Jugendliche, die eine Berufsausbildung beginnen, unterscheiden sich zum Teil stark hinsichtlich des Alters, schulischer und motivationaler Voraussetzungen (Lerneinstellung und -verhalten, Lernpotentiale, Sozialverhalten, Vorbildung) sowie hinsichtlich ihrer Berufs-, Arbeits- und Lebenserfahrung. Diese Heterogenität der Lernenden in der (dualen) Berufsausbildung, sowohl in der Berufsschule als auch im Betrieb, ist kein neues Phänomen . Aufgrund von Umbrüchen auf dem Ausbildungsmarkt gelingt es jedoch immer weniger, durch Selektionsmechanismen „eine Strategie der Homogenisierung [von Lern- und Auszubildendengruppen] umzusetzen“. Dies gilt besonders für Ausbildungsbetriebe. Zudem führt eine gestiegene „Sensibilität für Besonderheiten aufgrund gesellschaftlich-kultureller Veränderungen“ dazu, dass solche Homogenisierungsbestrebungen zunehmend weniger gewollt sind. Daher wird Heterogenität von Lernenden und ein adäquater Umgang mit heterogenen Lerngruppen in der beruflichen Bildung seit circa 2010 vermehrt von berufsbildungspolitischer und wissenschaftlicher Seite diskutiert. Dies gilt insbesondere für die Berufsschule, in deutlichem geringerem Maße für ausbildende Betriebe. Dabei sind Ausbildungsbetriebe gleichermaßen mit heterogenen Lerngruppen konfrontiert, wenn auch anders geartet als Berufsschulen. Besonders Betriebe, die in weniger attraktiven Ausbildungsberufen ausbilden oder in Regionen mit schwierigen Ausbildungsstellen-Nachfrage-Relationen (z. B. Regionen mit hoher Abwanderung oder in einigen Ballungsräumen mit hohem Fachkräftebedarf) ansässig sind, können ihre Ausbildungsplätze oftmals nicht mit ihren Wunschkandidaten1 oder generell sehr schwer besetzen. Sie sind folglich zunehmend gefordert, auch bisher weniger beachtete Bewerbergruppen bei der Entscheidung über die Besetzung betrieblicher Ausbildungsplätze zu berücksichtigen. Ferner gibt es seit 2014 mit dem Programm „JOBSTARTER plus“ verstärkt staatliche Bemühungen um eine bessere Integration von Studienabbrechern und Jugendlichen mit Migrationshintergrund in die duale Berufsausbildung. Daher ist davon auszugehen, dass Auszubildende hinsichtlich ihrer Lernvoraussetzungen sowie hinsichtlich sozialer, kultureller und sprachlicher Gesichtspunkte zunehmend heterogener werden bzw. Unternehmen eine zunehmende Heterogenität ihrer Auszubildenden wahrnehmen.

Die Struktur des Knochenmaterials wird während des gesamten Lebens durch dynamische Prozessen verändert. Diese sind der Umbauprozess, bei dem existierendes Material entfernt und durch neues, vorerst weiches ersetzt wird. In dieses weiche Material wird im sog. Mineralisierungsprozess Mineral eingelagert und somit die Steifigkeit erhöht. Diese zwei Prozesse führen zu einem heterogenen Knochenmaterial. Das komplexe Zusammenspiel kann durch Knochenkrankheiten beeinflusst werden und zu einem mechanischen Versagen des Materials führen. Wie viel Einfluss dabei allein dem Umbauprozess und dem Mineralisierungsprozess zuzuschreiben sind, konnte bislang nicht geklärt werden. An diese Fragestellungen wird in der vorliegenden Dissertation mit physikalischen und numerischen Methoden herangegangen. Das heterogene Material ist das Ergebnis des Mineralisierungs- und Umbauprozesses und wird abkürzend BMDD (für bone mineralization density distribution) genannt, die für alle gesunden Menschen gleich ist und bei Knochenkrankheiten davon abweicht. Mittels Modellierung wird eine Störung in der Mineralisierung simuliert, die zu Verschiebungen in der BMDD führt. Diese Verschiebungen können verglichen werden mit einem veränderten Umbauprozess. Der unterschiedliche Einfluss der beiden Prozesse liegt im zeitlichen Verlauf. Die Mineralisierungskinetik im Knochen konnte durch die neuartige Auswertung von 3D in vivo micro-CT-Bildern von Mäusen erstmals quantifiziert werden. Die Auswertung bestätigte, die schnellere Mineralisierung im neugeformten und die langsamere in bereits vorhandenem Knochen. Wie der Umbauprozess im kompakten Knochen gesteuert sein kann, wurde mittels Anordnungsmechanismen der Osteone beschrieben. Für einen solchen Knochenbaustein war es verboten innerhalb einer definierten Zone eines anderen Bausteins gebildet zu werden. Diese Zone ließ sich am besten durch einen normalverteilten Radius, mit einer dazugehörigen Variabilität beschreiben. / The structure of the bone material is continuously changed during the life by dynamic processes. These are the remodeling process during which the existing material is replaced by new, initially soft material. In this soft material mineral is incorporated during the so called mineralization process, thus increasing the stiffness. These two processes lead to a heterogeneous bone material. Their interplay can be perturbed by bone diseases, which can lead to material failure. It remains unclear to which degree each of these two processes contributes during diseases. Yet, while the remodeling process is known to be mechanically controlled, it is unclear how mechanical stimuli affect the mineralization process. The heterogeneous mineral distribution