Beeinträchtigungen der humanen Immunantwort durch primäre Immundefekte (PID) oder Immundysfunktionen können zu einer lebensbedrohlichen Anfälligkeit für Infektionen führen. Der erste Abschnitt dieser Arbeit umfasst die Charakterisierung einer unbekannten IKBKG-Mutation, die zu einer bisher unbeschriebenen NEMO-Defekt-Variante führt. NEMO-Defekte wurden bislang den Defekten der angeborenen Immunität zugeordnet. Die Mutation verursachte jedoch einen zusätzlichen schweren T-Zelldefekt, infolgedessen der Patient in seinem ersten Lebensjahr vermehrt an schweren bakteriellen Infektionen litt. Die Analyse der NEMO-kodierenden Sequenz ergab, dass die Mutation zu einem Exon-Verlust und somit zu einem verkürzten, funktionell-eingeschränkten Protein führte. Im Vergleich mit vorbeschriebenen NEMO-Defekten wurde deutlich, dass das Spektrum der Erkrankungen durch IKBKG-Mutationen breiter als bisher angenommen und die frühzeitige Charakterisierung der Immunantwort zur Abschätzung der individuellen Prognose essentiell ist. Der zweite Abschnitt umfasst die Charakterisierung von anti-Interleukin (IL)-6-Autoantikörpern (AAk) in Patienten, die an mindestens einer schweren bakteriellen Infektion erkrankt waren. 0,6 % dieser Patienten wiesen neutralisierende AAk gegen IL-6 auf, während 0,4 % einer Patientenkohorte mit Autoimmunerkrankungen, 0 % einer Patientenkohorte mit mykobakteriellen Infektionen und 0,1 % von Individuen ohne schwere bakterielle Infektionen anti-IL-6-AAk präsentierten. Des Weiteren wurden drei bislang gesunde Frauen mit neutralisierenden AAk identifiziert. Das Epitop-Mapping zeigte Bindungsstellen, die für die Bildung des IL-6-Rezeptorkomplexes notwendig sind. Die Verlaufsanalyse der Titer ergab, dass trotz persistentem bzw. abfallendem Titer keine weiteren Infektionen eintraten. Zusammenfassend führen anti-IL-6-AAk einerseits zu einer erhöhten Anfälligkeit für bakterielle Infektionen, andererseits ist diese Anfälligkeit nicht in dem Maße ausgeprägt wie bei einem PID. / Disturbances of the human immune response in the form of primary immunodeficiencies (PID) or immune dysfunctions can lead to life-threatening infections. The first chapter of this work refers to the analysis of an unknown IKBKG mutation resulting in an undescribed variant of NEMO-deficiency. These defects have been previously assigned to immunodeficiencies of the innate immunity. However, the mutation additionally leads to a severe T-cell defect, whereupon the patient suffered from several severe bacterial infections in his first year of life. Analysis of the NEMO-coding sequence indicated that the mutation leads to an exon skipping and a shortened, functionally restricted protein. The range of diseases caused by IKBKG mutations is broader than previously presumed when compared to other NEMO-deficiencies. Therefore, the early characterization of the immune response is essential for the assessment of the individual prognosis. The second chapter comprises the characterization of anti-IL-6-autoantibodies in a cohort of patients who suffered from at least one severe bacterial infection. 0.6 % of these patients presented neutralizing autoantibodies against IL-6 whereas 0.4 % of patients with autoimmune diseases, 0 % of patients with mycobacterial infections and 0.1 % of individuals without severe infections demonstrated neutralizing autoantibodies against IL-6. In addition, three so far healthy women with neutralizing anti-IL-6-autoantibodies were identified. Analysis of the binding characteristics identified IL-6-binding sites that are essential for the formation of the IL-6 signaling complex. The examination over several years revealed that, despite persistent or decreasing antibody titers, no further or new infections occurred. In summary, anti-IL-6-autoantibodies seem to have an extenuated predisposition to severe infections, but this susceptibility is not as severe as in PID.

