La leucémie myéloïde aiguë (AML) est une forme agressive du cancer du sang qui est caractérisée par un haut taux de mortalité, tant chez les patients plus jeunes que plus âgés. Le développement de nouveaux traitements est ardu par l’hétérogénéité de cette maladie. Dans cette perspective, les études CCC phénotypiques menées à l’IRIC visent à déceler de nouveaux composés ayant une synergie contre des souches AML primaires de patients en vue de personnaliser les thérapies selon leur profil cytogénétique. Il a été découvert que le MG624, un antagoniste des récepteurs nicotiniques α7-nAChR inhibant la prolifération des cellules cancéreuses dans les SCLC, démontrait une activité spécifique contre la souche AML5. Dans cette recherche, les voies de synthèse des analogues du MG624 sont explorées afin de concevoir une série de sondes permettant d’identifier les cibles potentielles via une approche chimioprotéomique par affinité dans le lysat cellulaire. Cette méthode a permis d’identifier trois cibles potentielles à l’aide d’un essai par compétition et de contrôles négatifs, soit XIAP, NQO2 et U119B, toutes impliquées dans différentes formes de cancer. Ces expériences ont mené à une meilleure compréhension des motifs procurant l’activité du composé chez les cellules leucémiques. La synthèse d’une sonde par photoaffinité a ensuite été élaborée pour éventuellement lier les protéines identifiées de manière covalente dans l’environnement cellulaire natif afin de valider ces cibles. / Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive form of blood cancer characterized by a high mortality rate in both younger and older patients. The development of new treatments is hampered by the heterogeneity of this disease, which has led to the phenotypic CCC studies carried out at IRIC to identify new compounds that exhibit synergies against primary AML patient strains to personalize therapies according to their cytogenetic profile. MG624, an α7-nAChR nicotinic receptor antagonist that inhibits cancer cell proliferation in SCLC, was found to have specific activity against AML5. In this research, the synthetic pathways of MG624 analogues are explored to design a series of probes to identify potential targets via an affinity-based chemoproteomic approach in cell lysate. This method identified three potential targets using a competitive assay and negative controls, namely XIAP, NQO2 and U119B, all implicated in different forms of cancer. These experiments led to a better understanding of the motifs that provide the compound's activity in leukemic cells. A photo-affinity probe synthesis was then developed to covalently bind the identified proteins in the native cellular environment to eventually validate these targets.

Dans l'introduction, diverses voies de trafic intracellulaire et endocytose seront discutées. Je familiarise le lecteur avec des protéines inactivant les ribosomes, en mettant l'accent sur la structure, l'endocytose, et le trafic intracellulaire de la toxine bactérienne Shiga toxin (STX). STx et la ricine suivent la voie rétrograde pour exercer leur effet toxique sur les cellules. Ils sont respectivement, une menace maladie infectieuse pour la santé humaine et des outils potentiels pour le bioterrorisme pour lequel aucun antidote n’existe actuellement. D'un criblage à haut débit, Retro-1 et Retro-2 avaient déjà été identifiés comme de puissants inhibiteurs de la voie rétrograde à l'interface des endosomes précoces-TGN, et Retro-2 a été démontré pour protéger les souris contre la ricine. Parmi les facteurs de trafic analysés, seule la protéine SNARE syntaxine-5 a été ré- localisée dans les cellules traitées avec Rétro - 2. / In the introduction, various endocytic and intracellular trafficking pathways will be discussed. I acquaint the reader with ribosome-inactivating proteins, with emphasis on the structure, endocytosis, and intracellular trafficking of the bacterial toxin Shiga toxin (STx). STx and ricin follow the retrograde route to exert their toxic effect on cells. They are respectively, an infectious disease threat to human health and potential tools for bioterrorism for which no antidote currently exists. From a high throughput screening, Retro-1 and Retro-2 had previously been identified as potent inhibitors of the retrograde route at the early endosomes-TGN interface, and Retro-2 was demonstrated to protect mice against ricin. Of the trafficking factors analyzed, only the SNARE protein syntaxin-5 was re-localized in Retro-2 treated cells. Yet, whether syntaxin-5 is the direct target of Retro-2 and whether its re-localization was directly responsible for retrograde transport inhibition remained to be established.

