DSM-IV criteria) were randomly selected from a computerized register that included all patients under treatment in any of the 5 Mental Health Centers of Sant Joan of Déu-Serveis of Salut Mental. Patients were assessed at baseline with the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), and a sociodemographic questionnaire that included the Disability Assessment Scale (DAS) and the Global Assessment of Functioning Scale (GAF). A second evaluation which also included a neuropsychological battery was conducted. The battery included measures verbal memory, attention, operative memory and abstraction and flexibility functions. In order to describe how symptoms structured a principal component analyses with oblimin rotation was conducted with the PANSS items. To assess the associations between clinical factors, disability and cognitive functioning Pearson correlation coefficients were computed. In order to establish the predictive capacity of the cognitive, clinical and symptom variables on disability linear regression models were fitted. Results: The four principal components accounted for 56.22% of the variance. These factors were identified as Negative (32.48%), Excitement (11.29%), Affective (7.45%) and Positive (5.01%). More severity of negative symptoms was associated with worse cognitive functioning. All disability areas except for occupational disability were partially explained by the negative dimension. Conclusion: The Positive and negative components are common in all previous results of principal components analysis. Negative symptoms are the major source of disability of our sample and also associate with a worse cognitive functioning.

A partir dels anys 90, les alteracions cognitives de l'esquizofrènia han resultat de gran interès per la seva relació amb altres aspectes del funcionament general que posen en relleu el paper nuclear del dèficit cognitiu en aquest trastorn (Kraus i Keefe, 2007; Wykes i Reeder, 2005). Les alteracions de la memòria, la funció executiva i l'atenció han mostrat ser les més rellevants tant per la seva repercussió funcional com per la seva intensitat (Brazo i cols., 2002; Hoff i Kremen, 2003; Medalia i Lim, 2004; Penadés i cols., 1999; Reed i cols., 2002; Sharma i Antonova, 2003; Sponheim i cols., 2003; Wykes i Reeder, 2005; Zandio i cols., 2005). Arran d'aquestes troballes s'ha desenvolupat una eina de rehabilitació coneguda com a remediació cognitiva, que consisteix en un entrenament conductual per a millorar els processos cognitius d'atenció, memòria, funció executiva, cognició social i metacognició (Wykes i cols., 2011). Té com a objectius millorar el funcionament cognitiu de les persones amb esquizofrènia i aconseguir que aquestes millores es traslladin a una major competència en la resolució de problemes quotidians (Medalia i Freilich, 2008). Diversos estudis han trobat que la millora de la funció executiva mitjançant procediments de remediació cognitiva està fortament associada a la millora de l'autonomia personal i del funcionament en la comunitat (Green, 1996; Reeder i cols., 2006; Penadés i cols., 2006 ; Wykes i cols., 2007b; Wykes i Huddy, 2009, Wykes i cols. 2011). Els resultats obtinguts en revisions i metanàlisis han indicat millores consistents en un ampli rang de funcions cognitives, en els símptomes i en el funcionament en la comunitat (Lindenmayer i cols., 2008; McGurk i cols., 2007; Twamley i cols., 2003; Wykes i cols., 2011). En el marc de la Unitat de Recerca i Desenvolupament del Parc Sanitari Sant Joan de Déu (Sant Boi de Llobregat), es va desenvolupar un programa propi de remediació cognitiva i es va dur a terme l'estudi de la seva eficàcia. El programa REPYFLEC és un entrenament de remediació cognitiva en format de paper i llapis, que es realitza en grup (4-6 participants) i es porta a terme dos dies a la setmana durant 4 mesos (32 sessions). Els continguts que es treballen es divideixen en dues àrees principals: Resolució de Problemes i Flexibilitat Cognitiva, i es realitzen 16 sessions de cadascuna. L'objectiu d'aquest tractament és intervenir en les funcions cognitives superiors que estan afectades en l'esquizofrènia, com són la funció executiva i la metacognició. Amb l’objectiu d’avaluar l’entrenament Repyflec es va realitzar un assaig clínic controlat i aleatoritzat, de doble cegament i en comparació a un grup control actiu que realitzava 32 sessions d’un grup d’oci sense objectius específics. Als resultats s'ha trobat que el Repyflec ha produït un canvi superior i estadísticament significatiu a favor del grup experimental en variables cognitives i socials. Més concretament, al post tractament s'han trobat millores a favor del Repyflec en la funció executiva, en les àrees de cura personal, relacions socials -contacte social i en l'ocupació. Els resultats obtinguts al seguiment mostren que les millores en la funció executiva i en el funcionament social es mantenen 6 mesos després d'haver finalitzat el tractament. Així mateix, el Repyflec apunta a influir en la millora d’algunes variables simptomatològiques. El Repyflec és una intervenció de grup, multifunció i restitutiva, que aconsegueix canvis superiors i estadísticament significatius en el funcionament executiu i social de pacients ambulatoris amb esquizofrènia. La intervenció en la funció executiva s'ha mostrat associada a guanys en les àrees de funcionament psicosocial. / "REPYFLEC cognitive remediation group training in schizophrenia. Randomised controlled tria"l TEXT: BACKGROUND: Cognitive difficulties are well known in people with a diagnosis of schizophrenia and are associated with poor long-term functioning. Cognitive remediation trainings are developed to treat cognitive problems that affect functioning. Current international studies about cognitive remediation obtain improvements in cognitive and social functioning and in some psychiatric symptoms. AIMS: To evaluate the efficacy of a cognitive remediation group training program, namely Problem Solving and Cognitive Flexibility training, addressed to improve psicosocial functioning of patients with schizophrenia. METHOD: Participants with a diagnosis of schizophrenia or schizoaffective disorder (n=52) were randomized to 32 -twice a week- group sessions of REPYFLEC training, or to 32 -twice a week- group sessions of activities without specific objectives and focused to leisure. Social functioning, psychiatric symptoms and Theory of Mind (ToM) were measured at weeks 0, 8, 16 and 40. Cognitive function was measured at weeks 0, 16 and 40. Mixed Models were used to estimate statistical differences. RESULTS: Patients in the cognitive remediation training group demonstrated significantly improvements on executive function, social functioning and negative symptoms at post-treatment compared to patients in the control group. At 6 month follow-up assessment, significant improvements in executive function and social functioning remained. CONCLUSIONS: REPYFLEC cognitive training is associated with significant improvements on executive function, social functioning and specific symptoms in outpatients with schizophrenia.