Dieser Tagungsband enthält die Beiträge aller Vorträge und Posterpräsentationen des 14. Symposiums der Sektion Sportinformatik und Sporttechnologie der Deutschen Vereinigung für Sportwissenschaft (dvs) an der Technischen Universität Chemnitz (29.-30. September 2022). Mit dem Ziel, das Forschungsfeld der Sportinformatik und Sporttechnologie voranzubringen, wurden knapp 20 vierseitige Beiträge eingereicht und in den Sessions Informations- und Feedbacksysteme im Sport, Digitale Bewegung: Datenerfassung, Analyse und Algorithmen sowie Sportgeräteentwicklung: Materialien, Konstruktion, Tests vorgestellt. / This conference volume contains the contributions of all oral and poster presentations of the 14th Symposium of the Section Sport Informatics and Engineering of the German Association for Sport Science (dvs) at Chemnitz University of Technology (September 29-30, 2022). With the goal of advancing the research field of sports informatics and sports technology, nearly 20 four-page papers were submitted and presented in the sessions Information and Feedback Systems in Sport, Digital Movement: Data Acquisition, Analysis and Algorithms, and Sports Equipment Development: Materials, Construction, Testing.

Purpose: We determined the indication, outcome and risk factors of single and multiple hematopoietic stem cell transplantation(s) (HSCT) in children and adolescents mostly with advanced disease. Methods: Forty-one out of 483 patients (8.5%; median age 9 years) diagnosed at the University of Leipzig with haematological and oncological diseases required HSCT from 1999 to 2011. Results: Patients had overall survival (OS) of 63±10% and 63±16%, event-free survival (EFS) of 57±10% and 42±16%, relapse incidence (RI) of 39±10% and 44±18% and non-relapse mor-tality (NRM) of 4±4% and 13±9% at 10-years after one or more HSCT for allogeneic and autologous HSCT, respectively. One patient in complete remission (CR)1 and five with advanced disease received two HSCT. Four of the six patients maintained/achieved CR for a median of 13 months. Three died of progression and one of NRM. Two patients had a third HSCT and one survived in CR +231 days after HSCT. Risk factors for OS and EFS were disease stage at HSCT and EBMT risk-score. Center (paediatric or JACIE accredited paediatric/adult) was not a determinant for survival. Conclusion: Paediatric single and multiple HSCT are important curative approaches for high-risk malignant diseases with low NRM. Efforts to reduce high RI remain the major aim.:Bibliographic description 3 Introduction: 4 Infections 6 Veno-occlusive disease (VOD) 7 Graft rejection 7 Graft-versus Host Disease (GvHD) 8 Non-relapse mortality (NRM) 9 Relapse of the underling disease 9 Indications for HSCT 10 HSCT in Children. 10 Research questions: 12 Publication 13 Discussion 22 Future developments 25 References 26 Abbreviations 28 Summary 29 Zusammenfassung 33 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 38 Curriculum vitae 39 Acknowledgement 42

Purpose: We determined the indication, outcome and risk factors of single and multiple hematopoietic stem cell transplantation(s) (HSCT) in children and adolescents mostly with advanced disease. Methods: Forty-one out of 483 patients (8.5%; median age 9 years) diagnosed at the University of Leipzig with haematological and oncological diseases required HSCT from 1999 to 2011. Results: Patients had overall survival (OS) of 63±10% and 63±16%, event-free survival (EFS) of 57±10% and 42±16%, relapse incidence (RI) of 39±10% and 44±18% and non-relapse mor-tality (NRM) of 4±4% and 13±9% at 10-years after one or more HSCT for allogeneic and autologous HSCT, respectively. One patient in complete remission (CR)1 and five with advanced disease received two HSCT. Four of the six patients maintained/achieved CR for a median of 13 months. Three died of progression and one of NRM. Two patients had a third HSCT and one survived in CR +231 days after HSCT. Risk factors for OS and EFS were disease stage at HSCT and EBMT risk-score. Center (paediatric or JACIE accredited paediatric/adult) was not a determinant for survival. Conclusion: Paediatric single and multiple HSCT are important curative approaches for high-risk malignant diseases with low NRM. Efforts to reduce high RI remain the major aim.

