Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Pompe disease (PD) is a rare metabolic myopathy characterized by loss of acid alpha-glucosidase (GAA), the enzyme responsible for breaking down glycogen to glucose within the lysosomes. PD cells accumulate massive quantities of glycogen within their lysosomes, and as such, PD is classified as a “lysosomal storage disease” (LSD). GAA-deficient cells also exhibit accumulation of autophagic debris. Symptoms of severe infantile PD include extreme muscle weakness, hypotonia, and hypertrophic cardiomyopathy, resulting in death before one year of age. Certain LSDs are currently being successfully treated with enzyme replacement therapy (ERT), which involves intravenous infusion of a recombinant enzyme to counteract the endogenous deficiency. ERT has been less successful in PD, however, due to ineffective delivery of the recombinant enzyme. Alternatively, specific genes deletion may reduce lysosomal glycogen load, and could thus be targeted in PD therapy development. Absence of malin (EPM2B) or laforin (EPM2A) has been proposed to impair autophagy, which could reduce lysosomal glycogen levels. Additionally, deficiency of Stbd1 has been postulated to disable lysosomal glycogen import. Furthermore, Ptg deficiency was previously reported to abrogate Lafora body formation and correct neurological abnormalities in Lafora disease mouse models and could have similar effects on PD pathologies. The goal of this study was to characterize the effects of homozygous disruption of Epm2a, Epm2b, Stbd1, and Ptg loci on total glycogen levels in PD mouse model heart tissue, as in severe infantile PD, it is accumulation of glycogen in the heart that results in fatal hypertrophic cardiomyopathy. Gaa-/- mice were intercrossed with Epm2a-/-, Epm2b-/-, Stbd1-/-, and Ptg-/- mice to generate wildtype (WT), single knockout, and double knockout mice. The results indicated that Gaa-/- hearts accumulated up to 100-fold more glycogen than the WT. These mice also displayed cardiac hypertrophy. However, deficiency of Epm2a, Epm2b, Stbd1, or PTG in the Gaa-/- background did not reveal changes of statistical significance in either heart glycogen or cardiac hypertrophy. Nevertheless, since total glycogen was measured, these deficiencies should not be discarded in future discussions of PD therapy, as increasing sample sizes and/or distinguishing cytosolic from lysosomal glycogen content may yet reveal differences of greater significance.

<p>Att utveckla en publik webbtjänst kan tyckas lätt, men att få denna till en framgångsrik och lönsam applikation är en annan sak. Konkurrensen är idag stenhård och en bra applikation är långt ifrån det enda man behöver för att lyckas.</p><p>Studiens syfte var att kartlägga och öka förståelsen kring publik webbtjänstutveckling, ett område som tidigare inte fått så stor uppmärksamhet i den akademiska världen. Studien bygger på ett empiriskt material insamlat genom intervjuer med några av Sveriges främsta IT-entreprenörer inom området. Studien inkluderade även ett praktiskt moment där utveckling av inbjudningssajten InviClub.se genomförts för att praktiskt testa teorierna.</p><p>Vår studie visade på att traditionella systemutvecklingsmetoder är svåra att tillämpa på detta område. En faktor som visade sig vara av yttersta vikt för lyckade projekt var snabbhet, något som de traditionella modellerna RUP och Vattenfallsmodellen inte prioriterar. Därför tog utvecklandet av MISSILE (Marknadsföring, Interaktion, Snabbhet, Snack, Integration, Lock-In samt Enkelhet) vid. Denna modell är en lättviktsmodell som är baserad på både teoretisk och praktisk grund, och är speciellt anpassad för webbutveckling inom publika webbtjänster. Modellen tar vara på och behandlar de nyckelfaktorer som kommit fram under studiens gång, genom att utkast till en tidigare egenutvecklad teoretisk modell, MALIN (Marknadsföring, Användbarhet, Lock-In) jämfördes med vad experter inom området publika webbtjänster tyckte var framgångsfaktorer för att utveckla publika webbtjänster.</p><p>Vi anser att uppsatsen har stort värde då det inte finns tidigare forskning inom området publika webbtjänster. Vi anser även att det finns ett stort praktiskt värde av MISSILE-modellen, då modellen kan vägleda IT-entreprenörer att utveckla nya publika webbtjänstprojekt mer framgångsrikt och snabbare än tidigare.</p>

