A côté de la triade motrice symptomatologique de la maladie de Parkinson (MP), des troubles comportementaux et cognitifs sont également fréquemment observés, incluant notamment l'apathie, définie comme une importante diminution des comportements motivés et qui est souvent associée à de l'anxiété et de la dépression. De façon intéressante, ces troubles neuropsychiatriques sont souvent observés chez des patients parkinsoniens traités par la stimulation cérébrale à haute fréquence du noyau sous-thalamique. Bien que les mécanismes physiopathologiques à l'origine de ces troubles restent aujourd'hui encore inconnus, il a été récemment suggéré qu'il pouvait exister un lien entre la diminution du traitement dopaminergique (DA) (rendue possible par les effets bénéfiques sur le plan moteur de la stimulation cérébrale profonde) et la résurgence du syndrome d'apathie chez ces patients parkinsoniens stimulés. Dans une première partie expérimentale, nous avons voulu déterminer le rôle du système DA dans l'émergence de ces troubles neuropsychiatriques d'identifier les projections DA ascendantes qui pourraient préférentiellement être impliquées. Notre modèle animal chez le rat, obtenu par des lésions neurotoxiques sélectives, bilatérales et partielles des différentes régions du continuum DA mésencéphalique nous a permis de mettre en évidence un rôle déterminant de la voie DA nigrostriatale dans les processus motivationnels et dans la régulation des comportements de type dépressif et anxieux, tout en s'affranchissant d'une altération des fonctions motrices. Dans une deuxième partie, une approche pharmacologique par des traitements chroniques à la L-DOPA ou au Ropinirole (agoniste D2/D3) nous a permis de vérifier de la bonne valeur prédictive de notre modèle animal vis-à-vis des traitements utilisés en clinique. L'administration de différents agonistes DA sélectifs des récepteurs de type D1, D2 et D3 nous a permis par la suite de montrer une implication majeure des récepteurs D3 dans la capacité à corriger le phénotype induit par la lésion de la voie nigrostriatale, ce qui ouvre ainsi la voie à de nouvelle cible thérapeutique. Au final, les données obtenues au cours de ce travail doctoral apportent de nouveaux arguments en faveur d'une implication de la voie DA nigrostriée dans l'émergence des troubles apathiques. Le modèle lésionnel mis en place pourra permettre de mieux appréhender le rôle de la dopamine dans les processus qui sous-tendent ces troubles motivationnels et thymiques dans la MP et identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques mieux adaptées pour leur traitement. / Beyond the classical triad of motor symptoms observed in Parkinson's disease (PD), behavioural and cognitive disturbances are also commonly observed, including apathy, defined as a decrease in motivated directed behaviours, and which is often associated with anxiety and depression. Interestingly, these neuropsychiatric symptoms are frequently observed in parkinsonian patients with high frequency stimulation of the subthalamic nucleus. Although the pathophysiological mechanisms behind these troubles are still unknown, a link has been recently suggested between the reduction of dopaminergic drugs (DA) (made possible by the benefits on the motor ability of deep brain stimulation) and the resurgence of the apathetic syndrome in these stimulated patients. In a first set of experiments, we set out to determine the role of the DA system in the emergence of such neuropsychiatric symptoms and which part of the DA ascending pathway is more specifically involved. Our lesion model in rats, by neurotoxic partial, selective and bilateral lesions of different regions of the DA midbrain continuum were performed allowed us to highlight a key role of the nigrostriatal DA pathway in the motivational processes and in regulating depressive- and anxiety-like behaviours, while avoiding motor impairments. In the second part, a pharmacological approach by chronic treatment with L-DOPA or Ropinirole (D2/D3 agonist) allowed us to verify the predictive value of our animal model in regard to treatment classically used in clinic. The administration of different selective agonists of the D1, D2 and D3 DA receptors has allowed us to show the major involvement of the D3 receptors in the efficiency to reverse the phenotype induced by the nigrostriatal pathway lesion, which opens the way for new therapeutic targets. Finally, the data obtained during this doctoral work provides new arguments for an involvement of the nigrostriatal DA pathway in the emergence of the apathetic syndrome in PD. The lesion model developed can lead to a better understanding of the role of DA in the processes underlying these motivational and mood disorders in PD and to identify new therapeutic strategies, more suitable for further treatment.