Bakterielle Toxine stellen eine wirkungsvolle und effektive Alternative zur Therapie von Tumorerkrankungen dar. Das vom Clostridium perfringens Typ A produzierte Clostridium perfringens enterotoxin (CPE) gehört zu der Gruppe der porenbildenden Toxine und weist eine rezeptorspezifische zytotoxische Wirkung auf, welche über die Membranrezeptoren Cldn3 und Cldn4 entfaltet wird. Diese liegen vor allem in Epithelialkarzinomen wie dem Brust-, Prostata-, oder Kolon-, sowie dem Pankreaskarzinom (PK) stark hochreguliert vor. Ziel dieser Arbeit war die Anwendung des neuen selektiven und effizienten „Onkoleaking“ Suizid-Gentherapie Konzepts für die Behandlung von Cldn3 / 4 überexprimierender PK unter Verwendung eines nicht-viralen translations-optimierten CPE exprimierenden Vektors (optCPE). Weiterhin sollte in dieser Arbeit der genaue molekulare Mechanismus der CPE-vermittelten Zytotoxizität in vitro und auch in vivo analysiert werden. Für die in vitro Analysen wurden verschiedene humane PK Zelllinien, Patienten abgeleitete Xenotransplantate (PDX) und deren abgeleiteten Zellen bezüglich ihrer Cldn3 / 4 Expression und Sensitivität sowohl gegenüber rekombinantem CPE (rekCPE) als auch nach optCPE Gentransfer untersucht. Es konnte eine positive Korrelation zwischen der Effizienz CPE vermittelter Zytotoxizität und der Höhe der Cldn3 / 4 Überexpression gezeigt werden. Des Weiteren wurde die Verfügbarkeit und Zugänglichkeit der CPE Rezeptoren für die Toxinbindung als kritischer Faktor für die durch Porenbildung induzierte Zytotoxizität beschrieben. Auch eine detaillierte Analyse verschiedener apoptotischer und nekrotischer Signalwege und deren Schlüsselmoleküle waren vom besonderen Interesse. Von noch größerer Wichtigkeit war jedoch die Anwendbarkeit und der Nachweis der antitumoralen Wirksamkeit der optCPE-basierten Suizid-Gentherapie mit Hilfe des intratumoralen Jet-Injektion Gentransfers in verschiedenen Luziferase-exprimierenden CDX und PDX Modellen des PK. Alle in vivo Studien zeigten eine selektive optCPE vermittelte Verminderung der Tumorvitalität in Verbindung mit Nekrose, die in fast allen Fällen mit einer Reduktion des Tumorvolumens einher ging. Die tierexperimentellen Studien belegen damit die Effektivität der CPE-basierten Gentherapie im Pankreaskarzinom. Mit diesen neu gewonnenen Erkenntnissen zum „Onkoleaking“ Konzept der CPE Suizid-Gentherapie und deren Wirkungsmechanismen sind Kombinationen mit konventionellen Therapien möglich. / Bacterial toxins have evolved to an effective therapeutic option for cancer therapy and numerous studies demonstrated their antitumoral potential. The Clostridium perfringens enterotoxin (CPE), produced by the anaerobic Clostridium perfringes bacteria, is a pore-forming (oncoleaking) toxin, which binds to its receptors claudin-3 and -4 (Cldn3 / 4) and exerts a selective, receptor-dependent cytotoxicity. The transmembrane tight junction proteins Cldn3 and Cldn4 are known CPE receptors and are highly upregulated in several human epithelial cancers such as breast, colon, ovarian and pancreatic cancer. This study aimed at the evaluation of the potential of oncoleaking gene therapy using a non-viral translation optimized CPE vector (optCPE) as a new suicide approach for the treatment of Cldn3  /  4 overexpressing pancreatic cancer (PC) in vitro and in vivo. We demonstrated the successful in vitro use of optCPE gene transfer in a panel of human PC cells and more importantly patient derived PC xenograft (PDX) derived cells. We showed significant reduction of cell viability in all Cldn3 / 4 overexpressing PC cells after optCPE transfection. Furthermore a positive correlation between CPE cytotoxicity and level of claudin expression was shown. We revealed accessibility of CPE receptors for toxin binding as determining for optCPE mediated cytotoxicity. Since investigation of optCPE induced cell death mechanism was of particular interest, detailed analyses of apoptotic and necrotic key players were performed. By this, caspase dependent- and independent apoptosis and necrosis activation after gene transfer was demonstrated, which was dependent on amount of expressed optCPE and accessibility of Cldn. More importantly, this study demonstrated the applicability and antitumoral efficacy of optCPE gene therapy by the non-viral intratumoral jet-injection gene transfer in vivo in different luciferase-expressing CDX and PDX pancreatic cancer models. The animal experiments demonstrated the selective CPE mediated tumor growth inhibition, associated with reduced tumor viability and effective induction of tumor necrosis. This further corroborated the advantages of this novel oncoleaking strategy. With this gain of knowledge about our new oncoleaking concept of suicidal gene therapy and its mechanism of action, novel combinations with conventional therapies are possible to further improve therapeutic efficacy and to overcome resistance in pancreas carcinoma.

