A síndrome paraneoplásica é definida como um conjunto de sinais e sintomas que acontecem distantes do tumor primário e de suas metástases. Nos mastocitomas, os sinais sistêmicos mais comuns são os sinais gastrintestinais secundários à liberação de histamina, heparina e outras substâncias bioativas contidas no interior dos mastócitos neoplásicos. Em decorrência da ação sistêmica destas substâncias, a ulceração gastrintestinal é a principal síndrome paraneoplásica descrita. Assim, o presente trabalho avalia a ocorrência de lesões gastroduodenais em cães com mastocitoma cutâneo no momento do diagnóstico, correlacionando seu aparecimento com a apresentação clínica da doença, aparência macroscópica do tumor, diferentes marcadores prognósticos pré-estabelecidos pela literatura e valores plasmáticos de histamina. Para tal, foram utilizados 41 cães da rotina clinico/oncológica do Hospital de Clínicas Veterinárias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (HCV-UFRGS) com diagnóstico confirmado de mastocitoma cutâneo. Os animais foram avaliados clinicamente e, posteriormente, foram submetidos à cirurgia para exérese do tumor e exame endoscópico para avaliação do esôfago, estômago e porção proximal do duodeno. Todos os cães foram avaliados quanto a presença e a gravidade dos sinais clínicos, velocidade de crescimento tumoral, número e localização dos nódulos, tamanho tumoral, características macroscópicas do tumor, presença de metástase em linfonodo regional, classificação histopatológica, índice mitótico e valor de histamina plasmática, buscando-se estabelecer uma relação com o surgimento e a gravidade das lesões gástricas e duodenais. A análise macro e microscópica da mucosa gástrica e duodenal, não evidenciou lesões compatíveis com úlceração grave em nenhum dos cães avaliados. A ocorrência de sinais clínicos gastrintestinais foi observada em 41,5% dos casos e padrões inflamatórios, sugestivos de gastrite, foram evidenciados tanto no exame endoscópico quanto no exame histopatológico. Sendo assim, na população estudada, as lesões gastroduodenais observadas foram consideradas leves no momento do diagnóstico e não apresentaram relação estatística com as variáveis estudadas, sugerindo que a heterogenicidade da população possa ter contribuído para os resultados, ou ainda que outros fatores possam influenciar a degranulação dos mastócitos neoplásicos. / Paraneoplastic syndrome is defined as a set of signs and symptoms that are not related to the local effect of the primary tumor or its metastases. Gastrointestinal ulceration is the most common sign attributed to mast cell tumor’s paraneoplastic syndrome in dogs. In mastocytoma, release of histamine, heparin, and other bioactive substances by the neoplastic mast cells can lead to increased systemic action of these substances and induce gastrointestinal disturbances. This study aimed to evaluate the occurrence of gastroduodenal lesions in dogs with cutaneous mast cell tumor at the time of diagnosis and correlate them to the clinical presentation of the disease, tumor’s macroscopic aspects, neoplasic prognostic markers, and plasmatic histamine values. We evaluated 41 dogs with cutaneous mast cell tumor diagnosed at the oncology service of the Veterinary Hospital of the Federal University of Rio Grande do Sul (UFRGS-HCV). After clinical examination, as the animals underwent surgery to remove the tumor and endoscopy to evaluate the esophagus, stomach and proximal duodenum was performed Presence and severity of clinical signs, neoplasms macroscopic characteristics, tumor size, number and location of neoplasic masses, tumor growth rate, presence of regional lymph node metastasis, histopathological classification, mitotic index, and plasmatic histamine concentration were determined and correlated with gastrodueodenal endoscopic findings. The macro and microscopic analyses of the gastric and duodenal mucosa showed no lesions compatible with ulceration in any of the pacients. The occurrence of gastrointestinal clinical signs was observed in 41.5% of cases and inflammatory patterns, suggestive of gastritis were evidenced in both endoscopic and histopathological examination; however, its correlation with the presence of mast cell tumor could not be established. Therefore, in this population, gastroduodenal lesions observed were considered mild at diagnosis and had no relation with the variables analyzed, suggesting that the heterogeneity of the population may have contributed to the results or that other factors may influence the degranulation of mast cells neoplastic.