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:16:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RandRM.pdf: 491733 bytes, checksum: 93fd5e529dea72386495c9d4b3d94d8f (MD5) Previous issue date: 2006-08-18 / Hormone therapy is an important tool in the treatment of breast cancer and tamoxifen represents one of the most important drugs used in this type of treatment. Recently other drugs based on the inhibition of aromatase had been developed, this enzyme is responsible for the synthesis of estrogenic esteroids from the androgenic ones. The objective of this study would be the development of a quantitative cytological model of murine estral analysis that allowed the characterization of different hormone drugs effect over vaginal epithelium. The technique of monochromatic staining with Evans blue (C.I. 23860) showed to be efficient in the qualitative and quantitative classification of the cycle. It had been observed differences in the cytological standard of animals submitted to the studied drugs; tamoxifen presented a widening of phases of lesser maturation (diestrais), while anastrozole and exemestane increased the duration of the phases of larger maturation (estrais). The data were analysed through a cubical non linear regression (spline) which allowed a better characterization of the drugs, suggesting a proper cytological profile to the antagonism of the estrogen receptor (tamoxifen), aromatase competition (anastrozole) and inhibition of the enzyme (exemestane) / A hormonioterapia ? um importante recurso no tratamento do c?ncer de mama e o tamoxifeno representa o f?rmaco mais empregado neste tipo de tratamento. Recentemente foram desenvolvidos outros f?rmacos baseados na inibi??o da aromatase, enzima respons?vel pela s?ntese de ester?ides estrog?nicos a partir de androg?nios. O objetivo deste estudo seria o desenvolvimento de um modelo citol?gico quantitativo de analise estral murina que permitisse a caracteriza??o dos efeitos farmacol?gicos de diferentes hormonioter?picos sob epit?lio vaginal. A t?cnica de colora??o monocrom?tica com Azul de Evans (C.I. 23860) mostrou-se eficaz na classifica??o qualitativa e quantitativa do ciclo. Observou-se diferen?as no padr?o citol?gico de animais submetidos aos f?rmacos em estudo; onde o tamoxifeno apresentou alargamento das fases de menor matura??o (diestrais), enquanto que o anastrozol e o exemestano incrementaram a dura??o das fases de maior matura??o (estrais). O tratamento dos dados atrav?s de uma regress?o n?o linear por spline c?bica permitiu melhor caracteriza??o dos f?rmacos, sugerindo um perfil citol?gico pr?prio ao antagonismo do receptor de estr?geno (tamoxifeno), competi??o da aromatase (anastrozol) e inibi??o da enzima (exemestano)

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:36:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ValeriaFS.pdf: 345539 bytes, checksum: 1cbc07c3638d88ff94751b6f8e0b5d61 (MD5) Previous issue date: 2008-04-03 / We have recently verified that the monoamine depleting drug reserpine at doses that do not modify motor function - impairs memory in a rodent model of aversive discrimination. In this study, the effects of reserpine (0.1-0.5 mg/kg) on the performance of rats in object recognition, spatial working memory (spontaneous alternation) and emotional memory (contextual freezing conditioning) tasks were investigated. While object recognition and spontaneous alternation behavior were not affected by reserpine treatment, contextual fear conditioning was impaired. Together with previous studies, these results suggest that mild monoamine depletion would preferentially induce deficits in tasks involved with emotional contexts. Possible relationships with cognitive and emotional processing deficits in Parkinson disease are discussed / Recentemente verificamos que a administra??o de reserpina (que causa deple??o de monoaminas) em doses que n?o afetam a fun??o motora, levou a preju?zos na mem?ria em roedores submetidos ? tarefa de esquiva discriminativa. Em conjunto com dados da literatura, esses resultados sugerem que o efeito amn?sico da reserpina em ratos pode ser uma abordagem adequada para o estudo dos sintomas cognitivos da doen?a de Parkinson. No presente estudo, foram investigados os efeitos da reserpina (0,1 - 0,5 mg/Kg) no desempenho de ratos no reconhecimento de objetos, na mem?ria operacional espacial (alterna??o espont?nea) e na mem?ria emocional (condicionamento contextual de medo). O reconhecimento de objetos e a alterna??o espont?nea n?o foram afetados pelo tratamento com reserpina, ao contr?rio do condicionamento contextual de medo, que foi prejudicado. Associados a estudos pr?vios, esses resultados sugerem que uma deple??o moderada de monoaminas pode eferencialmente induzir d?ficits em tarefas que envolvem contextos emocionais. Dessa forma, ? poss?vel que haja uma rela??o entre d?ficits cognitivos e processamento emocional na doen?a de Parkinson