Le cadre global des persécutions juives en France, les mécanismes de la Shoah sont largement connus. Sur 330 000 Juifs qui vivaient France en 1940, 80 000 ont été victimes des persécutions d’État et des déportations. En deçà de cette histoire nationale, André Kaspi s’étonne en 1991 que des centres aussi importants que Lyon, Toulouse, Grenoble n’aient pas fait l’objet d’étude attentive et scientifique (Les Juifs pendant l’Occupation, Édition du Seuil, 1991, 150 p.). Les travaux locaux ont comblé ce manque depuis. Mais le déroulement sur le terrain au quotidien, au « ras des individus », mérite encore de faire l’objet de nouvelles investigations, sans perdre de vue la diversité des situations que l’on soit de part et d’autre de la ligne de démarcation. Lyon, en zone libre jusqu’en novembre 1942, n’est pas à considérer comme Paris occupée dès juin 1940. Dans cette étude nous n’avons eu de cesse de nous interroger sur ce qui fait les spécificités de Lyon. Globalement le sort des Juifs dans la capitale des Gaules a été proche de leurs coreligionnaires de la zone sud. Toutefois, écrire l’histoire des Juifs à Lyon de l’avant-guerre à la Libération, revient à s’intéresser à des itinéraires de vie et de survie dans une ville dont certaines caractéristiques lui sont propres. L’histoire des Juifs à Lyon de l’avant-guerre à la Libération, en plus de parler de la Shoah dans la cité rhodanienne, cherche à raconter les ondes de choc d’une Europe en guerre sur les individus pour comprendre ce qui leur arrive. C’est en étant plus attentifs au tissu de la vie quotidienne, dans sa diversité individuelle que nous nous proposons dans cette étude de restituer la dimension humaine d’un monde qui a été au bord du gouffre. / The global framework of the Jew's persecutions in France as well as the mechanisms of the Shoah are widely known. 80 000 Jews out of the 330 000 who were living in France in 1940 have been the victims of state persecutions and deportations. On this side of this national history, Andre Kaspi was surprised in 1991 at seeing that cities as populated as Lyon, Toulouse or Grenoble had not been given an active and scientific consideration (Les Juifs pendant l'Occupation, Édition du seuil, 1991, 150 p.). Local research have since then enabled to address this lack. However, the daily course of operations, as close as possible to each individual, still deserves to be submitted to new investigations, without losing sight of the diversity of situations on both sides of the line of demarcation. The city of Lyon, which was within the unoccupied zone until November 1942, is not to be compared with the city of Paris which had been occupied from June 1940.In this essay, we kept wondering about the causes related to the specificities of the city of Lyon. On the whole, the fate of the Jews in the capital of the Gauls was almost the same as for their co-religionists in the south zone. Nevertheless, writing about the history of the Jews in Lyon from the pre-war years to the Liberation comes down to taking an interest in different journeys though life and survival within a city which has its own features.Besides tackling the Shoah in the Rhone city of Lyon, the history of the Jews in Lyon from the pre-war years to the Liberation, also aims at telling about the shock waves experienced by individuals in a Europe in war and perceiving what was happening to them. By paying more attention to the fabric of daily life seen in its individual diversity, we thereby intend to reconstruct the human dimension of a world which was once on the brink of the abyss.