Att utveckla en publik webbtjänst kan tyckas lätt, men att få denna till en framgångsrik och lönsam applikation är en annan sak. Konkurrensen är idag stenhård och en bra applikation är långt ifrån det enda man behöver för att lyckas. Studiens syfte var att kartlägga och öka förståelsen kring publik webbtjänstutveckling, ett område som tidigare inte fått så stor uppmärksamhet i den akademiska världen. Studien bygger på ett empiriskt material insamlat genom intervjuer med några av Sveriges främsta IT-entreprenörer inom området. Studien inkluderade även ett praktiskt moment där utveckling av inbjudningssajten InviClub.se genomförts för att praktiskt testa teorierna. Vår studie visade på att traditionella systemutvecklingsmetoder är svåra att tillämpa på detta område. En faktor som visade sig vara av yttersta vikt för lyckade projekt var snabbhet, något som de traditionella modellerna RUP och Vattenfallsmodellen inte prioriterar. Därför tog utvecklandet av MISSILE (Marknadsföring, Interaktion, Snabbhet, Snack, Integration, Lock-In samt Enkelhet) vid. Denna modell är en lättviktsmodell som är baserad på både teoretisk och praktisk grund, och är speciellt anpassad för webbutveckling inom publika webbtjänster. Modellen tar vara på och behandlar de nyckelfaktorer som kommit fram under studiens gång, genom att utkast till en tidigare egenutvecklad teoretisk modell, MALIN (Marknadsföring, Användbarhet, Lock-In) jämfördes med vad experter inom området publika webbtjänster tyckte var framgångsfaktorer för att utveckla publika webbtjänster. Vi anser att uppsatsen har stort värde då det inte finns tidigare forskning inom området publika webbtjänster. Vi anser även att det finns ett stort praktiskt värde av MISSILE-modellen, då modellen kan vägleda IT-entreprenörer att utveckla nya publika webbtjänstprojekt mer framgångsrikt och snabbare än tidigare.

Ett av de mest hotande problemen idag är vad som händer med miljö. Ett stort problem är utsläpp. En stor bidragande faktor är den tanklösa användningen av fordon drivna av fossila bränslen. Ett sätt att kunna ta ett litet steg i rätt riktning, är att anpassa våran livstil och till exempel minska på användningen av bilen. Men även att allmänt göra mer medvetna val i vardagen. Målet med detta projektet är att göra just detta lite enklare. Att hjälpa dig transportera dina matvaror exempelvis från mataffären till hemmet.Processen för att komma fram till det som blev slutprodukten, började med intervjuer av användare. Därefter producerades skisser som visades för en testgrupp, för att samla feedback. Fysiska tester utfördes, innan det slutgiltiga konceptet nåtts: En vagn man kan använda på fyra sätt. Man kan skjuta den framför sig medan man går, eller dra den efter sig, man kan använda den som sparkcykel eller man kan koppla den till en cykel. / One of the most threatening issues today is what is happening to our environment. A consi- derable problem for these issues are the emissions. A tremendous contributing factor is the insensible use of fossil fuel driven vehicles. A way of taking a small step i the right direction is to adjust our lifestyle and reduce the use of the car. But also by making more conscious choises in our everyday lives. The aim of this project is to make this a little easier. To help you transport your groceries from for example the store to your home.The process of coming up with what later became the end product, started with interviewing users. Following that, sketches were made and showed to a test group to gather feedback.Physical tests executed, before the final concept was reached: A wagon you cam utilise infour ways. It can be pushed in front of you, while walking. It can be dragged behind, while walking. it can be used as a kick bike and it can be connected to a bicycle.