Introdução: A curcumina é um polifenol presente no rizoma da espécie Curcuma longa L. que tem sido usado há séculos como medicamento anti-inflamatório na medicina asiática. A síndrome nefrótica é classicamente tratada com corticosteroides, uma potente classe antiinflamatória e imunossupressora. O tratamento pode trazer sérios efeitos adversos. Objetivos: Este estudo foi desenhado para avaliar o efeito anti-inflamatório e antiproteinúrico da C. longa na forma de droga vegetal, na lesão renal induzida pela doxorrubicina. Desenho do estudo: Trata-se de um estudo experimental in vivo. Métodos: O efeito anti-inflamatório e anti-proteinúrico da C. longa foi avaliado utilizando-se 4 grupos de ratos Wistar: dois grupos com lesão renal induzida por doxorrubicina (3,5 mg/kg) em dose única endovenosa, sendo um alimentando-se de ração padrão e outro com ração misturada a C. longa (5 mg/g de ração). Outros dois grupos controles sem lesão renal foram alimentados, sendo um com ração padrão e outro com C. longa. Foram coletadas amostras de urina para dosagem de albuminúria a cada 2 semanas. Após 8 semanas os animais foram anestesiados e coletado sangue para dosagem no plasma de creatinina, albumina, sódio, potássio, colesterol e osmolalidade. Nas amostras de urina foram dosados albuminúria, sódio, potássio, osmolalidade e os mediadores inflamatórios proteína quimiotática para monócitos-1 e fator de transformação do crescimento beta urinário. Foi coletado tecido renal para realização de microscopia de luz e de imuno-histoquímica para desmina, vimentina e células ED-1 positivas. Resultados: Após a 8a semana de acompanhamento, o tratamento com C. longa atenuou o aumento do MCP-1 urinário, do TGF-? urinário, da imunomarcação para desmina, vimentina e células ED-1+ nos ratos com lesão renal induzida. Conclusão: Os resultados sugerem que o uso de C. longa em um modelo experimental de lesão renal por doxorrubicina, por 8 semanas, não reduz a albuminúria, mas leva a diminuição dos mediadores inflamatórios renais MCP-1 e TGF-? urinário, além de imunomarcação para desmina, vimentina e células ED-1+ no tecido renal. / Background: Curcumin is a polyphenol present in the rhizome of the species Curcuma longa L., which has been used for centuries as an anti-inflammatory remedy in Asian medicine. Nephrotic syndrome is classically treated with corticosteroids, a potent antiinflammatory and immunosuppressive class. The treatment can cause serious adverse effects. Objectives: This study was designed to evaluate the anti-inflammatory and antiproteinuric effects of C. longa, as powdered dried rhizomes, in renal injury induced by doxorubicin. Study design: This is an in vivo experimental study. Methods: The antiinflammatory and anti-proteinuric effects of C. longa were evaluated in four groups of Wistar rats: two groups with intravenous doxorubicin-induced kidney injury (3.5 mg/kg), one fed with standard food and another with standard food mixed with C. longa (5 mg/g food). Two other control groups without kidney injury were fed, one with standard and one with C. longa-mixed food. Urine samples were collected for albuminuria every 2 weeks. After 8 weeks, the animals were anesthetized and blood was collected for measurement of plasma creatinine, albumin, sodium, potassium, cholesterol and osmolality. In the urine samples, measurements of albuminuria, sodium, potassium, osmolality and inflammatory mediators as monocyte chemoattractant protein-1 and transforming growth factor beta were done. Renal tissue was collected for light microscopy and immunohistochemistry for desmin, vimentin and ED-1 positive cells. Results: After the 8th week of follow-up, treatment with C. longa attenuated the increase of urinary MCP-1, urinary TGF-?, and immunostaining for desmin, vimentin and ED-1+ cells in rats with doxorubicin-induced kidney injury. Conclusion: The results suggest that the use of C. longa in an experimental model of nephrotic syndrome for 8 weeks does not reduce albuminuria, but there is a decrease in the inflammatory mediators urinary MCP- 1, urinary TGF-?, and immunostaining for desmin, vimentin and ED-1+ cells.

O peptídeo liberador da gastrina (GRP), homólogo mamífero da bombesina (BN), é um neuropeptídeo com múltiplas ações biológicas, incluindo um importante papel na regulação da resposta imunológica e inflamatória. Está presente em altas concentrações no líquido sinovial de pacientes com artrite reumatóide (AR), paralelamente com os níveis de interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral (TNF). RC-3095 é um antagonista sintético do receptor da BN/GRP que demonstrou modular a liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNF e IL-1 ) e diminuir o infiltrado inflamatório em modelos experimentais de sepse. Este estudo avaliou os efeitos do RC-3095 nos parâmetros clínicos, histopatológicos e de mediadores inflamatórios na artrite induzida por adjuvante completo de Freund (CFA) em ratos. A artrite foi induzida por uma injeção de CFA junto a superfície subplantar da pata esquerda de ratos machos de Wistar. Os animais foram divididos 4 grupos: grupo controle, controle injetado com veículo, grupo placebo (administrado salina subcutaneamente 50ml/kg, uma vez ao dia por 8 dias após estabelecimento do modelo), grupo tratado (0.3 mg/kg de RC-3095 subcutaneamente, uma vez ao dia por 8 dias após a indução). A avaliação clínica foi acompanhada diariamente, de acordo com um escore do edema para as patas posteriores. O peptídeo liberador da gastrina (GRP), homólogo mamífero da bombesina (BN), é um neuropeptídeo com múltiplas ações biológicas, incluindo um importante papel na regulação da resposta imunológica e inflamatória. Está presente em altas concentrações no líquido sinovial de pacientes com artrite reumatóide (AR), paralelamente com os níveis de interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral (TNF). RC-3095 é um antagonista sintético do receptor da BN/GRP que demonstrou modular a liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNF e IL-1 ) e diminuir o infiltrado inflamatório em modelos experimentais de sepse. Este estudo avaliou os efeitos do RC-3095 nos parâmetros clínicos, histopatológicos e de mediadores inflamatórios na artrite induzida por adjuvante completo de Freund (CFA) em ratos. A artrite foi induzida por uma injeção de CFA junto a superfície subplantar da pata esquerda de ratos machos de Wistar. Os animais foram divididos 4 grupos: grupo controle, controle injetado com veículo, grupo placebo (administrado salina subcutaneamente 50ml/kg, uma vez ao dia por 8 dias após estabelecimento do modelo), grupo