This study aims to examine, using a late modern perspective, the anti­vaccination discourse in Sweden. The study contributes to a better understanding of what is communicated in the discourse, the truths that are presented and how legitimacy is created. Through a broadened understanding of the way this resistance operates in digital media, we are given a better understanding of how authorities can respond to the increased vaccination resistance on these platforms. The theories used in this study is Ulrich Beck's theories of the late modern risk society, Henry Jenkins theory of participatory culture and media convergence and Michel Foucault's theory of power/knowledge and truth effects. The method used for this study is a discourse analysis inspired by Michel Foucault. The premise regarding the choice of material for the study was to adopt a position of a person seeking information regarding vaccine. Thus, a search at Google.com was made. The result showed that the authorities were under­represented in the hit lists in all the searches, and sometimes even completely absent. The results also show that the anti­vaccination discourse is characterized by a strong distrust of authorities, science and pharmaceutical companies. Further, truths about societal actors systematic cover­up of the vaccine's actual content and effects is revealed in the discourse. Moreover, there is a focus on the truths about vaccines. The vaccines are said to be ineffective, dangerous because of its toxic content and causing serious side effects. Furthermore, the diseases that we are vaccinated against is said to be harmless and natural. Overall, the anti­vaccination discourse presents a very critical view of the entire vaccine industry. Finally, this resistance must be faced and dealt with by the authorities to prevent serious social consequences due to decreased vaccination coverage.

Streptococcus suis est une bactérie encapsulée causant des pertes économiques majeures dans l’industrie porcine en provoquant la méningite et la septicémie chez le porc. C’est aussi un important agent zoonotique. Depuis de nombreuses années de recherche sur des vaccins, aucun n’est efficace et commercialement disponible. En effet, les bactérines (bactéries entières inactivées) autogènes sont les plus couramment utilisées sur le terrain, mais demeurent avec des résultats controversés. Pourtant, S. suis exprime de nombreux composants immunogéniques pouvant être potentiellement utilisés pour des vaccins sous-unitaires. Cependant, tester la capacité immunogénique de ces nombreux candidats vaccinaux ainsi qu’évaluer le meilleur adjuvant pour la formulation d’un vaccin contre S. suis est un processus long et onéreux qui requiert l’utilisation d’un nombre élevé d’animaux. En effet, les essais vaccinaux contre S. suis débutent par un premier dépistage chez la souris pour ensuite être testés chez le porc. Il est donc nécessaire de développer des stratégies permettant d’avancer et de faciliter la recherche. Dans cette optique, un système in vitro a été développé utilisant des cellules dendritiques (DC) différenciées à partir des cellules souches de la moelle osseuse de fémur de porc. Ce modèle permettra l’analyse des candidats vaccinaux et de leur potentiel immunogénique ainsi que l’évaluation préliminaire des adjuvants. Ce système in vitro pourrait réduire le nombre d’animaux utilisés pour les essais précliniques en délivrant des connaissances immunologiques fondamentales sur les formulations de vaccins testés, dont ceux retenus mériteront une étude approfondie chez l’animal. Pour développer ce modèle in vitro, l’utilisation de plusieurs cultures de DCs, dérivées des cellules souches de la moelle osseuse de 10 porcelets différents, ont été utilisées afin de tenir compte du polymorphisme génétique de chacun. Différents composants antigéniques de S. suis, dont leurs pouvoirs immunogéniques ont déjà été évalués lors des essais vaccinaux, ont été choisis. Parmi eux, une protéine de surface de S. suis a été sélectionnée : l’énolase. In vivo, elle a été reconnue comme ayant une forte immunogénicité, cependant la protection conférée par cette protéine dépend de l’adjuvant utilisé dans la formulation vaccinale. La capsule polysaccharidique (CPS) de S. suis, l’antigène le plus exposé en surface de la bactérie et en première ligne de contact avec le système immunitaire, est le deuxième antigène à être sélectionné pour cette étude. Étant donné la faible immunogénicité de la CPS, reliée à sa nature polysaccharidique, un prototype glycoconjugué a été précédemment développé dans notre laboratoire et son effet protecteur a été validé chez le porc. Le glycoconjugué et ses dérivées ont aussi fait l’objet de cette présente étude. Finalement, la capacité des DCs à répondre à des bactérines a aussi été évaluée. Différentes catégories d’adjuvants ont été sélectionnées (Poly I:C, Quil A, Alhydrogel 2%, TiterMax Gold et Stimune) et leurs effets ont été comparés. L’activation des DCs a été évaluée par la production de