This study investigates the perceptual effect of ceiling painting on the viewer in relation to spatiality. Three case studies have been conducted of ceiling paintings by Johan Sylvius from 1690, Karl XI's gallery at Drottningholm Palace; Karl Axel Pehrson Transfigurata from 1978, at Thielska Gallery; and by Malin Gabriella Nordin from 2021, at the restaurant Ricordi, all in Stockholm Sweden. The objects represent ceiling paintings with different mediums, pictorial expressions, and motifs. This study presents how ceiling painting's formal and aesthetic structures and mechanisms activate the viewer's perception and performative action. Together with the room, these elements shape the viewer's overall experience of the ceiling painting and the spaciousness. The perceptual influence takes place in interaction with the individual's subjective psychological make up, which filters the mentally and physically perceived information. This means that each individual's experience is characterized by subjective perceptions: the same colour, expression or form can generate different impressions in different individuals – depending on the individual's previous experience with similar elements. The aim is not to find a common experience, but to track which elements and how they activate the viewer. These elements are the ceiling painting's internal and external factors, which activate the senses and shapes the viewer's movements in the room. Sensations together with the viewer's choreography create an overall experience within the viewer. The thesis in the essay postulates that these structures and mechanisms are conditioned in the ceiling painting's particular placement in the inner ceiling of the room, its materiality and spatial relationship. The perceptual impact is the initial awareness of the art, before the intellectual, ceiling painting is not sought to be interpreted but to be experienced. Most of the research in the visual arts and especially on ceiling painting is devoted primarily to narratology, the narrative content. The purpose of the essay is therefore to highlight ceiling painting as an art form and shed light on its perceptual impact on the viewer and the spatiality, as an introductory part to the subsequent intellectual interpretations. This pre-narratological stage conveys both the sensuous potential of the ceiling painting itself, and knowledge that can contribute with extensions of the narratological content.

La morbi-mortalité élevée des carcinomes épidermoïdes de la cavité orale (CECO), qui peuvent se développer à partir de lésions orales à potentiel malin (LOPM), rend indispensable le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Le décryptage de l’hétérogénéité moléculaire aux différentes étapes de la carcinogénèse orale pourrait permettre de personnaliser les stratégies thérapeutiques de prévention et de traitement de ces cancers. Notre objectif était de caractériser l’hétérogénéité transcriptomique des LOPM et des CECO.Nous avons d’abord défini des signatures transcriptomiques associées aux changements histologiques de la carcinogénèse orale observés dans le modèle murin induit par le 4-NQO, montrant la pertinence de l’analyse de la dynamique temporelle du transcriptome pour améliorer la prévention des CECO. Cependant, ce modèle ne représentant qu’un sous-groupe particulier des CECO, nous avons ensuite étudié l’hétérogénéité inter-lésionnelle des LOPM en identifiant deux sous-types transcriptomiques principaux nommés « classical » et « immunological », qui sont caractérisés par différents biomarqueurs de risque de CECO.Au stade invasif, nous avons également étudié l’hétérogénéité transcriptomique des CECO HPV-négatifs entre les patients non-fumeurs non-buveurs (NFNB) et les patients fumeurs buveurs (FB). Le microenvironnement immunitaire était la principale différence biologique entre NFNB et FB, suggérant un bénéfice accru des immunothérapies chez les NFNB. Le profil transcriptomique de réponse antivirale observé dans les CECO des NFNB pourrait être en faveur de leur origine virale. En conclusion, l’hétérogénéité transcriptomique des LOPM et CECO suggère de personnaliser les stratégies thérapeutiques des patients porteurs de ces