tratado (0.3 mg/kg de RC-3095 subcutaneamente, uma vez ao dia por 8 dias após a indução). A avaliação clínica foi acompanhada diariamente, de acordo com um escore do edema para as patas posteriores. / Background: Recently, targeting of neuropeptides has been suggested to have potential therapeutic effects in RA. The gastrin-releasing peptide (GRP) is the homologous mammalian of the bombesin (BN), and its receptor signaling is involved in several functions, including cancer growth, immune cell regulation and inflammatory conditions, and has been found in RA synovial fluid in concentrations that correlate with IL-6 and TNF. RC-3095 is the antagonist of the GRP receptor, and has been demonstrated to modulate the release of proinflammatory cytokines (TNF and IL-1 ) by activated macrophages, leading to decreased inflammatory infiltration. Objective: To determine the effects of RC-3095 in clinical and histopathologic parameters and inflammatory mediators on complete Freund´s adjuvant-induced arthritis. Methods: The arthritis was induced by injection of complete Freund´s adjuvant (CFA) into the left hind footpad in males of Wistar rats. The animals were divided into control, vehicle injected control, placebo group (saline subcutaneously 50ml/kg, once daily for 8 days after modeling), treatment group (0.3 mg/kg of RC-3095 subcutaneously, once daily for 8 days after induction). Clinical evaluation was accomplished daily, through scoring of the paw edema. The animals were sacrificed 15 days after induction for collection of hind foot joints for histology. We used a histological scoring system which was previously described, and interferon (INF)-g, Interleukin (IL)-1 , tumor necrosis factor (TNF), interleukin (IL)-6 and interleukin (IL)-10 were measured by ELISA. Statistical analyses were compared by Student t-test to determine the difference between placebo and treatment groups for histological scores, and cytokines levels were compared using Mann-Whitney test (p<0.05). Results: There was significant inhibition of joint histological findings in the RC-3095 treated group, including synovial inflammatory infiltration(p<0,001), synovial hyperplasia (p=0.004), extension of pannus (p<0.001), synovial fibrosis (p<0.001), angiogenesis (p=0.033), cartilage (p 0.001) and bone erosion (p<0.001). IFN-g (p<0.001), IL-1 (p<0.001), TNF (p=0.003), IL-6 (p=0.048) and IL-10 (p=0.015) serum levels were significantly lower in the treated group. Paw swelling and subcutaneous inflammation, evaluated clinically, were not different between CFAinduced groups. Conclusions: RC-3095 was able to improve experimental arthritis, attenuate joint damage and decrease serum levels of IFN-g, IL-1 , TNF, IL-6 and IL-10. These data indicate that interference with GRP pathway is a potential new strategy for the treatment of RA that needs further investigational studies.

Esquizofrenia (SZ) é uma doença multifacetada que afeta vários domínios, incluindo sintomas positivos e negativos. Devido a isso, até o momento, não existe um modelo animal adequado de SZ, o que contribui para o fato de sua fisiopatologia ainda ser pouco conhecida. Um dos melhores modelos animais de SZ desenvolvidos usa acetato metilazoximetanol (MAM), no 17º dia embrionário (MAM-E17) de ratas prenhes, o que leva a alguns dos padrões de histopatologia observados em SZ. O objetivo deste estudo é avaliar o uso do MAM-E17 para validar achados histológicos deste modelo animal de SZ. Um total de 4 controles e 13 MAM-E17 foram estudados. Os ratos submetidos ao tratamento MAM-E17 apresentaram uma diminuição no peso do cérebro e na área do hipocampo caudal esquerdo. Não houve diferença na área do hipocampo caudal direito nem no hipocampo dorsal. Os animais submetidos ao MAM-E17 mostraram uma diminuição na espessura do córtex pré-frontal direito. O modelo de roedor MAM-E17 demonstrou reproduzir os principais aspectos dos achados histológicos altamente relevantes na SZ. Assim, a administração do MAM-E17 pode ser um modelo animal apropriado para o estudo de aspectos histológicos de SZ. Isto é de suma importância para o melhor entendimento e tratamento desta devastadora doença no futuro. / Schizophrenia (SZ) is a multifaceted illness that affects multiple domains, including negative and positive symptons. Because of this, there is no appropriate animal model of SZ, which contributes to its still is poorly understood pathophysiology. One of the bestdeveloped animal models of SZ uses methylazoxymethanol acetate (MAM) in pregnant rat dams on embryonic day 17 (MAM-E17) to procedure patterns of histopathology similar to those observed in SZ. The aim of this study was to evaluate the use of MAM-E17 to validate the histological findings of this animal model of SZ. A total of 4 controls and 13 MAM-E17 were studied. Rats subjected to MAM-E17 treatment presented a decreased in brain weight and in the left caudal hippocampus area. There were no differences in the right caudal hippocampal area or in left and right dorsal hippocampal areas. The animals subjected to MAM-E17 showed a decrease in right prefrontal cortex thickness. The MAME17 rodent model reproduced key aspects of histological findings that are highly relevant in SZ. Thus, the admistration of MAM-E17 may be an appropriate animal model for the study of histological aspects of SZ. This is of paramount importance to the better understanding and treatment of this devastating disease in the future.