Background: Clonal competition in cancer describes the process in which the progeny of a cell clone supersedes or succumbs to other competing clones due to differences in their functional characteristics, mostly based on subsequently acquired mutations. Even though the patterns of those mutations are well explored in many tumors, the dynamical process of clonal selection is underexposed. Methods: We studied the dynamics of clonal competition in a BcrAbl-induced leukemia using a γ-retroviral vector library encoding the oncogene in conjunction with genetic barcodes. To this end, we studied the growth dynamics of transduced cells on the clonal level both in vitro and in vivo in transplanted mice. Results: While we detected moderate changes in clonal abundancies in vitro, we observed monoclonal leukemias in 6/30 mice after transplantation, which intriguingly were caused by only two different BcrAbl clones. To analyze the success of these clones, we applied a mathematical model of hematopoietic tissue maintenance, which indicated that a differential engraftment capacity of these two dominant clones provides a possible explanation of our observations. These findings were further supported by additional transplantation experiments and increased BcrAbl transcript levels in both clones. Conclusion: Our findings show that clonal competition is not an absolute process based on mutations, but highly dependent on selection mechanisms in a given environmental context.

Im Rahmen der Dissertation wurde ein Middlewaredienst entwickelt und realisiert. Es gestattet die dynamische Verwaltung heterogener Kontextquellen. Das zugrunde liegende Komponentenmodell selbstbeschreibender Context Provieder ermöglicht die lose Kopplung von Kontextquellen und -senken. Es wird durch Filter- und Konverterkomponenten zur generischen Providersselektion anhand domänenspezifischer Merkmale ergänzt. Die Kopplung der verteilten Dienstinstanzen erfolgt durch ein hybrides Peer-to-Peer-System. Dies trägt der Heterogenität der Endgeräte Rechnung, und erlaubt die skalierbare , verteilte Verwaltung von Kontextquellen in globalen Szenarien.

Disability Mainstreaming zielt (analog zu Gender Mainstreaming) darauf, Anliegen und Bedürfnisse der Personengruppe 'Menschen mit Behinderung' nicht allein in den für diese Gruppe offensichtlich wichtigen Bereichen anzusprechen, sondern sie in allen gesellschaftspolitischen Handlungsebenen mitzudenken und dementsprechende Forderungen umzusetzen. Dabei wird ‚Behinderung‘ vorrangig als soziale Konstruktion interpretiert, die mit der Erfahrung von Diskriminierung und Exklusion einhergeht.

Mit Pädagogik der Vielfalt wird eine Konzeption bezeichnet, in der es um gleichberechtigte und für Verschiedenheit offene Bildung aller geht. Pädagogik der Vielfalt ist inklusive Pädagogik in Kindergärten, Schulen, außerschulischen Einrichtungen sowie in Angeboten der Erwachsenenbildung.

The soil response in triaxial compression tests, that are commonly treated as element tests, is known to be inhomogeneous. Several studies have revealed the localisation of deformation throughout the whole specimen by digital image correlation techniques on X-ray tomographies. The fabric of a soil specimen has so far only been studied on complete specimens as a bulk measurement or in chosen subsets. In this contribution, we present a study on the spatial and temporal distribution of the fabric throughout one Hostun sand sample in triaxial compression. Therefore, we calibrated the minimum representative element size first for three chosen fabric variables considering three different criteria. By distributing the elements in a regular grid over the specimen, we are able to clearly identify the onset of the localisation in terms of void ratio, coordination number and contact fabric anisotropy. Spatially and temporally the contact fabric variables precede the void ratio changes as they are much more sensitive to small changes.