Die biotechnologischen Entwicklungen der letzten Jahre ermöglichen eine immer detailliertere Untersuchung von genetischen und molekularen Markern mit multiplen komplexen Traits. Allerdings liefern vorhandene statistische Methoden für diese komplexen Analysen oft keine valide Inferenz. Das erste Ziel der vorliegenden Arbeit ist, zwei neue statistische Methoden für Assoziationsstudien von genetischen Markern mit multiplen Phänotypen zu entwickeln, effizient und robust zu implementieren, und im Vergleich zu existierenden statistischen Methoden zu evaluieren. Der erste Ansatz, C-JAMP (Copula-based Joint Analysis of Multiple Phenotypes), ermöglicht die Assoziation von genetischen Varianten mit multiplen Traits in einem gemeinsamen Copula Modell zu untersuchen. Der zweite Ansatz, CIEE (Causal Inference using Estimating Equations), ermöglicht direkte genetische Effekte zu schätzen und testen. C-JAMP wird in dieser Arbeit für Assoziationsstudien von seltenen genetischen Varianten mit quantitativen Traits evaluiert, und CIEE für Assoziationsstudien von häufigen genetischen Varianten mit quantitativen Traits und Ereigniszeiten. Die Ergebnisse von umfangreichen Simulationsstudien zeigen, dass beide Methoden unverzerrte und effiziente Parameterschätzer liefern und die statistische Power von Assoziationstests im Vergleich zu existierenden Methoden erhöhen können - welche ihrerseits oft keine valide Inferenz liefern. Für das zweite Ziel dieser Arbeit, neue genetische und transkriptomische Marker für kardiometabolische Traits zu identifizieren, werden zwei Studien mit genom- und transkriptomweiten Daten mit C-JAMP und CIEE analysiert. In den Analysen werden mehrere neue Kandidatenmarker und -gene für Blutdruck und Adipositas identifiziert. Dies unterstreicht den Wert, neue statistische Methoden zu entwickeln, evaluieren, und implementieren. Für beide entwickelten Methoden sind R Pakete verfügbar, die ihre Anwendung in zukünftigen Studien ermöglichen. / In recent years, the biotechnological advancements have allowed to investigate associations of genetic and molecular markers with multiple complex phenotypes in much greater depth. However, for the analysis of such complex datasets, available statistical methods often don’t yield valid inference. The first aim of this thesis is to develop two novel statistical methods for association analyses of genetic markers with multiple phenotypes, to implement them in a computationally efficient and robust manner so that they can be used for large-scale analyses, and evaluate them in comparison to existing statistical approaches under realistic scenarios. The first approach, called the copula-based joint analysis of multiple phenotypes (C-JAMP) method, allows investigating genetic associations with multiple traits in a joint copula model and is evaluated for genetic association analyses of rare genetic variants with quantitative traits. The second approach, called the causal inference using estimating equations (CIEE) method, allows estimating and testing direct genetic effects in directed acyclic graphs, and is evaluated for association analyses of common genetic variants with quantitative and time-to-event traits. The results of extensive simulation studies show that both approaches yield unbiased and efficient parameter estimators and can improve the power of association tests in comparison to existing approaches, which yield invalid inference in many scenarios. For the second goal of this thesis, to identify novel genetic and transcriptomic markers associated with cardiometabolic traits, C-JAMP and CIEE are applied in two large-scale studies including genome- and transcriptome-wide data. In the analyses, several novel candidate markers and genes are identified, which highlights the merit of developing, evaluating, and implementing novel statistical approaches. R packages are available for both methods and enable their application in future studies.