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The delayed onset muscle soreness (DOMS) is a common myogenic condition characterized by hypersensitivity or pain in skeletal muscles developed after unaccustomed exercise, being very mentioned by practitioners of resistance exercise or by athletes when new movements are performed and / or new drills are conducted. Animal models with resistance exercise protocols are important to mimic the physiological effects of this exercise experienced by humans and, therefore, clarify its mechanisms, and investigate the minimizing of the undesirable effects caused by the practice of such exercise. However, resistance exercise animal models causing DOMS and the mechanisms involved in the development of this type of pain are still poorly investigated. Thus, this study aimed to develop and characterize an experimental model of post-resistance exercise muscle soreness. For this, two groups were used, one submitted to resistance exercise (RE) and a control (CO), which will be submitted to the fictional exercise. Animals performed the 1RM test to discover the greatest burden that could arise in a single repetition and, from then, the training intensity has been set. For such, it was used the squat machine for resistance exercise protocol. The session consisted of 10 sets of 10 repetitions with 60% load set in the 1RM test for each animal, with 2 minutes of rest between sets. The primary (tweezer) and secondary (von Frey) mechanical hyperalgesia, thermal latency (hot plate), and locomotor activity (activity monitor) were assessed immediately before, and 12, 24 and 48 hours after the completion of resistance exercise session. The animals submitted to resistance exercise protocol showed a significant reduction in muscle withdrawal threshold in all exercised groups when compared the times immediately before and after exercise (p<0.05). When comparing exercise group to control, the paw withdrawal threshold was significantly lower (p<0.05) in all exercised groups, however 24 and 48 hours after the exercise there was significant reduction in only in the left paw withdrawal threshold. There was no statistically significant difference in the paw withdrawal threshold and in thermal latency for exercised groups, when compared the moments immediately before and after exercise in all evaluated times, as well as there was no significant difference between the control and exercise groups in evaluated moments. Regarding the locomotor activity, it was observed significant reduction in the distance traveled (p<0.03), as well as in the average speed (p<0.29), 12 hours after the exercise for the exercised group, but there was no statistically significant difference when distance traveled and average speed were measured 24 and 48 hours after exercise. These results show that it was possible to develop and characterize a model of DOMS induced by resistance exercise in rats, accompanied by primary hyperalgesia and decreased locomotor activity. / A dor muscular tardia (DMT) é uma condição miogênica comum caracterizada por hipersensibilidade ou dor na musculatura esquelética afetada após o exercício desacostumado, sendo muito referida por praticantes de exercícios físicos resistidos ou atletas quando novos movimentos são executados e/ou novos treinos são realizados. Modelos animais com protocolos de exercícios resistido são importantes para mimetizar os efeitos fisiológicos apresentados pelos seres humanos e, com isso, esclarecer os mecanismos envolvidos e elucidar a minimização dos efeitos indesejáveis ocasionados pela prática desse tipo de exercício. Porém, modelos animais de exercício resistido que causem DMT e os mecanismos envolvidos no surgimento desse tipo de dor ainda são pouco investigados. Dessa forma, este estudo buscou desenvolver e caracterizar um modelo experimental de dor muscular tardia pós-exercício resistido. Para tanto, foram utilizados dois grupos, um submetido ao exercício resistido (ER) e um controle (CO), o qual foi submetido ao exercício fictício. Os animais realizaram o teste de 1RM para descobrir a maior carga que conseguiam levantar em uma única repetição e, a partir de então, foi definida a intensidade de treino. Para tal, foi utilizado o aparelho de agachamento para o protocolo de exercício resistido. A sessão consistiu de 10 séries de 10 repetições, com 60% da carga estabelecida no teste de 1RM para cada animal, com 2 minutos de descanso entre as séries. A hiperalgesia mecânica primária (tweezer) e secundária (von Frey), latência térmica (hot plate), e atividade locomotora (monitor de atividades) foram avaliadas imediatamente antes, 12, 24 e 48 horas após a realização da sessão de exercício resistido. Os animais que foram submetidos ao protocolo de exercício resistido apresentaram redução significativa do limiar de retirada muscular em todos os grupos exercitados quando comparados os momentos imediatamente antes e depois do exercício (p<0,05). Quando comparados os grupos exercício ao controle, o limiar de retirada da pata foi significativamente menor (p<0,05) em todos os grupos exercitados, porém 24 e 48 horas após houve redução significativa do limiar de retirada apenas na pata esquerda. Não foi observado diferença estatisticamente significativa no limiar de retirada da pata e latência térmica, quando comparados os momentos imediatamente antes e após o exercício nos grupos exercitados em todos os tempos avaliados, como também não foi observada diferença significativa entre os grupos controle e exercício nos tempos avaliados. Em relação à atividade locomotora, foi observada redução significativa na distância percorrida (p<0,03), como também na velocidade média (p<0,29) 12 horas após o exercício no grupo exercitado, porém não houve diferença estatisticamente significativa quando a distância percorrida e a velocidade média foram medidas 24 e 48 horas após o exercício. Esses resultados mostram que foi possível desenvolver e caracterizar um modelo de dor muscular tardia induzida por exercício resistido em ratos, acompanhado de hiperalgesia primária e redução da atividade locomotora.