A síndrome paraneoplásica é definida como um conjunto de sinais e sintomas que acontecem distantes do tumor primário e de suas metástases. Nos mastocitomas, os sinais sistêmicos mais comuns são os sinais gastrintestinais secundários à liberação de histamina, heparina e outras substâncias bioativas contidas no interior dos mastócitos neoplásicos. Em decorrência da ação sistêmica destas substâncias, a ulceração gastrintestinal é a principal síndrome paraneoplásica descrita. Assim, o presente trabalho avalia a ocorrência de lesões gastroduodenais em cães com mastocitoma cutâneo no momento do diagnóstico, correlacionando seu aparecimento com a apresentação clínica da doença, aparência macroscópica do tumor, diferentes marcadores prognósticos pré-estabelecidos pela literatura e valores plasmáticos de histamina. Para tal, foram utilizados 41 cães da rotina clinico/oncológica do Hospital de Clínicas Veterinárias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (HCV-UFRGS) com diagnóstico confirmado de mastocitoma cutâneo. Os animais foram avaliados clinicamente e, posteriormente, foram submetidos à cirurgia para exérese do tumor e exame endoscópico para avaliação do esôfago, estômago e porção proximal do duodeno. Todos os cães foram avaliados quanto a presença e a gravidade dos sinais clínicos, velocidade de crescimento tumoral, número e localização dos nódulos, tamanho tumoral, características macroscópicas do tumor, presença de metástase em linfonodo regional, classificação histopatológica, índice mitótico e valor de histamina plasmática, buscando-se estabelecer uma relação com o surgimento e a gravidade das lesões gástricas e duodenais. A análise macro e microscópica da mucosa gástrica e duodenal, não evidenciou lesões compatíveis com úlceração grave em nenhum dos cães avaliados. A ocorrência de sinais clínicos gastrintestinais foi observada em 41,5% dos casos e padrões inflamatórios, sugestivos de gastrite, foram evidenciados tanto no exame endoscópico quanto no exame histopatológico. Sendo assim, na população estudada, as lesões gastroduodenais observadas foram consideradas leves no momento do diagnóstico e não apresentaram relação estatística com as variáveis estudadas, sugerindo que a heterogenicidade da população possa ter contribuído para os resultados, ou ainda que outros fatores possam influenciar a degranulação dos mastócitos neoplásicos. / Paraneoplastic syndrome is defined as a set of signs and symptoms that are not related to the local effect of the primary tumor or its metastases. Gastrointestinal ulceration is the most common sign attributed to mast cell tumor’s paraneoplastic syndrome in dogs. In mastocytoma, release of histamine, heparin, and other bioactive substances by the neoplastic mast cells can lead to increased systemic action of these substances and induce gastrointestinal disturbances. This study aimed to evaluate the occurrence of gastroduodenal lesions in dogs with cutaneous mast cell tumor at the time of diagnosis and correlate them to the clinical presentation of the disease, tumor’s macroscopic aspects, neoplasic prognostic markers, and plasmatic histamine values. We evaluated 41 dogs with cutaneous mast cell tumor diagnosed at the oncology service of the Veterinary Hospital of the Federal University of Rio Grande do Sul (UFRGS-HCV). After clinical examination, as the animals underwent surgery to remove the tumor and endoscopy to evaluate the esophagus, stomach and proximal duodenum was performed Presence and severity of clinical signs, neoplasms macroscopic characteristics, tumor size, number and location of neoplasic masses, tumor growth rate, presence of regional lymph node metastasis, histopathological classification, mitotic index, and plasmatic histamine concentration were determined and correlated with gastrodueodenal endoscopic findings. The macro and microscopic analyses of the gastric and duodenal mucosa showed no lesions compatible with ulceration in any of the pacients. The occurrence of gastrointestinal clinical signs was observed in 41.5% of cases and inflammatory patterns, suggestive of gastritis were evidenced in both endoscopic and histopathological examination; however, its correlation with the presence of mast cell tumor could not be established. Therefore, in this population, gastroduodenal lesions observed were considered mild at diagnosis and had no relation with the variables analyzed, suggesting that the heterogeneity of the population may have contributed to the results or that other factors may influence the degranulation of mast cells neoplastic.