Diese Dissertation fasst drei wissenschaftliche Arbeiten (Artikel) zusammen, welche sich mit veränderten Entscheidungsprozessen bei substanzgebundenen- und substanzungebundenen Abhängigkeitserkrankungen beschäftigen. In Artikel I wurde beobachtet, dass Probanden mit Alkoholkonsumstörung (AD) und Probanden mit Glücksspielstörung (GD) eine ähnlich reduzierte Verlustaversion gegenüber gesunden Kontrollen (HC) aufweisen. Beide Gruppen zeigten jedoch unterschiedliche neuronale Korrelate dieser reduzierten Verlustaversion: Während AD-Probanden eine unterschiedliche funktionelle Aktivität im dorsal-lateralen-präfrontalen Kortex im Vergleich zu HC aufwiesen, zeigten GD-Probanden eine veränderte funktionelle Konnektivität zwischen Amygdala und orbito-frontalem Kortex (OFC) bzw. medial-präfrontalem Kortex. In den Artikeln II und III wurde untersucht, ob das Verhalten und die neuronale Aktivität bei einer Verlustaversionsaufgabe bei GD-Probanden moduliert wird, wie dies in ähnlichen Studien bei AD-Probanden beobachtet wurde. Tatsächlich konnten GD-Probanden von HC-Probanden auf Grundlage ihrer veränderten Glücksspielannahme während der Präsentation spielbezogener Hinweisreize unterschieden werden. Auf neuronaler Ebene (Artikel III) konnten GD-Probanden von HC-Probanden durch die neuronalen Korrelate der reizinduzierten Veränderungen im Spielverhalten in einem Netzwerk aus Amygdala, Nucleus Accumbens und OFC unterschieden werden. Da in den Studien der Fokus auf Glücksspielabhängigkeit lag, also auf einer Abhängigkeit, welche unabhängig von Substanzmissbrauch existiert, deuten die hier diskutierten Ergebnisse darauf hin, dass verminderte Verlustaversion, sowie erhöhte reizinduzierte Veränderungen im Entscheidungsverhalten – welches beides bekannte Phänomene von Substanzabhängigkeiten sind – nicht durch Substanzmissbrauch zustande kommen. Beide Phänomene scheinen vielmehr erlernte Merkmale oder sogar prädisponierende Faktoren von Abhängigkeitserkrankungen zu sein. / This dissertation summarizes three papers concerned with decision-making impairments in a substance-based and a non-substance-based addictive disorder. In Paper I, it was observed that subjects with alcohol use disorder (AD) and subjects with gambling disorder (GD) show similarly reduced loss aversion. Both groups, however, showed different neural correlates of this reduced loss aversion: While AD subjects showed different functional activity in dorsal-lateral-prefrontal cortex compared to healthy controls (HC), GD subjects showed different amygdala-orbital-frontal and amygdala-medial-prefrontal connectivity. Paper II and III investigated whether behavior and neural activity in a loss aversion task is modulated in GD subjects, as has been observed in similar studies in AD subjects. The data showed that GD subjects can be distinguished from HC subjects using a behavioral pattern of increased cue-induced gamble increase when gambling-related cues are presented in the background. On neural level (Paper III), GD subjects could be distinguished from HC subjects by neural correlates of cue-induced changes in gambling behavior in a network of amygdala, nucleus accumbens and orbital-frontal cortex. Since the focus of the studies was GD, an addiction that is independent of substance abuse, the results suggest that reduced loss aversion and increased cue-induced changes in gambling behaviors, two phenomena related to substance-based addictions, are not dependent on a substance of abuse but rather on learned characteristics or even on predisposing traits of addictive disorders.

Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der antiken hippokratischen Schrift über innere Krankheiten De internis affectionibus (Int.). Empirisch gesammeltes Fachwissen findet sich hier in Form eines praxisorientierten Lehrtextes wieder. Int. ist im Zusammenhang mit den etwa 60 Schriften überliefert, die als Corpus Hippocraticum (CH) zusammengefasst werden. Diese Dissertation fokussiert mit ihren Studien zu Int. sowohl auf philologische Fragestellungen als auch auf medizinhistorische Sachverhalte und untersucht diese bisher kaum erforschte Schrift bezüglich ihres Inhalts und ihrer Strukturierung näher. Die Dissertation arbeitet auf der Textbasis der Int.-Edition mit englischer Übersetzung von P. Potter (1988) und zieht die Teil-Edition von J. Jouanna (2009) in Betracht. Die Dissertation betrachtet die Schrift Int. zunächst aus der Perspektive der Krankheitsgruppen. Die im Rahmen der Studien zu Int. genauer betrachteten Krankheitsgruppen sind: Int. 1-9 Lungenkrankheiten, 14-17 Nierenerkrankungen, 44-46 Ileus, 47-50 Dicke Krankheiten und 52-54 Tetanus. Die Auswahl dieser Gruppen begründet sich einerseits in der Absicht, zusammengehörige Krankheiten einer Gruppe zu betrachten und andererseits, möglichst unterschiedliche Krankheitsgruppen zu untersuchen, um ein Verständnis des Gesamtkonzepts von Int. zu erlangen. Die Dissertation nähert sich dabei den einzelnen Krankheitsgruppen mit unterschiedlichen Methoden, um möglichst verschiedene Blickwinkel zu ermöglichen. Für die erste Krankheitsgruppe, die Lungenkrankheiten, Int. 1-9, erarbeitet die Dissertation exemplarisch eine Übersicht mit den inhaltlichen Hauptlinien. Bereits hier sind typische Charakteristika der Schrift Int. erkennbar. Um ein Gefühl für die prinzipielle inhaltliche Strukturierung von Krankheitsgruppen in Int. zu vermitteln, bietet die Dissertation für die Gruppen 10-12, 13, 18-19, 20-21 und 22-26 eine kurze tabellarische Übersicht. Während für die Gruppen Nierenkrankheiten, Ileus und Tetanus ein medizinhistorischer Kommentar zu ausgewählten Passagen linear am griechischen Text entlang erarbeitet wird, sollen in der Gruppe der Dicken Krankheiten Zusammenhänge und Konzepte in Form eines Essays aufgezeigt werden. Im Anschluss an Studien zu den einzelnen Krankheitsgruppen untersucht die Dissertation übergreifende Aspekte der Schrift Int., wie etwa die allgemeinen medizinischen Vorstellungen und Herangehensweisen des Autors, die Art der Informationssammlung, sprachliche Charakteristika, Ziel der Schrift, geographische Region, Patienten-Zielgruppe, Beziehung zu anderen antiken medizinischen Texten, Datierung u.v.m. Die Dissertation möchte auf Fragen der aktuellen Forschung eingehen, einen neuen Blick auf die Schrift Int. und ein besseres Verständnis ihres Gesamtkonzepts ermöglichen. / This dissertation deals with the ancient Hippocratic treatise on internal diseases De internis affectionibus (Int.). Empirically collected knowledge is gathered here in the form of a practice oriented teaching text, which has been tradited in connection with the about 60 writings that are summarized as the Corpus Hippocraticum (CH). The dissertation on Int. includes studies with focus on philological and medical-historical questions and examines this treatise in terms of its content and structure. The thesis works on the text basis of the Int. Edition with English translation by P. Potter (1988) and considers the partial edition by J. Jouanna (2009). The treatise Int. is researched initially from the perspective of disease groups: Int. 1 9 lung diseases, 14-17 kidney diseases, 44-46 ileus, 47-50 thick diseases and 52-54 tetanus. The selection of these groups is based both on the intention of looking at different diseases that are put together in one group and, on examining as many different groups of diseases as possible in order to gain an understanding of the overall concept of Int. The dissertation approaches the individual groups of diseases using different methods in order to get as many different perspectives as possible. For the first group of diseases, the lung diseases Int. 1-9, the dissertation works out an overview on the main lines of content. Typical characteristics of Int. can already be seen here. In order to get a feeling for the content-related structuring of a disease group in Int., the dissertation offers a short tabular overview for the disease groups 10-12, 13, 18-19, 20 21 and 22-26. While for the groups of kidney diseases, ileus and tetanus, a medical-historical commentary on selected passages is worked out linearly along the greek text, in the group of thick diseases, connections and concepts are to be shown in the form of an essay. Subsequently after individual disease groups, the dissertation examines comprehensive aspects of the treatise Int., such as the author's general medical ideas and approaches, the way of collecting informations, linguistic characteristics, purpose of the treatise, geographical region, patient-target group, relationship to other ancient medical texts, dating of the treatise and more. This dissertation deals with questions of current research and aims to get a new perspective on purpose and concepts of Int.