Orientadores: Jose Wilson Magalhães Bassani, Rosana Almada Bassani / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Eletrica e de Computação / Made available in DSpace on 2018-08-08T13:08:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ZafalonJunior_Nivaldo_D.pdf: 3812093 bytes, checksum: edd5a8af0cab279b9c0a59a80083d639 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Taquiarritmias atriais (TA) são o tipo de arritmia crônica mais comum, e mostram associação com risco de acidentes tromboembólicos. Os mecanismos envolvidos neste tipo de arritmia têm sido alvo de numerosos estudos. Nossa equipe desenvolveu um modelo de geração de TA de origem colinérgica em átrios isolados por estimulação elétrica de alta freqüência, cuja caracterização foi o objeto do presente estudo. Neste trabalho, desenvolvemos, implementamos e validamos uma metodologia para o estudo dos padrões de propagação da atividade elétrica durante arritmias, que se baseia na determinação do vetoatriograma. Nossos principais resultados foram: a) O padrão de propagação da atividade elétrica durante TA de origem colinérgica em átrios direitos é consistente com o desenvolvimento de reentrância da propagação, enquanto que, durante arritmia de origem p-adrenérgica em átrio esquerdo (por sobrecarga celular de Ca2+), o padrão é semelhante ao observado em átrios direitos sob ritmo sinusal, portanto compatível com a formação de focos ectópicos. b) Como observado em estudos anteriores, há um antagonismo entre as vias de sinalização colinérgica muscarínica e P-adrenérgica na determinação da susceptibilidade do tecido a TA. Neste trabalho, constatamos que o efeito pró-arrítmico da ativação da primeira via em condições de estimulação P-adrenérgica é suprimido por inibição de fosfatases de proteínas. Isto nos permite concluir que a ativação de fosfatases pela via muscarínica parece ser um mecanismo adicional envolvido neste antagonismo. c) Dado que resultados prévios na literatura indicam que a redução na duração do potencial de ação atrial, por aumento da condutância de fundo da membrana ao K+, tem importante papel no favorecimento de reentrância por agonistas muscarínicos, levantamos a hipótese de que este mecanismo seja suficiente para facilitar a indução de TA. Para testá-la, investigamos o efeito do pinacidil, que promove a abertura de canais de K+ dependentes de ATP. A aplicação deste fármaco facilitou consideravelmente a indução de TA, de modo dependente de concentração e independente de estimulação de receptores muscarínicos. Além disso, o padrão de propagação da atividade elétrica atrial foi essencialmente semelhante àquele observado durante TA de origem colinérgica e compatível com o desenvolvimento de circuitos reentrantes. Estes resultados não só representam suporte para nossa hipótese, mas também são sugestivos de que condições como hipoxia e isquemia, que podem resultai em depleção do ATP citosólico e abertura dos canais de K+ dependentes de ATP, aumentem a vulnerabilidade atrial ao desenvolvimento de circuitos reentrantes e TA / Abstract: Atrial tachyarrhythmias (TA), the most common type of chronic arrhythmia, are associated with increased risk of thromboembolic accidents. Several investigators have attempted to gain insight into the mechanisms underlying TA. Our research team has developed an in vitro model of TA induction by high frequency electric stimulation of isolated atria, which is dependent on muscarinic cholinergic receptor stimulation (cholinergic TA). Aiming at further characterization of this model in the present study, we developed, implemented and validated a method to analyze the pattern of propagation of electric activity during arrhythmias, based on the determination of the vectoatriogram. Our main results were: a) The pattern of electric propagation during cholinergic TA is in agreement with that expected for reentrant propagation. On the other hand, the pattern observed during arrhythmia evoked by ß-adrenoceptor stimulation in left atria (cell Ca2+ overload) resembles that seen in right atria during spontaneous sinusal rhythm, and is thus compatible with the appearance of ectopic automatic foci. b) As previously observed, muscarinic cholinergic and p-adrenergic signaling pathways interact antagonistically to determine atrial susceptibility to arrhythmia induction. In this study, we found that protein phosphatase inhibition suppressed the cholinergic pro-arrhythmic effect in the presence of ß-adrenergic stimulation. We thus conclude that muscarinic-dependent protein phosphatase activation seems to be an additional mechanism involved in the functional antagonism of these signaling pathways. c) Based on previous results from other laboratories showing that atrial action potential abbreviation, due to increase in membrane background K+ conductance, is of paramount importance for reentry facilitation by muscarinic agonists, we hypothesized that this electrophysiological change would be sufficient for facilitation of TA induction. The hypothesis was investigated by testing the effects of pinacidil, an ATP-dependent K+ channel opener. Pinacidil caused a marked, concentration-dependent increase in TA induction, which was independent of muscarinic cholinergic receptor stimulation. In addition, the electric propagation pattern during TA was similar to that observed during cholinergic TA, which is suggestive of establishment of reentrant circuits. These results not only support our hypothesis, but also point out that conditions that may cause depletion of cytosolic ATP, such as hypoxia and ischemia, may increase atrial vulnerability to the occurrence of electric reentry and tachyarrhythmia / Doutorado / Engenharia Biomedica / Doutor em Engenharia Elétrica