cytokines de type 1 (IL-12 et TNF-α) et de type 2 (IL-6). Il a été observé que les adjuvants intensifiaient l’activation des DCs par une augmentation de production des cytokines par rapport aux antigènes seuls. De plus, il a été constaté que les DCs distinguaient un adjuvant de type 1 ou de type 2 par l’observation d’un profil cytokinique spécifique à chaque type de réponse suite à leur activation par les adjuvants combinés aux différents antigènes. Il a aussi été constaté que l’ampleur de la production de cytokines variait selon la nature de l’antigène présent avec les adjuvants. Enfin, il a été noté que les DCs répondaient différemment selon la nature chimique des antigènes. En conclusion, ce système in vitro a permis d’évaluer la capacité immunogénique de candidats vaccinaux, mais aussi de présélectionner les meilleurs adjuvants favorisant la réponse immunitaire désirée contre S. suis. À cette fin, ce modèle pourrait permettre la réduction du nombre d’animaux utilisés en test préclinique, en permettant une présélection des candidats vaccinaux à tester in vivo ou en fournissant des connaissances scientifiques additionnelles sur des choix des candidats cibles. Sur le long terme, ce modèle facilitera la découverte des vaccins sous-unitaires contre S. suis. / Streptococcus suis, an encapsulated bacterium, is a major swine pathogen and an important zoonotic agent mainly causing septicemia and meningitis. Despite decades of vaccine research, no effective vaccine is currently commercially available. Indeed, autogenous bacterins (whole inactivated bacteria) are the most commonly used vaccines in the field; however, their protective capacity remains controversial. Nevertheless, S. suis expresses many immunogenic constituents that may have potential as sub-unit vaccines. However, testing the immunogenic potential of the many S. suis candidates and appropriate adjuvants is a long and costly process requiring the use of many animals. Indeed, studies of vaccines against S. suis start with a first screening in mice prior to evaluation in pigs. Therefore, it is necessary to develop strategies to advance and facilitate the research. Hence, an in vitro porcine bone marrow-derived dendritic cell (DC) culture was developed as a model for screening vaccine candidates, evaluation of their immunogenicity, and assessment of the best(s) adjuvant(s) to be used. This model could reduce the number of animals used in pre-clinical trials by providing fundamental immunological knowledge on selected vaccine formulations that would deserve further analysis in animal trials. To develop this model, porcine bone marrow-derived DC cultures from 10 different pigs were used to take into account the genetic polymorphism of individual animals. Different antigenic components of S. suis, the immunogenic properties of which have already been evaluated in vaccine trials, were selected. Among them, a surface protein of S. suis was selected: enolase. In vivo, this protein has been recognized as having high immunogenicity; however, the protection conferred by this protein depends on the adjuvant used in the vaccine formulation. The S. suis capsular polysaccharide (CPS), the most exposed antigen on the surface of the bacterium and the first line of contact with the immune system, is the second antigen selected for this study. Given the low immunogenicity of CPS, linked to its polysaccharide nature, a prototype glycoconjugate vaccine was previously developed in our laboratory and its protective effect validated in pigs. This glycoconjugate and its derivatives have also been the subject of this study. Finally, the ability of DCs to respond to bacterins was also evaluated. Different categories of adjuvants (Poly I:C, Quil A, Alhydrogel 2%, TiterMax Gold, and Stimune) were compared. The activation of DCs was evaluated by the production of type 1 (IL-12 and TNF-α) and type 2 (IL-6) cytokines. It was observed that adjuvants amplify DC activation as demonstrated by an increase of cytokine production when compared to the antigen alone. Moreover, DCs distinguish type 1 or 2 adjuvants in combination with different S. suis antigens, according to the cytokine profile observed. It has also been found that the extent of cytokine production varies depending on the nature of the antigen present with the adjuvants. Finally, it was observed that DCs respond differently depending on the chemical nature of the antigens. In conclusion, this in vitro model allows the evaluation of the immunogenic potential of vaccine candidates while also screening for adjuvants favoring the desired immune response against S. suis. Therefore, this model could permit a reduction in the number of animals used in pre-clinical trials by allowing a preselection of candidates to be tested in vivo or by providing additional scientific knowledge as a basis for the target choices. As a result, the list of candidates to be screened in the natural host in vivo would be reduced, facilitating the discovery of a subunit vaccine against S. suis.