Diese Broschüre soll Ihnen allen eine Orientierung in einer sich dynamisch verändernden Lage geben. Wir richten das Augenmerk darauf, welche Herausforderungen aktuell für die Schulen mit der Integration der Geflüchteten aus der Ukraine verbunden sind. Worauf ist zu achten und was sollte getan werden? Da viele Kinder mit traumatischen Erlebnissen an unsere Schulen kommen, werden Ihnen mit dieser Broschüre kompakte Informationen zu den Themen Trauma und Trauer an die Hand gegeben. Die Broschüre soll Sie dabei unterstützen, Schule zu einem guten, sicheren Ort für alle zu gestalten. Das bezieht sich auf den Unterricht, das soziale Miteinander, auf die Kommunikation mit den Kindern und Angehörigen, auf den Umgang mit Konflikten und Gewalt. Nicht zuletzt geht es um Fragen der Fürsorge für das Kollegium und das, was Sie selbst für sich tun können, um den Anforderungen und Belastungen besser gewachsen zu sein. Mit dieser Broschüre wollen die Autorinnen informieren, grundsätzlich aber auch ermutigen, sich auf Ihre Ressourcen, auf Ihr bewährtes pädagogisches Handeln zurückzubesinnen, sich im Team zu beraten und gegenseitig zu unterstützen.

Der TGFβ-Signalweg ist ein multifunktionales System, das zelluläre Prozesse reguliert, die von Proliferation und Migration bis zu Differenzierung und Zelltod reichen. Nach Ligandenbindung und Rezeptoraktivierung translozieren SMAD-Proteine zum Zellkern und induzieren die Expression zahlreicher Zielgene. Während viele Komponenten des TGFβ-Signalweges identifiziert wurden, verstehen wir noch nicht genau, wie die Aktivierung des Signalwegs in verschiedene zelluläre Antworten übersetzt wird. Da die zelluläre Antwort auf einen gegebenen Stimulus oft sogar in genetisch identischen Zellen variiert, konzentrierte ich mich auf die Messung der Signalwegaktivität auf der Einzelzellebene. Durch die Kombination fluoreszierender Reporterzelllinien mit Zeitraffer-Lebendzellmikroskopie und automatisierter Bildanalyse beobachtete ich die zytoplasmatische und nukleäre Translokation von SMADs mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung in Hunderten einzelner Zellen. Unsere Experimente zeigten, dass die Signalwegaktivität in eine erste synchrone Phase der SMAD-Translokation, gefolgt von einer Adaption und einer zweiten Signalphase mit hoher Variabilität in Stärke und Dauer der nuklearen Akkumulation unterteilt werden kann. Darüber hinaus beobachtete ich, dass Zellen, die aufgrund ihrer dynamischen Eigenschaften in Subpopulationen gruppiert sind, unterschiedliche phänotypische Reaktionen zeigen. Ich war nun daran interessiert, die Netzwerkinteraktionen zu identifizieren, die diese Dynamiken formen und fokussierte mich auf den Crosstalk mit nicht-kanonischen Komponenten des TGFβ-Signalweges. Ich konnte zeigen, dass die Hemmung der MAP Kinasen p38 und ERK die zweite Signalphase spezifisch aufhebt. Diese dynamische Remodellierung führt zu Veränderungen in der Zielgenexpression und den Zellschicksalen. Dies wird zu einem tieferen Verständnis der molekularen Netzwerke führen, die die TGFβ-Signaltransduktion regulieren und Möglichkeiten eröffnen, es in erkrankten Zellen zu modulieren. / The TGFβ pathway is a multi-functional signaling system regulating cellular processes ranging from proliferation and migration to differentiation and cell death. Upon ligand binding and receptor activation, SMAD proteins translocate to the nucleus and induce expression of numerous target genes. While many components of the TGFβ pathway have been identified, we are still challenged to understand how pathway activation is translated into distinct cellular responses. As the cellular response to a given stimulus often varies even in genetically identical cells, I focused on measuring pathway activity on the single cell level. By combining fluorescent reporter cell lines with time-lapse live-cell microscopy and automated image analysis, I monitored the cytoplasmic to nuclear translocation of SMADs with high temporal and spatial resolution in hundreds of individual cells. Our experiments demonstrated that pathway activity can be divided into a first synchronous phase of SMAD translocation, followed by adaptation and a second signaling phase with high variability in the extent and duration of nuclear accumulation. Furthermore, I observed that cells clustered into subpopulations according to their dynamic features show different phenotypic responses. I was interested in identifying the network interactions that shape these dynamics and focus on crosstalk with non-canonical components of the TGFβ pathway. I could show that inhibition of the MAP kinases p38 and ERK specifically abrogates the second signaling phase. This dynamic remodeling led to changes in target gene expression and cell fate decisions. I explored the molecular mechanisms underlying this interaction of the canonical and non-canonical pathways. This will provide a deeper understanding of the molecular networks regulating TGFβ signaling and open opportunities to modulate it in diseased cells.