Jacaranda decurrens Cham., Jacaranda caroba (Vell.) DC. e Piper umbellatum L. são plantas nativas do Brasil, presentes no estado de São Paulo, com relatos de uso popular para atividade antiúlcera. Este trabalho teve como objetivo avaliar a atividade antiúlcera de J. caroba, J. decurrens e formulações de nanocápsulas contendo P. umbellatum. Também pretendeu-se caracterizar a fitoquímica de tais formulações e extratos. Adicionalmente, foi avaliada a toxicidade aguda e subaguda de J. caroba. Os extratos de Jacaranda apresentaram compostos fenólicos em seus perfis cromatográficos obtidos por CCD e CLAE, característicos para cada espécie. Os diferentes extratos de J. caroba variaram sua composição química conforme a procedência e idade da planta. As espécies J. decurrens e J. caroba de três diferentes regiões não apresentaram ação antiúlcera aguda em ratos em modelo de indução por etanol acidificado, embora o extrato e as frações de J. caroba apresentaram potencial atividade anti Helicobacter pylori, com CIM variando entre 125 e 1.000 µg/mL. O extrato de J. caroba não promoveu sintomas de toxicidade aguda e subaguda em ratos. A DL50 observada foi maior que 5.000 mg/kg. Não foram relatadas alterações significativas na aparência macroscópica e peso dos órgãos, porém houve indicação de atividade mutagênica em teste de Ames na linhagem TA98 de S. typhimurium, o qual apresentou uma tendência dose-resposta para concentrações entre 7,5 e 15,0 mg/placa após ativação metabólica (S9). A formulação de nanocápsulas de poli-ε- caprolactona com extrato de P. umbellatum apresentou partículas com diâmetro médio de 181,6 ± 0,9 nm e potencial zeta de -31 ± 4 mV. Através de análise por CLAE observou-se maior eficiência de encapsulamento para a porção mais apolar da fração, enquanto que os compostos mais polares ficaram dispersos no meio. As nanocápsulas poliméricas apresentaram atividade gastroprotetora mesmo sem a adição de ativos e tiveram sua atividade aumentada pela fração clorofórmica de P. umbellatum. / Jacaranda decurrens Cham., Jacaranda caroba (Vell.) DC. and Piper umbellatum L. are native plants in Brazil, present in the state of São Paulo, with popular usage reports for anti-ulcer activity. This study aimed to evaluate the anti-ulcer activity of J. caroba, J. decurrens and nanocapsules formulations containing P. umbellatum. Also, we intended to characterize the phytochemistry of such formulations and extracts. Additionally, we evaluated the acute and subacute toxicity of J. caroba. Extracts from Jacaranda presented phenolic compounds in their chromatographic profiles obtained by TLC and HPLC, with variations between species. Samples of J. caroba extracts showed different chemical composition according to the origin and age of the plant. The species J. decurrens and J. caroba from three different regions showed no acute anti-ulcer action when tested in rats by acidified ethanol induction model. However, extract and fractions from J. caroba showed potential anti Helicobacter pylori activity, with MIC ranging from 125 and 1,000 ug/mL. J. caroba extract did not cause symptoms of acute and subacute toxicity in rats. The DL50 was determined above 5,000 mg/kg. Also, there were no significant changes to the macroscopic appearance of organs or changes in their weights. Meanwhile, an indication of mutagenic activity was observed in the Ames test. The TA98 strain of S. typhimurium, showed a tendency of dose-response for concentrations between 7.5 and 15.0 mg/plate after metabolic activation (S9). The nanocapsules formulation of poly-ε-caprolactone containing P. umbellatum extract had an average particle diameter of 181.6 ± 0.9 nm and zeta potential of -31 ± 4 mV. HPLC analysis showed better entrapping efficiency for the more apolar portion of the fraction, while the more polar compounds were dispersed in the medium. The polymeric nanocapsules showed gastroprotective activity even without the addition of active molecules and had their activity increased by chloroform fraction of P. umbellatum.

The peptic ulcer is a chronic health problem of great social magnitude, which results from an imbalance between protective factors and harmful factors present in the mucosa of the gastrointestinal tract. With the advent of endoscopy and the discovery of the Helicobacter pylori´s bacteria, its treatment has undergone major changes. Currently, a great variety of drugs is available on the market for the treatment of this pathology. However, the conventional drug treatment is expensive making it inaccessible to the poorest populations. Moreover, many pharmaceutical products in use are not fully effective and can cause serious side effects when used for long period. For these reasons, the use of natural products of plant origin is an alternative to conventional therapy. In this sense, Ethnobotany and Ethnopharmacology have often been used by many scientists as the primary approach in the search for plant species with herbal properties. In rural communities, medicines plants represent one of the few therapeutic resources available to the population and are used in the healing process and maintenance of physical and/or spiritual. Given these arguments, this research had as main objective the achievement of an ethno-oriented study in order to identify medical plants with gastroprotective effects in four rural communities in the Areia Branca city in the Sergipe state. In the development phase of this research was initially carried out ethnopharmacological