Malgré l’existence d’un vaccin préventif efficace, l’infection chronique par le virus de l’hépatite B (HBV) demeure un problème majeur de santé publique. La persistance de l’infection par HBV étant clairement associée à des réponses immunitaires insuffisantes, l’immunothérapie par le vaccin à base d’ADN nu, visant à stimuler les réponses humorales et cellulaires, apparaît comme particulièrement pertinente pour la thérapie des hépatites B chroniques. Toutefois, l’efficacité thérapeutique d’une telle stratégie reste limitée chez l’homme, d’où la nécessité d’optimiser cette approche vaccinale pour une utilisation ultérieure en clinique. Ainsi, l’objectif général de ce travail de thèse était d’explorer, avec le modèle du DHBV (« Duck Hepatitis B Virus »), étroitement apparenté au HBV humain, si l’administration du vaccin à ADN par électroporation (EP) pouvait davantage améliorer son efficacité prophylactique et thérapeutique. Nous avons montré, dans un 1er temps chez des canards naïfs, que l’administration du vaccin à ADN par EP permet de potentialiser le pouvoir neutralisant et d’élargir le répertoire épitopique de la réponse humorale dirigée contre la protéine d’enveloppe du DHBV, même avec des doses d’ADN relativement faibles. Dans un 2ème temps, nous avons montré chez des animaux chroniquement infectés par le DHBV, que l’administration par EP du vaccin à ADN ciblant les protéines structurales du DHBV et le DuIFN-γ améliore considérablement l’efficacité thérapeutique du vaccin, notamment au regard de la séroconversion et de la clairance virale. Les résultats ainsi obtenus confirment l’intérêt majeur de cette approche vaccinale pour la thérapie des hépatites B chroniques / Despite the existence of an effective prophylactic vaccine, chronic hepatitis B virus (HBV) infection remains a major public health problem. Since persistence of HBV infection is mostly associated with insufficient immune responses, therefore DNA vaccination capable of activating both humoral and cellular immune responses appears as a pertinent strategy for chronic hepatitis B therapy. However, the efficacy of such therapeutic approach remains limited in humans. Improvement of DNA vaccine efficacy is therefore needed for future therapeutic applications in clinic. The main objective of this thesis was to investigate in the duck hepatitis B virus (DHBV) model, whether the protective and therapeutic efficacy of DNA vaccine can be enhanced using EP-based delivery system. Firstly, we showed in naïve ducks that EP-based delivery was able to improve the dose efficiency of DNA vaccine and to maintain a highly neutralizing, multi-specific B-cell response even with relatively low DNA doses, suggesting that it may be an effective approach for chronic hepatitis B therapy at clinically feasible DNA dose. Secondly, we showed in chronic DHBV-carriers that in vivo EP is able to dramatically enhance the therapeutic potency of DNA vaccine targeting hepadnaviral proteins. Indeed, this approach was able to consistently restore humoral immune response and to sustainably decrease and even clear viral infection. Thus, these data strongly support the use of this approach for chronic hepatitis B therapy in humans

Cette thèse propose une étude mathématique des stratégies de vaccination.La partie I présente le cadre mathématique, notamment le modèle à compartiments Susceptible - Infected – Recovered.La partie II aborde les techniques mathématiques de type contrôle optimal employées afin de trouver une stratégie optimale de vaccination au niveau de la société. Ceci se fait en minimisant le coût de la société. Nous montrons que la fonction valeur associée peut avoir une régularité plus faible que celle attendue dans la littérature. Enfin, nous appliquons les résultats à la vaccination contre la coqueluche.La partie III présente un modèle où le coût est défini au niveau de l'individu. Nous reformulons le problème comme un équilibre de Nash et comparons le coût obtenu avec celui de la stratégie sociétale. Une application à la grippe A(H1N1) indique la présence de perceptions différentes liées à la vaccination.La partie IV propose une implémentation numérique directe des stratégies présentées. / This thesis propose a mathematical analysis of the vaccination strategies.The first part introduces the mathematical framework, in particular the Susceptible – Infected – Recovered compartmental model.The second part introduces the optimal control tools used to find an optimal vaccination strategy from the societal point of view, which is a minimizer of the societal cost. We show that the associated value function can have a less regularity than what was assumed in the literature. These results are then applied to the vaccination against the whooping cough.The third part defines a model where the cost is defined at the level of the individual. We rephrase this problem as a Nash equilibrium and compare this results with the societal strategy. An application to the Influenza A(H1N1) 2009-10 indicates the presence of inhomogeneous perceptions concerning the vaccination risks.The fourth and last part proposes a direct numerical implementation of the different strategies.