Knochenmarks-Stromazellen sind in den letzten Jahren in den Fokus der Forschung gerückt. Es konnte gezeigt werden, dass sie durch Bereitstellung von Überlebenssignalen essenziell für die Erhaltung hämatopoetischer Nischen sind. Stromales Interleukin-7 (IL-7) konnte dabei für T Zellen als Überlebenssignal identifiziert werden. Gemeinsam ist allen Stromazellen die Expression des Oberflächenmarkers CD106/VCAM-1. Ein effizientes Protokoll erlaubte die qualitative wie quantitative Isolation von Stromazellen aus dem murinen Knochenmark mit anschließender ex vivo Microarray-Analyse. Die auf diese Weise ermittelten Kandidaten-Marker wurden auf Proteinebene via Histologie und (Hochdurchsatz-) Durchflusszytometrie validier. Dazu gehören z.B. die Marker CD1d, gas6 oder ANXA2R. CD1d wurde als guter Interimsmarker für VCAM-1+PECAM-1- Stromazellen identifiziert, wohingegen die IL-7-Produzenten in der Population von CD200int/BP 1+/CD73+/CD105- angereichert sind. Gleiches gilt für den Transkriptionsfaktor Prrx1. CD55, BP-1 and Cadherin-11 zeigten eine Expressionsmuster in Abhängigkeit des verwendeten IL-7-Reportermaus-Haplotyps. Für BP-1 und Cadherin 11 konnte die Abwesenheit von reifen Lymphozyten als Ursache des Feedbacks ausgeschlossen werden. Die Haplotypen der Reportermaus legten auch eine monoallele Expression des IL-7 nahe. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen VCAM-1+ (IL-7+/-) Stromazellen als heterogene Population, wenn es nach der Vielzahl der möglichen exprimierten Marker geht. Zwischen vielen dieser Marker gibt es aber wiederum auf Zelloberflächenebene einen großen Überlapp. Die funktionelle Relevanz dieser Oberflächenmarker-Diversität wird in weiteren Arbeiten zu klären sein, gibt aber den Stromazellen ein breites Repertoire vor, um Interaktionen mit Lymphozyten zu initiieren, modulieren und inhibieren. Abschließend ist zu erwarten, dass diese Erkenntnisse in die klinische Behandlung der Stroma-Nischen in Autoimmun-Fragestellungen einfließen. / Bone marrow stromal cells receive increasing amounts of attention lately. They have been shown to support survival of hematopoietic stem cells as well as memory lymphocytes which is of great importance when targeting the perseverance of autoimmune diseases. CD4+ memory T lymphocytes reside in the proximity of VCAM-1 expressing stromal cells which provide them with survival signals such as Interleukin-7. Herein, a protocol was developed to quantitatively obtain VCAM-1+ and VCAM-1+ IL-7+/- stromal cells via enzymatic/mechanic digestion and cytoskeleton-inhibition. Ex vivo gene expression analysis was performed from sorted, pure cells with good recovery. Candidate genes/markers were validated in (high-throughput) flow cytometry and histological analysis including subsequent semi-automated colocalization was performed. CD1d was found to be good surrogate marker for VCAM-1+PECAM-1- non-endothelial stroma while the population of CD200int/BP-1+/CD73+/CD105- stromal cells is greatly enriched in IL-7 producers which was equally true for the stromal transcription factor Prrx1. CD55, BP-1 and Cadherin-11 were found to be differentially expressed in differing IL-7 reporter mice haplotypes. The reporter mice haplotypes revealed monoallelic expression features of IL-7. All methodologies suggest that VCAM-1+ as well as IL-7+/- stromal cells are heterogeneous by marker expression yet don’t cluster extensively in flow cytometry co-stains. The functional relevance of the marker diversity described in this thesis remains to be tested but insinuates a broad repertoire for bone marrow stroma cells for new interaction pathways with lymphocyte subsets. Ultimately, this knowledge will hopefully feedback to clinical questions of autoimmunity for targeted treatment of stromal niches.