Dans le monde entier, les infections virales causent des problèmes de santé majeurs et récurrents, engendrant de sérieux problèmes socio-économiques. Notamment, les virus de la famille Flaviviridae qui représentent un fardeau considérable sur la santé mondiale et font partie des domaines prioritaires de la virologie médicale selon le rapport 2016 du ‘Global Virus Network’. Bien que le traitement actuel contre le virus de l’hépatite C (VHC) ait un taux de guérison dépassant 98%, d’autres comme le virus de la dengue (DENV) et le virus zika (ZIKV) n’ont pas encore de traitement spécifique autorisé. En prenant avantage de la grande expertise de notre laboratoire dans l’étude du VHC, nous avons utilisé des données d’une étude de biologie des systèmes visant à identifier l’interactome des différentes protéines virales. Les techniques utilisées ont combiné l’immunoprécipitation des protéines virales suivie de l’identification des protéines interacteurs humaines par spectrométrie de masse. Des études de génomique fonctionnelle par ARN interférent (ARNi) ont permis d’étudier l’effet de la diminution de l’expression des protéines identifiées sur la réplication du VHC. Cette étude a conduit à la découverte de l’interactant spécifique 17-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 12 (HSD17B12 ou DHB12) de la protéine virale Core comme facteur cellulaire requis à la réplication du VHC. HSD17B12 est une enzyme cellulaire dont l’activité catalytique est requise pour l’élongation des acides gras à très longue chaîne (VLCFA) lors de la deuxième des quatre réactions du cycle d’élongation. Dans cette étude, nous avons déterminé que les cycles de réplication du VHC, ZIKV et DENV dépendent de l’expression et de l’activité métabolique du facteur cellulaire HSD17B12. Ainsi, nous avons étudié les effets de l’inhibition de l’expression génique par ARNi et de façon pharmacologique sur la réplication de plusieurs flavivirus dans une approche antivirale à large spectre. Nous avons démontré que le silençage de HSD17B12 diminue significativement la réplication virale, l’expression des protéines virales et la production de particules infectieuses de cellules Huh7.5 infectées par la souche JFH1 du VHC. L'analyse de la localisation cellulaire de HSD17B12 dans des ii cellules infectées suggère une colocalisation avec l'ARN double brin (ARNdb) aux sites de réplication virale, ainsi qu’avec la protéine Core (et les gouttelettes lipidiques) aux des sites d’assemblage du virus. Nous avons également observé que le silençage de HSD17B12 réduit considérablement le nombre et la taille des gouttelettes lipidiques. En accord avec ces données, la diminution de l’expression de HSD17B12 par ARNi réduit significativement l’acide oléique et les espèces lipidiques telles que triglycérides et phosphatidyl-éthanolamine dans l'extrait cellulaire total. Ces travaux suggèrent une contribution de la capacité métabolique de HSD17B12 lors de la réplication du VHC. De même, nous avons démontré que le silençage de HSD17B12 réduit significativement les particules infectieuses de cellules infectées par DENV et ZIKV. Ces études supportent le rôle de HSD17B12 dans l’efficacité des processus de la réplication de l'ARN viral et de l’assemblage de particules virales. De plus, l'inhibiteur spécifique de HSD17B12, INH-12, réduit la réplication du VHC à des concentrations pour lesquelles aucune cytotoxicité notable n'est observée. Le traitement avec 20 μM d'INH-12 réduit jusqu'à 1,000 fois les particules infectieuses produite par des cellules Huh-7.5 infectées par DENV et ZIKV lors de plusieurs cycles de réplication, et bloque complètement l'expression des protéines virales. En conclusion, ces travaux ont conduit à une meilleure compréhension du rôle de HSD17B12 lors de la synthèse de VLCFA et de lipides requise à la réplication du VHC, permettant d’explorer l’inhibition de HSD17B12 et de l’élongation d’acides gras à très longue chaîne comme nouvelle approche thérapeutique pour le traitement à large spectre des infections par les virus de la famille Flaviviridae. / Infections with viruses are major recurrent socio-economical and health problems worldwide. These include infections by viruses of the Flaviviridae family, which present a substantial global health burden and are among the priority areas of medical virology according to the Global Virus Network 2016 report. While the current treatment regimens for hepatitis C virus (HCV) infection have cure rates of more than 98%, other important members of Flaviviridae like dengue virus (DENV) and zika virus (ZIKV) have no specific licensed treatments. By taking advantage of the most-studied HCV, which our lab has developed a vast expertise in the last 20 years, we used proteomics data of an HCV interactome study, combining viral protein immunoprecipitation (IP) coupled to tandem mass spectrometry identification (IP-MS/MS) and functional genomics RNAi screening. The study uncovered the 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 12 (HSD17B12, also named DHB12), as a specific host interactor of core that promotes HCV replication. HSD17B12 catalytic activity is involved in the synthesis of very-long-chain fatty acids (VLCFA) upon the second step of the elongation cycle. In this study, taking HCV as a virus model, we elucidated the dependency of HCV, dengue virus (DENV) and zika virus (ZIKV) replication on expression and metabolic capacity of the host factor HSD17B12. We investigated the effects of the inhibition of gene expression by RNAi and of its pharmacological enzymatic inhibition on flavivirus replication in a broad-spectrum antiviral approach. We showed that silencing expression of HSD17B12 decreases viral replication, viral proteins and iv infectious particle production of the JFH1 strain of HCV in Huh7.5 cells. The cellular localization analysis of HSD17B12 showed a co-staining with double-stranded RNA (dsRNA) at viral replication sites and with core protein (and lipid droplets) at virus assembly sites. Furthermore, HSD17B12 gene silencing drastically reduced the number and size of lipid droplets. In association, the reduced expression of HSD17B12 by RNAi decreases oleic acid levels and lipids such as triglycerides (TG) and phosphatidylethanolamine (PE) in whole-cell extract. The data suggested the requirement of the metabolic capacity of HSD17B12 for HCV replication. Similarly, we provide evidence that HSD17B12 silencing significantly reduces DENV and ZIKV infectious particles. The studies support a role of HSD17B12 for effective viral RNA replication and particle assembly processes. Moreover, the specific HSD17B12 inhibitor, INH-12, reduces HCV replication at concentrations for which no appreciable cytotoxicity is observed. The treatment of DENV- and ZIKV-infected Huh- 7.5 cells with 20 μM of INH-12 dramatically reduces production of infectious particles by up to 3-log10 in infection assays, and completely block viral protein expression. In conclusion, these studies extends our understanding of the role of HSD17B12 in VLCFA synthesis required for the replication of HCV, allowing to explore the inhibition of HSD17B12 and elongation of VLCFA as a novel therapeutic approach for the treatment of a broad-spectrum of viruses of the Flaviviridae family.