Les vaccins ont été une grande réussite en matière de santé publique au cours des dernières années. Cependant, le développement de vaccins efficaces contre les maladies infectieuses telles que le VIH ou le virus Ebola reste un défi majeur. Cela peut être attribué à notre manque de connaissances approfondies en immunologie et sur le mode d'action de la mémoire immunitaire. Les modèles mathématiques peuvent aider à comprendre les mécanismes de la réponse immunitaire, à quantifier les processus biologiques sous-jacents et à développer des vaccins fondés sur un rationnel scientifique. Nous présentons un modèle mécaniste de la dynamique de la réponse immunitaire humorale après injection d'un vaccin Ebola basé sur des équations différentielles ordinaires. Les paramètres du modèle sont estimés par maximum de vraisemblance dans une approche populationnelle qui permet de quantifier le processus de la réponse immunitaire et ses facteurs de variabilité. En particulier, le schéma vaccinal n'a d'impact que sur la réponse à court terme, alors que des différences significatives entre des sujets de différentes régions géographiques sont observées à plus long terme. Cela pourrait avoir des implications dans la conception des futurs essais cliniques. Ensuite, nous développons un outil numérique basé sur la programmation dynamique pour optimiser des schémas d'injections répétées. En particulier, nous nous intéressons à des patients infectés par le VIH sous traitement mais incapables de reconstruire leur système immunitaire. Des injections répétées d'un produit immunothérapeutique (IL-7) sont envisagées pour améliorer la santé de ces patients. Le processus est modélisé par un modèle de Markov déterministe par morceaux et des résultats récents de la théorie du contrôle impulsionnel permettent de résoudre le problème numériquement à l'aide d'une suite itérative. Nous montrons dans une preuve de concept que cette méthode peut être appliquée à un certain nombre de pseudo-patients. Dans l'ensemble, ces résultats s'intègrent dans un effort de développer des méthodes sophistiquées pour analyser les données d'essais cliniques afin de répondre à des questions cliniques concrètes. / Vaccines have been one of the most successful developments in public health in the last years. However, a major challenge still resides in developing effective vaccines against infectious diseases such as HIV or Ebola virus. This can be attributed to our lack of deep knowledge in immunology and the mode of action of immune memory. Mathematical models can help understanding the mechanisms of the immune response, quantifying the underlying biological processes and eventually developing vaccines based on a solid rationale. First, we present a mechanistic model for the dynamics of the humoral immune response following Ebola vaccine immunizations based on ordinary differential equations. The parameters of the model are estimated by likelihood maximization in a population approach, which allows to quantify the process of the immune response and its factors of variability. In particular, the vaccine regimen is found to impact only the response on a short term, while significant differences between subjects of different geographic locations are found at a longer term. This could have implications in the design of future clinical trials. Then, we develop a numerical tool based on dynamic programming for optimizing schedule of repeated injections. In particular, we focus on HIV-infected patients under treatment but unable to recover their immune system. Repeated injections of an immunotherapeutic product (IL-7) are considered for improving the health of these patients. The process is first by a piecewise deterministic Markov model and recent results of the impulse control theory allow to solve the problem numerically with an iterative sequence. We show in a proof-of-concept that this method can be applied to a number of pseudo-patients. All together, these results are part of an effort to develop sophisticated methods for analyzing data from clinical trials to answer concrete clinical questions.