in trabecular bone is the result of the complex interplay between the mineralization and the remodeling process and is called bone mineralization density distribution (BMDD). The BMDD is similar for all healthy adult humans. A deviation from this healthy distribution is indicative of bone diseases. With a mathematical model the influence of changed mineralization kinetics on the BMDD is investigated and compared to a remodeling change. The different influences lie in the time development. With a novel 3D analysis of in vivo micro-CT of the vertebra in a mouse tail the mineralization kinetics could be quantified for the first time. It could be e.g. shown that the bone is demineralized before it is completely resorbed. An algorithm was developed to understand how the remodeling process can be regulated. The arrangement of the building blocks could be described when such a block could only be placed within a defined zone of another building block. This zone could be best quantified when its radius was normally distributed with a corresponding standard deviation.

Toxoplasma gondii bildet im Nerven- und Muskelgewebe seines Zwischenwirts persistente enzystierte Bradyzoiten, die Immunreaktionen und medizinischen Behandlungen entgehen. Der experimentelle Zugang zu reifen Zysten ist auf ex vivo Modelle beschränkt und die Bradyzoiten-Biologie unzureichend erforscht. Das Metabolom oder Wirtszell-Bradyzoiten-Interaktionen und Persistenzmechanismen sind mit aktuellen in vitro und in vivo Modellen schwer zu adressieren. Um dies zu ermöglichen, war es das Ziel dieser Arbeit ein in vitro Modell zur Generierung reifer T. gondii Zysten zu etablieren und zu charakterisieren. Dieses System wurde verwendet, um (1) das Metabolom von reifen enzystierten Bradyzoiten im Vergleich zu Tachyzoiten zu charakterisieren, (2) Wirtszell-Bradyzoiten-Interaktionen zu untersuchen und (3) einen Zellteilungsmarker für Bradyzoiten zu etablieren. Bradyzoiten wurden in ausdifferenzierten menschlichen Myotuben generiert und zeigten typische ultrastrukturelle Charakteristika und Antigenexpression. Die Bradyzoiten zeigten auch funktionelle Merkmale wie Resistenz gegen Pepsin, Temperatur und Antiparasitika, die von der Reifungszeit abhängig waren. Der metabolische Fingerabdruck von Bradyzoiten wurde mit Tachyzoiten mit Hilfe einer ungezielten HILIC-UHPLC / MS-basierten Metabolomik-Plattform verglichen. Während die Hemmung der Aconitase durch Natriumfluoracetat letal in Tachyzoiten wirkte, tolerierten Bradyzoiten eine längere Hemmung des Enzyms. Stabile isotopenmetabolische Markierung und pharmakologische Modulation des Wirt Lipidstoffwechsels wiesen auf eine entscheidende Rolle der Wirts Carnitinester für den Fettsäureimport und die Entgiftung der antimikrobiellen Linolsäure hin. Um einen Zellteilungsmarker auf Einzelzellebene zu entwickeln, wurden Klick-Chemie nachweisbare Nukleosidanaloga auf Toxizität in beiden Stadien und ihr jeweiliges Inkorporationsprofil untersucht. Drei der Analoga wurden ohne toxische Wirkungen in die DNA von beiden Stadien eingebaut. / Toxoplasma gondii forms persistent encysted bradyzoites inside neuronal and muscle tissue of its intermediate host, which resist immune responses and medical treatments. Experimental access to mature tissue cysts is limited to ex vivo models and the biology of bradyzoites remains understudied. Aspects like the metabolome or bradyzoite-host-interactions and mechanisms of persistence are difficult to address using current in vitro and in vivo models. To overcome these restrictions, the aim of this thesis was the establishment and characterization of an in vitro model for the generation of matured T. gondii tissue cysts. This system then should be used to (1) characterize the metabolome of matured encysted bradyzoites in comparison with tachyzoites, (2) interrogate bradyzoite-host-interactions and (3) establish a cell division marker for bradyzoites that allows studying bradyzoite heterogeneity. Encysted bradyzoites were grown in terminally differentiated human myotubes and showed typical ultrastructural hallmarks and antigen expression. These bradyzoites contained functional hallmarks like resistance to pepsin, temperature and commonly used antiparasitics that were dependent on maturation time. The metabolic fingerprint of bradyzoites was compared to tachyzoites using an untargeted HILIC-UHPLC / MS based metabolomics platform. While tachyzoites succumbed to inhibition of their aconitase by sodium fluoroacetate, bradyzoites tolerated prolonged inhibition of this enzyme. Further, stable isotope-metabolic labeling and pharmacological modulation of host lipid metabolism indicated a critical role of host carnitine esters for fatty acid import and for the detoxification of antimicrobial linoleic acid. To develop a single cell-resolved cell division marker, we screened click chemistry-detectable nucleoside analogues for toxicity on both stages and their respective incorporation profile. Three compounds labelled both bradyzoite and tachyzoite nuclei without toxic effects.