Trotz Fortschritte in den letzten Dekaden ist das Langzeitüberleben von Nierentransplantaten unzureichend. Die Personalisierung der Behandlung kann dabei zu erheblichen Verbesserungen führen. Vor diesem Hintergrund wurde eine Kohorte von 587 Patienten im ersten Jahr nach der Transplantation untersucht und ein breites Spektrum von Markern zur langfristigen Prognose etabliert. In dieser Dissertation beschreibe ich in vier Manuskripten und zwei Kapiteln meine Arbeit zur personalisierten Transplantationsmedizin. Der klinische Verlauf von Patienten nach Nierentransplantation wurde untersucht. Die wichtigen Komplikationen standen im Vordergrund: Virusreaktivierungen – insbesondere die BK- und Cytomegalieviren – und akute Abstoßung. Folgende Analysen wurden durchgeführt: (i) Systematische Analyse der Assoziationen zwischen Virusreaktivierungen und deren Einfluss auf das Transplantationsergebnis; (ii) Bewertung der Auswirkungen antiviraler Behandlungsstrategien auf die Transplantationsergebnisse; (iii) Entwicklung eines Tools zur Prätransplantations-Risikoeinschätzung der Abstoßung und (iv) Erstellung eines mathematischen Modells für die personalisierte Charakterisierung der Immunantwort gegen das BK-Virus. Zusammengenommen haben die vier Studien das Potenzial, (i) die Patientenversorgung zu verbessern, (ii) die Überwachung von Virusreaktivierungen zu optimieren, (iii) Präventionsstrategien gegen virale Reaktivierungen zu stratifizieren, (iv) die Behandlung der Patienten an das individuelle Risiko akuter Abstoßung anzupassen, und (v) zur Personalisierung der Immuntherapie beizutragen. Die Studien zeigen, wie das große Datenvolumen einer klinischen Studie zur Weiterentwicklung der personalisierten Medizin unter Einsatz effektiver Strategien für Datenmanagement, Analyse und Interpretation genutzt werden kann. Es ist zu erwarten, dass diese Ergebnisse die klinische Praxis beeinflussen und so das langfristige Überleben und die Lebensqualität der Patienten verbessern. / In spite of the developments in the last decades, long-term graft survival rates in kidney transplantation are still poor: Personalization of treatment can thereby lead to a drastic improvement in long-term outcomes. With this goal, a cohort of 587 patients was characterized for a wide range of markers during the first post-transplantation year to assess their long-term prognosis. Here, I describe along four manuscripts and two chapters my work on personalized medicine for renal transplantation. In detail, we have studied the clinical evolution of patients with emphasis on two most relevant complications: viral reactivations – particularly those of BK virus and cytomegalovirus – and acute rejection. We have analysed in depth these phenomena by (i) exhaustively analysing the associations between different viral reactivations and their influence on transplantation outcome, (ii) evaluating the effects of antiviral treatment strategies on viral reactivation and other transplantation outcomes with emphasis on sex-associated differences, (iii) developing a tool for the pre-transplantation risk assessment of acute cellular rejection, and (iv) creating a mathematical model for the personalized characterization of the immune response against the BK virus under immunosuppression. Taken together, these studies have the potential of improving patient care, optimizing monitoring of viral reactivations, stratifying antiviral prevention strategies, tailoring immunosuppression and monitoring to the individual risk of acute rejection, and contributing to personalization of immunotherapy. They demonstrate how the large volume of data obtained within a clinical study can be employed to further the development of personalized medicine, employing effective data management, analysis and interpretation strategies. We expect these results to eventually inform clinical practice, thereby improving long-term survival and quality of life after kidney transplantation.