lésions / Oral squamous cell carcinomas (OSCC), which may develop from oral premalignant lesions (OPL), are associated with a substantial morbidity and mortality. A better understanding of the molecular heterogeneity at different steps of oral carcinogenesis may help to refine prevention and treatment strategies of patients suffering from OPL and OSCC. Our goal was to decipher transcriptomic hetereogeneity of OPL as well as OSCC. Using the 4-NQO murine model of oral carcinogenesis, we first identified transcriptomic signatures that characterized the dynamics of gene expression changes through different stages of disease progression, and that could be relevant for refining prevention strategies. Because this model represents only a subgroup of patients suffering from OSCC, we then investigated inter-OPL molecular heterogeneity. We identified two distinct gene expression subtypes, which were named classical and immunological and were characterized by different biomarkers of cancer risk. At invasive steps, we investigated transcriptomic heterogeneity between HPV-negative OSCC from never-smoker never-drinker (NSND) and smoker drinker (SD) patients. The immune microenvironment was the main biological difference between OSCC from NSND and SD, suggesting higher clinical benefit of immunotherapies in OSCC from NSND. The antiviral gene expression profile of OSCC from NSND could suggest a viral origin.In conclusion, we investigated transcriptomic heterogeneity of OPL as well as OSCC, that could help to refine their prevention and treatment strategies

<p>This report is the result of a master thesis at Linköping University - Institute of Technology and Uppsala University at the request of the chassi workshop at Scania CV AB in Södertälje. Since the beginning of the 90's, Scania CV AB has had a close cooperation with Toyota from which, among other things, the Scania Production System (SPS) has evolved. SPS explains Scanias' values, principles and priorities. The Technician department (MST) at Scania Chassi in Södertälje believes that SPS can streamline the technicians work and help them become a more homogeneous group.</p><p> </p><p>The purpose of this master thesis is to initiate an implementation of SPS within MST through two pilot projects involving both the product and process technicians. The SPS principle <em>Normal Situation - Standardised working method </em>was required to be implemented within one work task each for the two groups of technicians with special attention on the three subprinciples <em>Standardisation, Takt </em>and <em>Balanced flow</em>.</p><p> </p><p>The master thesis fulfilled its purpose as the two pilot projects initiated the implementation of SPS within MST and the three sub-principles <em>Standardisation, Takt </em>and <em>Balanced flow </em>were implemented within the two chosen work tasks. An improvement of the new work procedure for the work tasks was also noted.</p><p> </p><p>Following the completion of the thesis, it could be established that SPS can be implemented on almost all of the technicians work tasks, and therefore the chances are good for continuous implementations of SPS within MST.</p><p> </p> / <p>Föreliggande rapport är resultatet av ett examensarbete vid Linköpings tekniska högskola och Uppsala universitet utfört på uppdrag av Chassimonteringen vid Scania CV AB i Södertälje.</p><p> </p><p>Scania har sedan början av nittiotalet haft ett nära samarbete med Toyota ur vilket bland annat filosofin Scanias Produktionssystem (SPS) har utvecklats, som beskriver Scanias värderingar, principer och prioriteringar. SPS anses vara en av Scanias konkurrensfördelar och har visat sig öka effektiviteten och produktiviteten i produktionen, dit monteringsverksamheten vid Chassi inkluderas. Teknikorganisationen (MST) har som uppgift att stötta monteringsverksamheten och tror att en implementering av SPS kan hjälpa även dem att effektiviseras och skapa en mer homogen organisation.</p><p> </p><p>Syftet med examensarbetet är att påbörja en implementering av SPS inom MST genom varsitt pilotprojekt för produkt- respektive processteknikerna. SPS-principen <em>Normalläge - Standardiserat arbetssätt </em>ska implementeras inom varsin arbetsuppgift för respektive teknikergrupp och speciellt fokus ska läggas på underprinciperna <em>Standardisering, Takt </em>och <em>Balanserat flöde</em>.