El treball presentat en aquesta tesi és un estudi de la diversitat genètica en un conjunt de gens implicats en funcions neurològiques ("Gens cerebrals"). Hom ha examinat vint-i-dos gens implicats en els sistemes de neurotransmissió dopaminèrgic, serotoninèrgic i glutamatèrgic. L'objectiu de l'estudi té dos vessants: per una banda l'anàlisi de la diversitat genètica en un conjunt de gens implicats en malaltia humana, en aquest cas en malaltia psiquiàtrica, en poblacions humanes mundials, amb la intenció d'assentar les bases per propers esforços de mapatge genètic; i per altra banda analitzar la diversitat genètica en aquest conjunt de gens per tal de descobrir evidències d'esdeveniments històrics, incloent possibles evidències de selecció. / The work presented in this thesis is a study of the genetic variation in a set of genes related to neurological function ('Brain genes'). Twenty two genes are examined, all of which are involved in either the Dopaminergic, Serotonergic or the Glutamatergic systems of neurotransmission.The objective of the study has two aspects: on the one hand the analysis of genetic variation in a set of genes which are implicated in human disease, in this case psychiatric disease, across global human populations, towards the end of providing some new insight for gene mapping efforts, and on the other hand the study of genetic variation in this set of genes may reveal traces of the population history events undergone, including possible evidence for selection.

L'efecte hipnòtic en el cinema postmodern desenvolupa una aproximació al discurs postmodern a través de la categoria estètica d'allò sinistre (das unheimliche), com el camí que senyala l'ombra i el fantasma, el desplaçament del subjecte i la representació de l'inconscient, el real del desig, per mitjà de la metàfora de la hipnosi aplicada al cinema.Hypnotic effect in postmodern cinema develops an approach to postmoden theories throught the sinister aesthetic category (das unheimliche), understood as the way that shows the shadow and the ghost, the subject displacement and the unconsciousness representation, the real of the desire, by the metaphor of hypnosis applied to cinema.