Die molekulare Charakterisierung von genetischen Veränderungen der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) wurde vor allem bei jungen Patienten vorangebracht, hingegen fehlen Analysen für die AML bei älteren Patienten. Entsprechend ergab sich die Rationale, genetische und epigenetische Alterationen bei älteren AML Patienten zu untersuchen, um spezifische Signaturen zu identifizieren. Wir untersuchten ältere 93 AML Patienten aus dem Study Alliance Leukemia (SAL) Register. Es wurden 555 Gene auf der Illumina HiSeq2000 Plattform sequenziert und DNA Methylierungsprofile mittels dem Illumina 450K Array untersucht. Insgesamt wurden 814 molekulare Alterationen in 281 Genen detektiert. Besonders hohe Mutationsfrequenzen wurden in den Genen DNMT3A (33%), TET2 (24%), SRSF2 (23%) und ASXL1 (21%) notiert. Alterationen in epigenetischen Regulatoren (85%) und in Genen, die in Splicing involviert sind (38%), wurden gehäuft beobachtet. Ältere AML Patienten mit Mutationen in DNMT3A oder DNA Reparaturgenen wiesen eine geringere Lebenserwartung im Vergleich zu der restlichen Kohorte auf. Wir verglichen die Meythlierungsdaten aus der SAL mit denen der TCGA Kohorte, umso die Methylierungsmuster von älteren mit denen von jüngeren Patienten zu differenzieren. Es konnte ein distinktes Methylierungsprofil in den DNA Proben von älteren AML Patienten nachgewiesen werden. Die im Vergleich zu jüngeren AML Patienten unterschiedlich methylierten Regionen bei älteren AML Patienten überlappten mit Genen verschiedener Signalwege, die Hallmarks von Alterungsprozessen und Krebs entsprechen. Zusammenfassend konnten wir für die Kohorte älterer AML Patienten genetische Alterationen nachweisen und mit spezifischen Profilen von Mutationen in epigenetischen Regulatoren korrelieren. Diese molekulare Kategorisierung unterstreicht distinkte biologische Mechanismen in älteren AML Patienten und die Notwendigkeit von spezifischen Therapieansätzen für diese Kohorte mit ungünstiger Prognose. / Despite advances in the characterization of molecular alterations in younger acute myeloid leukemia (AML) patients, comprehensive studies in elderly AML are lacking. Thus, we investigated genetic and epigenetic alterations and probed for specific signatures to understand the unfavorable outcomes of elderly AML. We studied 93 AML patients (65 to 90 years old), enrolled in the Study Alliance Leukemia registry (SAL). To capture a broad spectrum of alterations, we sequenced 555 genes on an Illumina HiSeq2000 platform and investigated DNA methylation profiles using the Illumina 450K array. Overall, we detected 814 molecular alterations in 281 genes, with a median of 7 genes mutated per patient. Particularly high mutation frequencies were identified for DNMT3A (33%), TET2 (24%), SRSF2 (23%) and ASXL1 (21%). We observed frequent alterations in epigenetic regulators (85%) and in splicing factors (38%). Notably, SAL elderly AML patients with mutations in DNMT3A or DNA repair genes (in absence of mutations in NPM1 or splicing factors) had an inferior survival of only 9 months (compared to 17 months for the remaining patients). In addition, for the analysis of elderly AML DNA methylation, we integrated the SAL cohort with TCGA methylation data for comparisons of methylation levels to younger patients. A distinct DNA methylation profile was observed in older AML patients, which correlated with the presence of mutations in IDH1/2, RUNX1 and ASXL1 and epigenetic similarities with TP53/Complex samples. The differential methylated regions of elderly AML (compared to younger AML samples) were shown to overlap genes from several pathways that are hallmarks of both age and cancer. In conclusion, we unraveled distinct patterns of genetic alterations and correlated specific epigenetic profiles of elderly AML to high rate mutated epigenetic regulators. This molecular categorization underscored the distinct biology and the need for specific therapeutic approaches in elderly AML.