</p><p> </p><p>En lyckad implementering av SPS inom teknikernas arbete krävde en förankring bland teknikerna för att skapa en egen vilja hos dem att förändra sitt arbetssätt. Detta uppnåddes genom att vid ett seminarium förklara examensarbetets syfte och fördelar med att arbeta enligt SPS samt genom att engagera teknikerna så mycket som möjligt under implementeringens gång. Exempelvis valde teknikerna själva ut inom vilken arbetsuppgift SPS skulle implementeras, skrev sina egna standarder och förbättrade det nya arbetssättet när problem uppstod. Examensarbetet skapade även förbättringsgruppmöten, vilka fungerade som ett forum för teknikerna att ta upp och genomföra förbättringsförslag.</p><p> </p><p>Examensarbetet uppfyllde sitt syfte då varsitt pilotprojekt för produkt- respektive processteknikerna påbörjade en implementering av SPS inom MST och underprinciperna till <em>Normalläge - Standardiserat arbetssätt </em>implementerades inom de utvalda arbetsuppgifterna. Speciellt fokus lades på underprinciperna <em>Standardisering</em>, <em>Takt </em>och <em>Balanserat flöde</em>. Det kunde även konstateras att förbättringar hade skett för de två utvalda arbetsuppgifterna då dels de inom examensarbetet utförda mätningarna visade att teknikerna upplevde att deras arbete överensstämde mer med SPS efter implementeringen, dels det faktum att det nya arbetssättet uppfyllde alla principer och värderingar i SPS.</p><p> </p><p>Avslutningsvis kan det, utifrån examensarbetet, konstateras att det finns möjlighet att implementera SPS inom nästan alla arbetsuppgifter för en tekniker och därmed finns det goda förutsättningar för Scania Chassi att fortsätta implementera SPS inom MST.</p><p> </p>

This report is the result of a master thesis at Linköping University - Institute of Technology and Uppsala University at the request of the chassi workshop at Scania CV AB in Södertälje. Since the beginning of the 90's, Scania CV AB has had a close cooperation with Toyota from which, among other things, the Scania Production System (SPS) has evolved. SPS explains Scanias' values, principles and priorities. The Technician department (MST) at Scania Chassi in Södertälje believes that SPS can streamline the technicians work and help them become a more homogeneous group.   The purpose of this master thesis is to initiate an implementation of SPS within MST through two pilot projects involving both the product and process technicians. The SPS principle Normal Situation - Standardised working method was required to be implemented within one work task each for the two groups of technicians with special attention on the three subprinciples Standardisation, Takt and Balanced flow.   The master thesis fulfilled its purpose as the two pilot projects initiated the implementation of SPS within MST and the three sub-principles Standardisation, Takt and Balanced flow were implemented within the two chosen work tasks. An improvement of the new work procedure for the work tasks was also noted.   Following the completion of the thesis, it could be established that SPS can be implemented on almost all of the technicians work tasks, and therefore the chances are good for continuous implementations of SPS within MST. / Föreliggande rapport är resultatet av ett examensarbete vid Linköpings tekniska högskola och Uppsala universitet utfört på uppdrag av Chassimonteringen vid Scania CV AB i Södertälje.   Scania har sedan början av nittiotalet haft ett nära samarbete med Toyota ur vilket bland annat filosofin Scanias Produktionssystem (SPS) har utvecklats, som beskriver Scanias värderingar, principer och prioriteringar. SPS anses vara en av Scanias konkurrensfördelar och har visat sig öka effektiviteten och produktiviteten i produktionen, dit monteringsverksamheten vid Chassi inkluderas. Teknikorganisationen (MST) har som uppgift att stötta monteringsverksamheten och tror att en implementering av SPS kan hjälpa även dem att effektiviseras och skapa en mer homogen organisation.   