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um distúrbio endócrino caracterizado por anovulação crônica e hiperandrogenismo. Modelos animais em ratas são usados para estudar processos complexos da SOP. As procineticinas (PROKs) são proteínas relacionadas a apoptose, proliferação vascular e regulação do sistema reprodutor. No entanto, seu padrão de expressão e função não são bem conhecidos no ovário com SOP. Este estudo propõe-se a identificar e localizar as PROKs e seus receptores nos ovários de ratas com SOP experimental. Foram utilizadas 33 ratas Wistar divididas em 3 grupos que receberam, entre o 1º e o 3º dia de vida, uma única injeção por via subcutânea de: propionato de testosterona (1,25 mg/0,1 mL, GT, n=12); benzoato de estradiol (0,5 mg/0,1 mL, GE, n=11) e óleo de oliva (0,1 mL, GC, n=10). Aos 90-95 dias de idade, os animais foram eutanaziados e os ovários removidos para avaliação da expressão gênica e proteica das procineticinas 1 e 2 e seus receptores por qRT-PCR e imunoistoquímica. A expressão dos genes Prok1 e Prok2 nos ovários de ratas do GT foi maior quando comparado ao GC (p=0,0157 e p=0,0354). Houve maior expressão da proteína PROK2 em células da teca interna (p=0,0049) e nas células intersticiais (p=0,0068) de folículos antrais nos ovários de ratas do GT em relação ao GC. PROK2 foi mais expressa em células da granulosa dos folículos pré-antrais comparado aos folículos antrais no GT (p=0,0098). Concluímos que as procineticinas estão expressas no ovário do modelo estudado em diferentes padrões, e que a PROK2 parece exibir maior expressão no grupo testosterona. Por apresentar papéis relevantes no controle do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, acreditamos que esses resultados podem abrir uma linha de investigação sobre o papel dessa proteína na fisiopatologia da síndrome / Polycystic ovary syndrome (PCOS) is an endocrine disorder characterized by chronic anovulation and hyperandrogenism. Animal models have been used to study PCOS pathophysiology. Prokineticins (PROKs) are proteins with functions related to apoptosis, vascular proliferation and reproductive physiology. However, their expression patterns and functions are unknown in the PCOS ovary. The aim of this study is to identify and localize the PROKs and their receptors in PCOS rat models induced by testosterone or estradiol. Thirty-three female Wistar rats aged between 1-3 days were sorted into three groups according to the compounds injected subcutaneously: Testosterone propionate (1.25 mg / 0.1 mL, TG, n = 12); Estradiol benzoate (0.5 mg / 0.1 mL, EG, n = 11) and olive oil (0.1 mL, CG, n = 10). At 90-95 days of age, the animals were euthanized and the ovaries removed for evaluation of prokineticins 1 and 2 and their receptors by qRT-PCR and immunohistochemistry. The expression of the genes Prok1 and Prok2 in the ovaries was higher in TG compared to CG (p=0.0157 and p=0.0345). There was higher expression of PROK2 in theca interna (p=0.0049) and interstitial cells (p=0.0068) of antral follicles in the ovaries of TG vs CG; PROK2 was higher expressed in the granulosa cells of the preantral follicles compared to the antral follicles in the TG (p=0.0098). We conclude that prokineticins are expressed in the ovary of the animal model studied and they present different patterns, PROK2 seems to exhibit higher expression in the testosterone group. Due important roles in the control of the hypothalamicpituitary- gonadal axis, we believe that these results may open a line of investigation about the role of this protein in the pathophysiology of the syndrome