Um Daten am effektivsten zu nutzen, muss die moderne Ökonometrie ihren Werkzeugkasten an Modellen erweitern und neu denken. Das Feld, in dem diese Transformation am besten beobachtet werden kann, ist die kausale Inferenz. Diese Dissertation verfolgt die Absicht Probleme zu untersuchen, Lösungen zu präsentieren und neue Methoden zu entwickeln Machine Learning zu benutzen, um kausale Parameter zu schätzen. Dafür werden in der Dissertation zuerst verschiedene neuartige Methoden, welche als Ziel haben heterogene Treatment Effekte zu messen, eingeordnet. Im zweiten Schritt werden, basierend auf diesen Methoden, Richtlinien für ihre Anwendung in der Praxis aufgestellt. Der Parameter von Interesse ist der „conditional average treatment effect“ (CATE). Es kann gezeigt werden, dass ein Vergleich mehrerer Methoden gegenüber der Verwendung einer einzelnen Methode vorzuziehen ist. Ein spezieller Fokus liegt dabei auf dem Aufteilen und Gewichten der Stichprobe, um den Verlust in Effizienz wettzumachen. Ein unzulängliches Kontrollieren für die Variation durch verschiedene Teilstichproben führt zu großen Unterschieden in der Präzision der geschätzten Parameter. Wird der CATE durch Bilden von Quantilen in Gruppen unterteilt, führt dies zu robusteren Ergebnissen in Bezug auf die Varianz. Diese Dissertation entwickelt und untersucht nicht nur Methoden für die Schätzung der Heterogenität in Treatment Effekten, sondern auch für das Identifizieren von richtigen Störvariablen. Hierzu schlägt diese Dissertation sowohl die „outcome-adaptive random forest“ Methode vor, welche automatisiert Variablen klassifiziert, als auch „supervised randomization“ für eine kosteneffiziente Selektion der Zielgruppe. Einblicke in wichtige Variablen und solche, welche keine Störung verursachen, ist besonders in der Evaluierung von Politikmaßnahmen aber auch im medizinischen Sektor wichtig, insbesondere dann, wenn kein randomisiertes Experiment möglich ist. / To use data effectively, modern econometricians need to expand and rethink their toolbox. One field where such a transformation has already started is causal inference. This thesis aims to explore further issues, provide solutions, and develop new methods on how machine learning can be used to estimate causal parameters. I categorize novel methods to estimate heterogeneous treatment effects and provide a practitioner’s guide for implementation. The parameter of interest is the conditional average treatment effect (CATE). It can be shown that an ensemble of methods is preferable to relying on one method. A special focus, with respect to the CATE, is set on the comparison of such methods and the role of sample splitting and cross-fitting to restore efficiency. Huge differences in the estimated parameter accuracy can occur if the sampling uncertainty is not correctly accounted for. One feature of the CATE is a coarser representation through quantiles. Estimating groups of the CATE leads to more robust estimates with respect to the sampling uncertainty and the resulting high variance. This thesis not only develops and explores methods to estimate treatment effect heterogeneity but also to identify confounding variables as well as observations that should receive treatment. For these two tasks, this thesis proposes the outcome-adaptive random forest for automatic variable selection, as well as supervised randomization for a cost-efficient selection of the target group. Insights into important variables and those that are not true confounders are very helpful for policy evaluation and in the medical sector when randomized control trials are not possible.