Syftet med examensarbetet är att påbörja en implementering av SPS inom MST genom varsitt pilotprojekt för produkt- respektive processteknikerna. SPS-principen Normalläge - Standardiserat arbetssätt ska implementeras inom varsin arbetsuppgift för respektive teknikergrupp och speciellt fokus ska läggas på underprinciperna Standardisering, Takt och Balanserat flöde.   En lyckad implementering av SPS inom teknikernas arbete krävde en förankring bland teknikerna för att skapa en egen vilja hos dem att förändra sitt arbetssätt. Detta uppnåddes genom att vid ett seminarium förklara examensarbetets syfte och fördelar med att arbeta enligt SPS samt genom att engagera teknikerna så mycket som möjligt under implementeringens gång. Exempelvis valde teknikerna själva ut inom vilken arbetsuppgift SPS skulle implementeras, skrev sina egna standarder och förbättrade det nya arbetssättet när problem uppstod. Examensarbetet skapade även förbättringsgruppmöten, vilka fungerade som ett forum för teknikerna att ta upp och genomföra förbättringsförslag.   Examensarbetet uppfyllde sitt syfte då varsitt pilotprojekt för produkt- respektive processteknikerna påbörjade en implementering av SPS inom MST och underprinciperna till Normalläge - Standardiserat arbetssätt implementerades inom de utvalda arbetsuppgifterna. Speciellt fokus lades på underprinciperna Standardisering, Takt och Balanserat flöde. Det kunde även konstateras att förbättringar hade skett för de två utvalda arbetsuppgifterna då dels de inom examensarbetet utförda mätningarna visade att teknikerna upplevde att deras arbete överensstämde mer med SPS efter implementeringen, dels det faktum att det nya arbetssättet uppfyllde alla principer och värderingar i SPS.   Avslutningsvis kan det, utifrån examensarbetet, konstateras att det finns möjlighet att implementera SPS inom nästan alla arbetsuppgifter för en tekniker och därmed finns det goda förutsättningar för Scania Chassi att fortsätta implementera SPS inom MST.

No description available.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Lafora disease is a neurodegenerative disorder caused by mutations in either the EPM2A or the EPM2B gene that encode a glycogen phosphatase, laforin and an E3 ubiquitin ligase, malin, respectively. A hallmark of the disease is accumulation of insoluble, poorly branched, hyperphosphorylated glycogen in brain, muscle and heart. The laforin-malin complex has been proposed to play a role in the regulation of glycogen metabolism and protein degradation/quality control. We evaluated three arms of protein quality control (the autophagolysosomal pathway, the ubiquitin-proteasomal pathway, and ER stress response) in embryonic fibroblasts from Epm2a-/-, Epm2b-/- and Epm2a-/- Epm2b-/- mice. There was an mTOR-dependent impairment in autophagy, decreased proteasomal activity but an uncompromised ER stress response in the knockout cells. These defects may be secondary to the glycogen overaccumulation. The absence of malin, but not laforin, decreased the level of LAMP1, a marker of lysosomes, suggesting a malin function independent of laforin, possibly in lysosomal biogenesis and/or lysosomal glycogen disposal. To understand the physiological role of malin, an unbiased diGly proteomics approach was developed to search for malin substrates. Ubiquitin forms an isopeptide bond with lysine of the protein upon ubiquitination. Proteolysis by trypsin cleaves the C-terminal Arg-Gly-Gly residues in ubiquitin and yields a diGly remnant on the peptides. These diGly peptides were immunoaffinity purified using anti-diGly antibody and then analyzed by mass spectrometry. The mouse skeletal muscle ubiquitylome was studied using diGly proteomics and we identified 244 nonredundant ubiquitination sites in 142 proteins. An approach for differential dimethyl labeling of proteins with diGly immunoaffinity purification was also developed. diGly peptides from skeletal muscle of wild type and Epm2b-/- mice were immunoaffinity purified followed by differential dimethyl labeling and analyzed by mass spectrometry. About 70 proteins were identified that were present in the wild type and absent in the Epm2b-/- muscle tissue. The initial results identified 14 proteins as potential malin substrates, which would need validation in future studies.