O presente estudo foi subdividido em duas partes: análises genéticas e análises econômicas. A primeira teve por objetivos definir modelos de avaliação genética para as características de desempenho e carcaça em uma linhagem comercial de frangos e estimar os parâmetros genéticos e fenotípicos para essas características. A segunda parte teve por objetivos derivar os ponderadores econômicos para essas características de acordo com dois segmentos de mercado de carne de frango e propor índices econômicos de seleção para esses segmentos. As características avaliadas foram: taxa de conversão alimentar (CA), peso corporal à seleção juvenil (PC), pesos de carcaça (PCAR), carne de peito (PPEI) e pernas (PPER), rendimentos de carcaça (RCAR), carne de peito (RPEI) e pernas (RPER). As estimativas dos componentes de (co)variância foram obtidas pelo método de máxima verossimilhança restrita utilizando os programas MTDFREML e VCE-6. O teste de razão de verossimilhança foi utilizado para verificar qual o modelo mais adequado à avaliação genética para cada característica. Para a obtenção dos ponderadores econômicos foi desenvolvido um modelo bioeconômico determinístico e a análise econômica foi simulada para uma cadeia de produção de frangos integrada. Foi proposto um índice de seleção para o segmento de mercado frango inteiro e outro para cortes de frango. Foram obtidas estimativas de correlação por postos de Spearman entre os valores preditos pelos dois índices para três intensidades de seleção. Os efeitos de ambiente permanente materno e genético aditivo materno foram significativos (P<0,01) para todas as características. As estimativas de herdabilidade direta e materna foram 0,29 e 0,02 para CA, 0,45 e 0,05 para PC, 0,17 e 0,04 para PCAR, 0,26 e 0,06 para PPEI, 0,22 e 0,02 para PPER, 0,31 e 0,02 para RCAR, 0,53 e 0,04 para RPEI, e 0,44 e 0,02 para RPER, respectivamente. Os ponderadores econômicos foram -1,1783 R$/ponto para CA, 0,007 e 0,006 R$/g para PC respectivamente para o segmento de mercado frango inteiro e cortes de frango, 0,0552, 0,0758 e 0,0629 R$/% para RCAR, RPEI e RPER, respectivamente. Os resultados sugerem que todas as características podem ser selecionadas esperando progresso genético na população estudada. Os efeitos maternos foram importantes, mesmo de pequena magnitude (0,02 a 0,06), e devem ser considerados nos modelos de avaliação genética a fim de obter maior acurácia da predição dos valores genéticos individuais. A CA representou relevante impacto econômico para os dois segmentos de mercado. Para o segmento de mercado cortes de frango, as características de carcaça foram quase tão importantes quanto às de desempenho. A classificação das aves gerada pelos dois índices foi alterada à medida que diminuiu a proporção de aves selecionadas. Portanto, índices de seleção distintos devem ser considerados nos programas de melhoramento de frangos enquanto segmentos diferentes de mercado de carne de frango na proposta de maior eficiência econômica da utilização do mérito genético predito. / The present research was subdivided in two parts: genetic analyses and economic analyses. The first part was conducted to determine models for genetic evaluation of performance and carcass traits in a commercial broiler line and to estimate genetic and phenotypic parameters for these traits. The second part was conducted to derive economic weights for these traits according to two market segments of broiler meat and to propose economic selection indexes for these segments. The traits analyzed were: feed conversion ratio (CA), body weight at juvenile selection (PC), carcass (PCAR), breast meat (PPEI) and leg (PPER) weights, and carcass (RCAR), breast meat (RPEI) and leg (RPER) yields. Estimates of the (co)variance components were obtained by the restricted maximum likelihood method by the software MTDFREML and VCE-6. The likelihood ratio test was applied in order to verify which model was more adapted to the genetic evaluation for each trait. A deterministic bioeconomic model was developed for the derivation of economic weights and the economic analysis was simulated for an integrated broiler production system. It was proposed a selection index for the market segment of whole carcass and another for cuts. Spearman correlation estimates among predicted values from the two indexes were obtained for three selection intensities. For all traits, the maternal genetic and permanent environmental effects were significant (P<0.01). The estimates of direct and maternal heritability were 0.29 and 0.02 for CA, 0.45 and 0.05 for PC, 0.17 and 0.04 for PCAR, 0.26 and 0.06 for PPEI, 0.22 and 0.02 for PPER, 0.31 and 0.02 for RCAR, 0.53 and 0.04 for RPEI, and 0.44 and 0.02 for RPER, respectively. The economic weights were -1.1783 R$/point for CA, 0.007 and 0.006 R$/g for PC respectively for the market segment of whole carcass and cuts, 0.0552, 0.0758 and 0.0629 R$/% for RCAR, RPEI and RPER, respectively. The results suggest that traits analyzed can be selected and genetic progress will be expected. Maternal effects were important, even of small magnitude (0.02 to 0.06), and should be considered in genetic evaluation models in order to obtain accurate prediction of the breeding values of the individuals. The CA represented significant economic impact for the two market segments. For the market segment of cuts, carcass traits were almost as important as the performance traits. The classification of chickens generated by the two selection indexes was changed as the proportion of selected chickens decreased. Therefore, different selection indexes should be considered in broiler breeding programs while different segments of broiler meat market in the proposal for greater economic efficiency in the use of predicted genetic merit.