Syftet med studien var att undersöka ifall intuitivt tänkande, analytiskt tänkande, tro påparanormala fenomen, tro på pseudovetenskap, förkastande av forskning kring klimat,förkastande av forskning kring vaccin, utbildningsnivå, maktlöshet samt tro på enkla lösningarpredicerar tro på konspirationsteorier. Insamlingen av data skedde genom ett icke slumpmässigtbekvämlighetsurval samt frivillighetsurval. Studien var av kvantitativ tvärsnittsdesign med 244deltagare, varav 112 män, 131 kvinnor samt 1 annan/vill ej uppge, i åldrarna 18–80 år (M=37.1,SD=14.5). Resultatet från analysen visade att modellen var signifikant samt att tro påparanormala fenomen (β=.36, p<.001), förkastande av forskning kring vaccin (β=.32, p<.001)och maktlöshet (β=.11, p<.05) var signifikanta prediktorer för tro på konspirationsteorier.Däremot var inte intuitivt tänkande, analytiskt tänkande, tro på pseudovetenskap, förkastandeav forskning kring klimat, tro på enkla lösningar eller utbildningsnivå signifikanta prediktoreri modellen. Resultatet kan ligga till grund för att vidare undersöka tro på konspirationsteorierssamband med andra faktorer än aktuell studies prediktorer i framtida forskning. / The purpose of the study was to examine if intuitive thinking, analytic thinking, paranormalbeliefs, pseudoscientific beliefs, rejection of science regarding climate, rejection of scienceregarding vaccine, education, powerlessness and belief in simple solutions predicts belief inconspiracy theories. The data was collected through a non-randomised convenience andvolunteer sampling. The study used a quantitative cross-sectional design with 244 participants,of whom 112 were men, 131 women and 1 other/wish not to say, aged 18–80 (M=37.1,SD=14.5). The result from the analysis showed that the model was significant and that belief inconspiracy theories was significantly predicted by paranormal beliefs, (β=.36, p<.001),rejection of science regarding vaccine (β=.32, p<.001) and powerlessness (β=.11, p<.05).However, the result showed that intuitive thinking, analytic thinking, pseudoscientific beliefs,rejection of science regarding climate, belief in simple solutions and education were notsignificant predictors of belief in conspiracy theories in the model. The result can be used as abasis for future research to further examine belief in conspiracy theories relationship to factorsother than the current study's predictors.

Les données d’expression génique sont reconnues comme étant de grande dimension, etnécessitant l’emploi de méthodes statistiques adaptées. Mais dans le contexte des essaisvaccinaux, d’autres mesures, comme par exemple les mesures de cytométrie en flux, sontégalement de grande dimension. De plus, ces données sont souvent mesurées de manièrelongitudinale. Ce travail est bâti sur l’idée que l’utilisation d’un maximum d’informationdisponible, en modélisant les connaissances a priori ainsi qu’en intégrant l’ensembledes différentes données disponibles, améliore l’inférence et l’interprétabilité des résultatsd’analyses statistiques en grande dimension. Tout d’abord, nous présentons une méthoded’analyse par groupe de gènes pour des données d’expression génique longitudinales. Ensuite,nous décrivons deux analyses intégratives dans deux études vaccinales. La premièremet en évidence une sous-expression des voies biologiques d’inflammation chez les patientsayant un rebond viral moins élevé à la suite d’un vaccin thérapeutique contre le VIH. Ladeuxième étude identifie un groupe de gènes lié au métabolisme lipidique dont l’impactsur la réponse à un vaccin contre la grippe semble régulé par la testostérone, et donc liéau sexe. Enfin, nous introduisons un nouveau modèle de mélange de distributions skew t àprocessus de Dirichlet pour l’identification de populations cellulaires à partir de donnéesde cytométrie en flux disponible notamment dans les essais vaccinaux. En outre, nousproposons une stratégie d’approximation séquentielle de la partition a posteriori dans lecas de mesures répétées. Ainsi, la reconnaissance automatique des populations cellulairespourrait permettre à la fois une avancée pratique pour le quotidien des immunologistesainsi qu’une interprétation plus précise des résultats d’expression