Opérations particulièrement complexes, les offres publiques d'acquisition ne cessent de faire parler d'elles, plus particulièrement lorsqu'elles présentent un caractère hostile pour la société visée. De nombreux efforts législatifs ont été mis en œuvre en vue d'encadrer les OPA et de lutter contre les prises de contrôle rampantes. L'analyse du droit positif permet de mettre en lumière ces différents efforts ainsi que leur mise en œuvre à travers diverses techniques par les sociétés visées. Ces dernières ont par ailleurs développé un certain nombre de mécanismes de défense anti-OPA particulièrement efficaces, mais se révélant le plus souvent insuffisants face à l'ingéniosité dont peut faire preuve l'initiateur. Le droit positif montre ainsi ses limites face à des pratiques qui ne cessent d'évoluer. L'analyse prospective du droit anti-OPA permet d'observer les nouvelles mutations que subit le droit positif au regard des nouveaux enjeux économiques. Elle permet également d'envisager de nouveaux modes d'appréhension des OPA hostiles. Il est ainsi possible d'observer que le gouvernement d'entreprise prend une place considérable dans la vie des sociétés cotées. De même, la montée en puissance de la régulation et l'interventionnisme de l’État sont de plus en plus marqués ; et les salariés s'impliquent de plus en plus dans la gestion de l'entreprise. L'ensemble de ces paramètres marquent un glissement progressif vers une réorganisation du mode de fonctionnement des sociétés, ce qui a amené au développement du soft law, un droit à la frontière du droit positif et des pratiques des sociétés. Le soft law constitue à ce titre une approche inédite des OPA hostiles, dont l'analyse permet de cerner les apports liés à la mutation du droit positif et d'envisager l'émergence de nouveaux moyens de défense. Celui-ci doit toutefois demeurer complémentaire au cadre législatif et réglementaire existant. / No abstract

L'objectif de cette thèse est d'analyser le système juridique français et brésilien concernant les stratégies de défense contre les offres publiques d'acquisition visant à prendre le contrôle des sociétés cotées en bourse. Les offres publiques d'acquisition font l'objet d'un vif débat, plus particulièrement lorsqu'elles présentent un caractère hostile pour la société cible. En France, de nombreux efforts législatifs ont été mis en œuvre en vue d'encadrer les OPA et de lutter contre les prises de contrôle rampantes. L'analyse du droit positif permet de mettre en lumière ces différents efforts ainsi que leur mise en œuvre à travers diverses techniques par les sociétés visées. Grâce à l'analyse juridique des stratégies anti-OPA en France, le système brésilien peut prendre connaissance de cette expérience et trouver la meilleure approche juridique pour les sociétés cotées ayant un capital flottant important. Au Brésil, la récente vague d'IPO a été possible grâce à la réforme dans la bourse BM&FBOVESPA. Dorénavant, la BM&FBOVESPA présente le scénario idéal pour prendre le contrôle des sociétés cotées. Ainsi, l'importance de ce thème est le résultat de la dispersion de l'actionnariat après la première vague d'introduction en bourse dans le marché de capitaux brésilien, et en France, elle se traduit par l'évolution dans environnement légal des défenses anti-OPA face à des pratiques qui ne cessent d'évoluer. / The objective of this thesis is to analyse the French experience and the Brazilian legal environment concerning the defense strategies against hostile corporate takeovers aimed at taking control over public companies. Through the analysis of the French legal system of the anti-takeover strategies, the Brazilian system will be able to acquire this experience and find the best legal approach for Brazilian public companies with dispersed ownership. The importance of this theme is the result of the ownership dispersion following the first IPOs in the current Brazilian securities exchange market, which provides the ideal scenario for taking control of these publicly-traded companies, as well as the changes and the evolution in the French legal environment.