Nach dem Zusammenbruch der Sowjetunion stellte der Aufbau eines unabhängigen Staates und einer unabhängigen Nation eine große Herausforderung für die Regierenden der fünfzehn ehemaligen Sowjetrepubliken dar Zwanzig Jahre später, pendelt der Typus, der aus jenen Prozessen hervorgegangenen politischen Regime, zwischen Demokratie und Autokratie. Diese Dissertation konzentriert sich auf die Grauzone zwischen diesen beiden Idealtypen, d.h. auf ‚hybride Regime‘, verstanden als Staaten, die nachweislich freie und faire Wahlen einerseits mit einem autokratischen Regierungsstil andererseits kombinieren. Unter den ehemaligen Sowjetrepubliken sind dies Georgien, Moldawien und die Ukraine. Die zentrale Frage der Arbeit lautet, welche Faktoren die Funktionstüchtigkeit dieser Regime gewährleistet. Es zeigt sich, dass die drei genannten Länder ethnisch stark heterogen sind relative arme Volkswirtschaften mit sehr schwachem Wachstum sind. Es wird argumentiert, dass es diese beiden Strukturmerkmale sind, die das Handeln der heimischen Eliten wesentlich determinieren und die, zusammen mit den durch internationale Geldgeber gesetzten Anreizen, die Dauerhaftigkeit dieser hybriden Regime bedingen. Dagegen steht die politische Polarisierung im Kern des Erklärungsmodells dieser Dissertation. Im Detail sieht das Erklärungsmodell vor, dass sie diesen Einfluss vermittelt durch das Moment der politischen Polarisierung ausüben. Ethnische Spaltungen spiegeln sich in polarisierten politischen Gruppierungen wieder und sind dadurch für einen hochgradig kompetitiven Charakter von Wahlen verantwortlich. Die heimischen Eliten betonen ethnische Antagonismen in ihren Wahlkämpfen und auch die internationalen Geldgeber schüren eine bereits latent konfliktreiche Atmosphäre. Dieses Verhaltensschema sichert den Fortbestand der hybriden Regime in Moldawien und der Ukraine. Die Abwesenheit von Polarisierung, die auf einer leicht entflammbaren Fragen basiert, resultiert in einem Mangel an Kompetitivität. / In the aftermath of the breakdown of the Soviet Union, the leadership in the fifteen former republics found themselves challenged by complex processes of independent state- and nation-building. Twenty years later, the political regimes that emerged vary from democracies to autocracies. This dissertation focuses on the grey zone in between the pure types. Conceptualizing hybrid regimes as the ones that combine holding of free and fair, recognized elections, and autocratic governance, it asks the question of what keeps the former viable. This research singles out Georgia, Moldova and Ukraine as the countries with hybrid regimes. It shows that the three are highly ethnically heterogeneous and have relatively poor, very low-growing economies. This dissertation argues that these structural conditions are responsible for the actions of the domestic elites, which together with the incentives that the international donors provide the domestic elites with make hybrid regimes permanent. The political polarization is at the core of the explanatory account this dissertation presents. Ethnic divisions, reflected in political polarization are responsible for emergence of regimes with competitive elections. The elites emphasize the divisive issues in their campaigning, while the donors support the already thriving competitive environment. This keeps competitive hybrid regimes in Moldova and Ukraine viable. Absence of polarization based on easily inflammable issues results in the lack of competitiveness. However, an absence of divisiveness produces orientation on one vector of donors (the West). The stimulation of reform and praise for achievement in governance that the donors provide keep the non-competitive hybrid regime in Georgia afloat.

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