génique après la priseen compte de l’ensemble des populations cellulaires. / Gene expression data is recognized as high-dimensional data that needs specific statisticaltools for its analysis. But in the context of vaccine trials, other measures, such asflow-cytometry measurements are also high-dimensional. In addition, such measurementsare often repeated over time. This work is built on the idea that using the maximum ofavailable information, by modeling prior knowledge and integrating all data at hand, willimprove the inference and the interpretation of biological results from high-dimensionaldata. First, we present an original methodological development, Time-course Gene SetAnalysis (TcGSA), for the analysis of longitudinal gene expression data, taking into accountprior biological knowledge in the form of predefined gene sets. Second, we describetwo integrative analyses of two different vaccine studies. The first study reveals lowerexpression of inflammatory pathways consistently associated with lower viral rebound followinga HIV therapeutic vaccine. The second study highlights the role of a testosteronemediated group of genes linked to lipid metabolism in sex differences in immunologicalresponse to a flu vaccine. Finally, we introduce a new model-based clustering approach forthe automated treatment of cell populations from flow-cytometry data, namely a Dirichletprocess mixture of skew t-distributions, with a sequential posterior approximation strategyfor dealing with repeated measurements. Hence, the automatic recognition of thecell populations could allow a practical improvement of the daily work of immunologistsas well as a better interpretation of gene expression data after taking into account thefrequency of all cell populations.

Bakgrund: I slutet av 2019 upptäcktes flertalet fall av pneumoni av okänd etiologi i Wuhan, Kina. Efter isolering och sekvensering framkom det att det rörde sig om ett coronavirus, benämnt SARS-CoV-2. Sociala restriktioner och munskydd har inte lyckats stoppa denna pandemi, och hoppet ligger nu på de olika vaccinkandidater som började utvecklas under 2020. Syfte: Syftet var att jämföra olika vaccins effektivitet och förekomst av olika biverkningar. Metod: En systemisk litteraturstudie utfördes, där en sökning i Pubmed utfördes och fyra artiklar valdes ut till arbetet för att jämföra vaccineffektivitet och biverkningar för de tre vaccin som var godkända av läkemedelsverket i februari. Resultat: Pfizer/BioNTechs mRNA-vaccin hade en effektivitet på 94,8%, Modernas mRNA-vaccin en effektivitet på 94,1% och Oxford-AstraZenecas vektorvaccin uppvisade en effektivitet på 70,4%. De vanligaste biverkningarna vid vaccinering var smärta vid injektionsplatsen, huvudvärk samt utmattning. Slutsats: En tillfredsställande jämförelse kunde inte genomföras då de olika fas III studierna utfördes på olika åldersgrupper och i olika delar av världen där SARS-CoV-2 mutationerna skiljde sig åt, vilket kan ha påverkat resultaten. / Background: At the end of 2019, several cases of pneumonia of unknown ethology were discovered in Wuhan, China. After isolating and sequencing the pathogen it became apparent that it was a Coronavirus, named SARS-CoV-2. Social restrictions and mask wearing mandates have not managed to stop this pandemic, and the hope lies with the different vaccine candidates that started to be developed during 2020. Aim: The aim was to compare different vaccines efficacy and prevalence of side effects. Method: A systemic literature study was implemented, the search was done in Pubmed and four papers were selected to compare vaccine efficacy and side effects for the three vaccines that were approved by Läkemedelsverket in February. Results: Pfizer/BioNTech’s mRNA-vaccine showed an efficacy of 94,8%, Moderna’s an efficacy of 94,1% and Oxford-AstraZeneca’s vector vaccine showed an efficacy of 70,4%. The most common side effects following vaccination was pain at the site of injection, headache and fatigue. Conclusion: A satisfying comparison could not be achieved since the different phase III studies were performed on different age groups and in different parts of the world where SARS-CoV-2 mutations differ, which could impact the results.