Dans un avion, un hélicoptère ou un lanceur actuel, des milliers de capteurs, pour la plupart non critiques sont utilisés pour la mesure de divers paramètres (températures, pressions, positions...) Les résultats sont ensuite acheminés par des fils vers les calculateurs de bord qui les traitent. Ceci implique la mise en place de centaines de kilomètres de câbles (500 km pour un avion de ligne) dont le volume est considérable. Il en résulte une grande complexité de conception et de fabrication, des problèmes de fiabilité, notamment au niveau des connexions, et une masse importante. Par ailleurs l'instrumentation de certaines zones est impossible car leur câblage est difficilement envisageable par manque d'espace. En outre, s'il est souvent intéressant d'installer de nouveaux capteurs pour faire évoluer un aéronef ancien, l'installation des câbles nécessaires implique un démantèlement partiel, problématique et coûteux, de l'appareil. Pour résoudre ces problèmes, une idée innovante a émergé chez les industriels de l'aéronautique : commencer à remplacer les réseaux filaires reliant les capteurs d'un aéronef et leur centre de décision par des réseaux sans fil. Les technologies de communication sans fil sont aujourd'hui largement utilisées dans les marchés de l'électronique de grande consommation. Elles commencent également à être déployées pour des applications industrielles comme l'automobile ou le relevé à distance de compteurs domestiques. Cependant, remplacer des câbles par des ondes représente un défi technologique considérable comme la propagation en milieu confiné, la sécurité, la sureté de fonctionnement, la fiabilité ou la compatibilité électromagnétique. Cette thèse est motivée d'une part par l'avancée non négligeable dans le milieu aérospatial que pourrait être l'établissement d'un réseau sans fil à bord d'aéronefs dans la résolution de problématique classiques comme l'allégement et l'instrumentation. Il en résulterait donc : * Une meilleure connaissance de l'environnement et de la santé de l'aéronef * Un gain sur le poids. * Un gain en flexibilité. * Un gain en malléabilité et en évolutivité. * Un gain sur la complexité. * Un gain sur la fiabilité D'autre part, étant donnée la complexité de la conception de ce réseau de capteur sans fil, il a été nécessaire d'appliquer une méthodologie évolutive et adaptée mais inspirée de l'ingénierie système. Il est envisageable, vu le nombre de sous-systèmes à considérer, que cette méthodologie soit réutilisable pour d'autre cas pratiques. Une étude aussi complète que possible a été réalisée autour de l'existant déjà établi sur le sujet. En effet, on peut en lisant ce mémoire de thèse avoir une idée assez précise de ce qui a été fait. Une liste a été dressée de toutes les technologies sans fil en indiquant leur état de maturité, leurs avantages et leurs inconvénients afin de préciser les choix possibles et les raisons de ces choix. Des projets de capteurs sans fil ont été réalisés, des technologies sans fil performantes et personnalisables ont été développées et arrivent à maturité dans des secteurs variés tels que la domotique, la santé, l'automobile ou même l'aéronautique. Cependant aucun capteur sans fil n'a été véritablement installé en milieu aérospatial car de nombreux verrous technologiques n'ont pas été levés. Fort des expériences passées, et de la maturité qu'ont prise certaines technologies, des conclusions ont été tirées des projets antérieurs afin de tendre vers des solutions plus viables. Une fois identifiés, les verrous technologiques ont été isolés. Une personnalisation de notre solution a été à envisager afin de remédier tant que faire se peut à ces points bloquants avec les moyens mis à disposition. La méthodologie appliquée nous a permis d'identifier un maximum de contraintes, besoins et exigences pour mieux focaliser les efforts d'innovation sur les plus importantes et choisir ainsi les technologies les plus indiquées.