Die zelluläre Antwort auf einen spezifischen Stimulus wird nicht nur durch den Stimulus selbst, sondern auch von dem Zustand der Zelle bestimmt. Um ein tieferes Verständnis für die Variabilität in einer Zellpopulation zu gewinnen, ist es notwendig, die verschiedenen zellulären Antworten mit definierten zellulären Zuständen zu verbinden. In dieser Arbeit wurde ein System etabliert, welches es ermöglicht, die zelluläre Antwort auf DNA-Schäden und den Einfluss unterschiedlicher zellulärer Zustände zu studieren sowie die zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen zu identifizieren. Im Zuge dessen wurde eine auf CRISPR/Cas9 basierende Methode entwickelt, mit der Fluoreszenzreporter für endogene Signalproteine in nicht transformierten Brustepithelzellen (MCF10A) generiert wurden. Anhand dieses Reportersystems konnte durch time-lapse Mikroskopie die Dynamik des Tumorsuppressors p53 und eines seiner Zielgene, des Zellzyklusinhibitors p21, verfolgt werden. Dabei wurde deutlich, dass die p21 Antwort der einzelnen Zellen auf DNA-Schäden sehr heterogen ausfällt. Über eine Form-basierte Gruppierungsmethode wurden vier verschiedene Subpopulationen mit charakteristischen p21 Dynamiken identifiziert. Um den Einfluss der Zellzyklusphase zu untersuchen, wurde die Zellteilung vor Bestrahlung analysiert und so Rückschlüsse auf die initiale Zellzyklusphase gezogen. 24h nach Bestrahlung wurde ein EdU labeling durchgeführt und der Zellzyklus mittels semi-supervised Klassifizierung bestimmt. Durch Einführen einer Mutation in der Bindedomäne von p21 wurde gezeigt, dass proliferating cellular nuclear antigen (PCNA) für die Heterogenität der p21 Antwort verantwortlich ist. Alles in allem bietet mein Projekt eine Pipeline, um auf Einzelzellebene zu erforschen, wie zelluläre Antworten durch den Zellzyklus beeinflusst werden. Dieser Ansatz könnte zukünftig Anwendung in der Erforschung von Medikamentenresistenz finden, zumal zelluläre Heterogenität in der Tumortherapie zu fractional killing führt. / The cellular response to a given stimulus is not only governed by the stimulus itself, but also depends on the state of the cells. However, it remains obscure how cellular states influence cell fate decisions. In this thesis, I established a framework to study how the cellular response to DNA damage is affected by varying cell states and to identify the underlying molecular mechanisms. To this end, I generated fluorescent reporters using CRISPR/Cas9 in non-transformed breast epithelial cells (MCF10A) and measured the dynamics of the tumor suppressor p53 and one of its target genes, the cell cycle inhibitor p21 using time-lapse microscopy. I found DNA damage induced highly diverse p21 dynamics in individual cells. A shape-based clustering identified four subpopulations of characteristic p21 dynamics. To examine the source of variability, I analyzed initial cell cycle states by monitoring cell division prior to damage, and determined final cellular state by EdU labelling and a semi-supervised classification 24h post damage. The results suggested that p21 dynamics depend on cell cycle phases and determine cell cycle progression. Furthermore, proliferating cellular nuclear antigen (PCNA)--a cell cycle dependent factor-- was shown to determine p21 heterogeneity using a mutant p21 deficient in interaction with PCNA. Overall, my project provides a pipeline to study at the single cell level how cellular response is affected by cellular states. Considering that cellular heterogeneity leads to fractional killing in tumor therapies, this approach also suggests future application on studying drug-resistance in cancer therapy.

Disability Mainstreaming zielt (analog zu Gender Mainstreaming) darauf, Anliegen und Bedürfnisse der Personengruppe "Menschen mit Behinderung" nicht allein in den für diese Gruppe offensichtlich wichtigen Bereichen anzusprechen, sondern sie in allen gesellschaftspolitischen Handlungsebenen mitzudenken und dementsprechende Forderungen umzusetzen. Dabei wird ‚Behinderung‘ vorrangig als soziale Konstruktion interpretiert, die mit der Erfahrung von Diskriminierung und Exklusion einhergeht.