The virus SARS-CoV-2 gave rise to a global pandemic and several vaccines, whose efficiency needed to be evaluated, have been developed. Our immune system is regulated by several mechanisms that activate and inhibit immune response. PD-1 and its ligand PD-L1 are immune inhibitors with a possible correlation between the potency of the immune response and the number of inhibitors. The hypothesis of this study is that individuals with a lower antibody response after vaccination have higher levels of PD-1/PD-L1. Using an ELISA, the concentration of the proteins was measured from blood plasma from 19 individuals from the CoVacc Cohort, with known antibody response after one as well as two doses of vaccine. The study found a significant correlation between the inhibitors PD-1 and PD-L1 after both the first and the second dose. No correlation was found between the response of antibodies and PD-1/PD-L1 and the hypothesis is therefore rejected. It is possible that the interval between each dose of vaccine and the collection of blood plasma was not optimized for this study. It is also possible that the number of individuals that were included in this study was too low. Considering this result, more research should be conducted on the subject before an absolute conclusion can be drawn. / Viruset SARS-Cov-2 gav upphov till en global pandemi och flera vacciner vars effektbehövde utvärderas har utvecklats. Vårt immunförsvar regleras av flera mekanismersom samverkar genom att aktivera respektive hämma immunförsvaret. PD-1 och dessligand PD-L1 är immuninhibitorer med en möjlig korrelation mellan styrkan hosimmunsvaret och mängden inhibitorer. Hypotesen för denna studie är att individermed ett lägre antikroppssvar efter vaccination har högre nivåer av PD-1 och PD-L1.Med hjälp av en ELISA mättes koncentrationen av PD-1 och PD-L1 med blodplasmafrån 19 individer ur CoVacc kohorten med kända antikroppsnivåer som fått enrespektive två doser av vaccin mot COVID-19. Studien fann en signifikant korrelationmellan hämmarna PD-1 och PD-L1 både efter första och andra dosen. Ingenkorrelation hittades mellan antikroppsresponsen och nivåerna av PD-1 och PD-L1 ochhypotesen förkastas därför. Det är möjligt att tidpunkten för provtagning eftervaccindoserna inte valdes optimalt för denna undersökning. Det är också möjligt attför få individer ingick i studien. Mot bakgrund av detta bör mer forskning göras i ämnetinnan en absolut slutsats kan dras.

Dans le monde, 58 millions de personnes sont chroniquement infectées par le virus de l'hépatite C (VHC). Depuis 2011, l'introduction des antiviraux à action directe a permis la guérison des infections chroniques chez la majorité des sujets traités (~95 %). Toutefois, les traitements sont coûteux et ne protègent pas contre les réinfections, d'où la nécessité de développer un vaccin prophylactique pour freiner efficacement l'épidémie du VHC. Environ 30% des primo-infections sont éliminées spontanément, représentant une occasion unique d'étudier les corrélats de l’immunité protectrice nécessaires pour le développement d’un vaccin efficace. Dans cette thèse, nous avons procédé à la définition des corrélats de l'immunité protectrice au cours des infections par le VHC primaires et subséquentes aux niveaux transcriptomique, clonotypique et fonctionnel à partir d’une cohorte d’utilisateurs de drogues par injection. Le premier objectif était de caractériser le répertoire de récepteurs des cellules T CD8 spécifique de l'épitope immunodominant et cross-réactif NS3 1073-1081 (CINGVCWTV) restreint par HLA-A2 au cours d’une primo-infection aiguë progressant vers une résolution spontanée ou une infection chronique. Nous avons identifié un ensemble de treize clonotypes publics, indépendamment de l'issue de l'infection. Plusieurs clonotypes publics avaient une longue durée de vie après résolution de l’infection et ont proliféré après réinfection par le VHC. En explorant les bases de données publiques, nous avons identifié plusieurs clonotypes partagés avec d'autres épitopes viraux restreints par HLA-A2, mais ils étaient de faible fréquence et de réactivité croisée limitée, suggérant un rôle limité des lymphocytes T CD8 cross-réactifs au cours de l'infection primaire par le VHC. Le deuxième objectif était de caractériser les signatures transcriptomiques longitudinales des cellules mononucléaires du sang périphérique totaux chez huit sujets ayant spontanément résolu deux infections consécutives par le VHC. Nous avons également comparé ces signatures avec un schéma vaccinal composé d'un vecteur à adénovirus de chimpanzé suivi d'un rappel utilisant la vaccine modifiée Ankara, exprimant tout deux les protéines non-structurales du VHC. Nous avons identifié une signature transcriptomique des plasmocytes au cours d'une réinfection aiguë, absente lors de l'infection primaire et après le rappel du vaccin. La résolution spontanée est associée à une expansion rapide des cellules B mémoires spécifiques de la glycoprotéine E2 chez 3 sujets et à une augmentation transitoire des anticorps neutralisants anti- E2 chez 6 sujets. Parallèlement, il y avait une augmentation de l'étendue et de l'ampleur des lymphocytes T spécifiques du VHC chez 7 sujets. En conclusion, nous avons identifié treize clonotypes publics uniques au VHC qui ont proliféré au cours des infections primaire et secondaire. La faible fréquence des clonotypes cross-réactifs suggère qu'ils ne sont pas des déterminants majeurs de l’issue de l’infection. De plus, nous avons observé une augmentation simultanée des réponses des lymphocytes B et T spécifiques du VHC au stade aiguë précoce, suggérant un rôle des deux bras de l’immunité adaptative dans la clairance de la réinfection du VHC. Nos résultats soutiennent l'idée de combiner deux stratégies vaccinales induisant à la fois une immunité à médiation cellulaire et une immunité humorale visant à prévenir les infections chroniques par le VHC. / Worldwide, 58 million individuals are chronically infected with hepatitis C virus (HCV). Since 2011, the introduction of direct acting antivirals enabled the cure of chronic HCV in the majority of treated subjects (~95%). However, direct-acting antivirals treatments are expensive and do not protect against reinfection, urging the need to develop a prophylactic vaccine to efficiently curb the HCV epidemic. Around 30% of acutely infected individuals will spontaneously clear the infection, representing a unique opportunity to study the correlates of immune protection needed to develop a potent vaccine. In this thesis, we proceeded to define the correlates of protective immunity during primary and sub-sequent HCV infections at the transcriptomic, clonotypic and functional levels using longitudinal peripheral blood mononuclear cells samples collected from a cohort of people who inject drugs (PWID). The first aim was to characterize the CD8 T cell receptor repertoire specific to the immunodominant and cross-reactive HLA-A2 restricted NS3 1073-1081 (CINGVCWTV) epitope during acute HCV in PWID progressing to either spontaneous resolution or chronic infection. We identified a set of thirteen public clonotypes in HCV-infected subjects irrespective of infection outcome. Several public clonotypes were long-lived in resolvers and expanded upon reinfection. By mining publicly available data, we identified several TCR clonotypes shared with other HLA-A2 restricted epitopes, but they were of low frequency and limited cross-reactivity, suggesting that they are not major determinants of infectious outcome. The second aim was to characterize longitudinal transcriptomic signatures using total peripheral blood mononuclear cells, as well as T and B cell recall responses in eight subjects who spontaneously resolved two successive episodes of HCV infection. Furthermore, we compared the transcriptomic signatures of primary and secondary resolving HCV infections, with an HCV nonstructural protein vaccine regimen of recombinant chimpanzee adenovirus 3 vector prime followed by modified vaccinia Ankara boost. We identified a plasma cell transcriptomic signature during early acute HCV reinfection that was absent in primary infection and following HCV vaccine boost. Spontaneous resolution of HCV reinfection was associated with rapid expansion of glycoprotein E2-specifc memory B cells in 3 subjects and transient increase in E2-specific neutralizing antibodies in 6 subjects. Concurrently, there was an increase in the breadth and magnitude of HCV-specific T cells in 7 subjects. In conclusion, we identified thirteen new public CD8+ TCR clonotypes unique to HCV that expanded during acute infection and reinfection. The low frequency of crossreactive TCRs suggests that they are not major determinants of infectious outcome. Moreover, we observed a concurrent increase of HCV-specific B and T cell responses early during acute HCV reinfection at the transcriptomic and functional levels, suggesting a role for both arms of the adaptive immune response in HCV reinfection clearance. Our results support the combined T and B cell-based vaccine strategy aimed at preventing chronic HCV infections.