In diesem Beitrag werden eine videographierte Musikstunde und Interviews, die mit den Schülerinnen und Schülern sowie mit der Lehrerin über die Stunde geführt wurden, in Beziehung gesetzt zu einem Modell „Dimensionen von Unterrichtsqualität“. In diesem Modell, das im Rahmen der TIMSS-Video-Studie entwickelt wurde, wird zwischen Angebot, Nutzung und Wirkung von Unterricht unterschieden. Deshalb wird das Lernangebot der videographierten Stunde mit Hilfe von Unterrichtsbeobachtung und von Äußerungen der Lehrerin erschlossen; Nutzung und Wirkung dieses Angebots werden durch eine Analyse der Schülerinterviews rekonstruiert. Im Ergebnis klaffen Angebot und Nutzung auseinander; Leistung, Verständnis und Motivation als erwünschte Wirkungen von Unterricht haben sich nicht in wünschenswertem Umfang eingestellt. In den Äußerungen der Schülerinnen und Schüler offenbart sich eine enge Verbindung zwischen der Angemessenheit des Anforderungsniveaus, ihrem Lernen und ihrer Motivation. / This article relates a videotaped lesson of general music education to a model of teaching quality that was developed within the TIMSS Video Study. The model differentiates between teaching offers, the way students make use of them and students’ learning outcomes. The teaching offer is made accessible not only by video analysis but also by evaluating a teacher interview. Student interviews allow the reconstruction of both students’ usage and outcomes. The results reveal a big difference between the learning offers on the one hand and the students’ usage of those on the other hand. Achievement, comprehension and motivation were not accomplished as desired. The student interviews show a correlation between an adequate level of requirements, the learning process and motivation.

Biotechnological processes are distinguished from classical chemistry by employing bio-molecules or whole cells as the catalytic element, providing unique reaction mechanisms with unsurpassed specificity. Whole cells are the most versatile \'factories\' for natural or non-natural products, however, the conversion of e.g. hydrophobic substrates can quickly become cytotoxic. One host organism with the potential to handle such conditions is the gram-negative bacterium Pseudomonas putida, which distinguishes itself by solvent tolerance, metabolic flexibility, and genetic amenability. However, whole cell bioconversions are highly complex processes. A typical bottleneck compared to classical chemistry is lower yield and reproducibility owing to cell-to-cell variability. The intention of this work was therefore to characterize a model producer strain of P. putida KT2440 on the single cell level to identify non-productive or impaired subpopulations. Flow cytometry was used in this work to discriminate subpopulations regarding DNA content or productivity, and further mass spectrometry or digital PCR was employed to reveal differences in protein composition or plasmid copy number. Remarkably, productivity of the population was generally bimodally distributed comprising low and highly producing cells. When these two subpopulations were analyzed by mass spectrometry, only few metabolic changes but fundamental differences in stress related proteins were found. As the source for heterogeneity remained elusive, it was hypothesized that cell cycle state may be related to production capacity of the cells. However, subpopulations of one, two, or higher fold DNA content were virtually identical providing no clear hints for regulatory differences. On the quest for heterogeneity the loss of genetic information came into focus. A new work flow using digital PCR was created to determine the absolute number of DNA copies per cell and, finally, lack of expression could be attributed to loss of plasmid in non-producing cells. The average plasmid copy number was shown to be much lower than expected (1 instead of 10-20). In conclusion, this work established techniques for the quantification of proteins and DNA in sorted subpopulations, and by these means provided a highly detailed picture of heterogeneity in a microbial population.

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Die vorgestellte Arbeit präsentiert ein geschlossenes Konzept für die synchronisierte Erfassung, Verarbeitung und Aufbereitung beliebiger Sensor-Informationen. Es ist nun möglich, heterogene Sensornetze sowie dedizierte, autarke Messsysteme zeitlich zu koordinieren und entsprechend in Relation zu setzen. Auf Basis von XML erfolgt die ganzheitliche Beschreibung des Monitoring-Szenarios und die Einordnung der einzelnen Datensätze. Die Informationen können nun in beliebigen Ausgabeformaten anwendungsspezifisch definiert und visualisiert werden. Zusätzlich ermöglichen Mechanismen zur gezielten Messwert-Vorverarbeitung und -Filterung eine Senkung des benötigten Datenvolumens. Die Funktionalität des vorgestellten GREASE-Frameworks wird am Beispiel eines geschlossenen Test-Systems aus dem Automotive-Bereich evaluiert. Dabei wird die vorhandene Sensorik eines Kfz-Bordnetzes mit einem zusätzlichen Netzwerk aus Sensorknoten verfeinert. Die korrelierten Daten werden anschließend für die Visualisierung mittels Google Earth, jBEAM und anderen Lösungen aufbereitet.