survey of local experts (holders of popular knowledge about medicinal plants) residing in Povoado Areias, Canjinha, Junco and Rio das Pedras. This survey permitted the identification of 14 plant species used in these communities for the treatment of gastrointestinal ulcers. Among these, the species Costus spiralis (Jacq.) Roscoe, Hyptis pectinata (L.) Poit. and Plectranthus barbatus Andr. were selected for assessment of antiulcer activity in animal model. Afterwords, the botanical material was collected on site and the crude aqueous extracts was prepared from the part of the plant used in folk medicine. The gastroprotective effect of selected plants to study was evaluated by the method of ethanolinduced gastric ulcer in Wistar rats. From the proposed experiment, it was found that all tested plants have gastroprotective effect and the Costus spiralis (Jacq.) Roscoe was the most effective and the Plectranthus barbatus Andr., the most potent. Thus, in addition to promoting the rescue and preservation of popular knowledge about the medicinal flora, this study provides scientific contribution to the popular use of these medicinal plants. / A úlcera péptica é um problema crônico de saúde de grande magnitude social, que resulta de um desequilíbrio entre fatores de proteção e fatores lesivos presentes na mucosa do trato gastrintestinal. Com o advento da endoscopia e a descoberta da bactéria Helicobacter pylori, o seu tratamento passou por grandes modificações. Atualmente, uma grande diversidade de fármacos encontra-se disponível no mercado para o tratamento desta patologia. No entanto, o tratamento farmacológico convencional apresenta elevado custo tornando-se inacessível às populações mais carentes. Além disso, muitos dos produtos farmacêuticos em uso não são totalmente eficazes e podem causar graves efeitos colaterais quando utilizados por longo período. Por estas razões, o uso de produtos naturais de origem vegetal constitui uma das alternativas à terapia convencional. Neste sentido, a Etnobotânica e a Etnofarmacologia vêm sendo frequentemente utilizadas por diversos cientistas como abordagem primária na busca por espécies vegetais com propriedades fitoterápicas. Em comunidades rurais, as plantas medicinas representam um dos poucos recursos terapêuticos disponíveis à população, sendo habitualmente utilizadas no processo de cura e manutenção da saúde física e/ou espiritual. Diante destes argumentos, esta pesquisa teve como objetivo geral a realização de um estudo etnodirigido visando à identificação de plantas medicinais com efeito gastroprotetor em quatro comunidades rurais do município de Areia Branca/SE. Para o desenvolvimento desta pesquisa, foi realizado inicialmente um levantamento etnofarmacológico com especialistas locais (detentores do conhecimento popular sobre plantas medicinais) que residem nos Povoados Areias, Canjinha, Junco e Rio das Pedras. Esse levantamento permitiu a identificação de 14 espécies vegetais utilizadas nessas comunidades para o tratamento de úlceras gastrintestinais. Dentre essas, foram selecionadas as espécies: Costus spiralis (Jacq.) Roscoe, Hyptis pectinata (L.) Poit. e Plectranthus barbatus Andr. para avaliação da atividade antiúlcera em modelo animal. Em seguida, realizou-se a coleta do material botânico in loco e a preparação de extratos aquosos brutos com a parte da planta utilizada na medicina popular. O efeito gastroprotetor das plantas selecionadas para estudo foi avaliado pelo método de úlcera gástrica induzida por etanol em ratos Wistar. A partir do experimento proposto, constatou-se que todas as plantas testadas possuem efeito gastroprotetor, sendo a Costus spiralis (Jacq.) Roscoe a mais eficaz e a Plectranthus barbatus Andr. a mais potente. Desta forma, além de promover o resgate e a preservação do saber popular sobre a flora medicinal, o presente estudo oferece suporte científico ao uso popular dessas plantas medicinais.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The species Croton argyrophyllus Kunth possesses an essential oil, composed of terpenes, flavonoids and alkaloids that has anti-inflammatory, antiulcerous antioxidant and analgesic activity, being thus a causative agent with gastroprotective action. Thus, the present study investigated the gastroprotective action of OE Of C. argyrophyllus (1, 3 and 10 mg / kg, vol) and the mechanisms of pharmacological action to this gastroprotective effect in acute acid induced ethanol induced ulcers in Swiss and male Swiss mice. In addition, the ability of this OE (1, 3, 10, 30 and 100 μg / mL) to inhibit K +, H + -ATPase pump activity was investigated in which homogenate prepared from rabbit gastric mucosa To isolate gastric microsomes. OE of C. argyrophyllus (1, 3 and 10 mg / kg) produced dose-dependent gastroprotection, reducing (P <0.001) the total and relative areas of the lesion in the acidified ethanol-induced ulcer model. The gastroprotective response caused by OE (3 mg / kg) was significantly attenuated (P <0.001) by the intraperitoneal treatment of the mice with yohimbine, N-ethylmaleimide (NEM), glibenclamide and indomethacin. The gastroprotection response of OE (3 mg / kg) was also reversed (P <0.01) by intraperitoneal pretreatment of mice with Nw-nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride (L-NAME). The EO of the leaves of C. argyrophyllus (10, 30 and 100 μg / mL) was able to inhibit concentration of the proton pump activity (K +, H + -ATPase) in 37.0%, 80.5% and 76.8%, respectively (P <0.01), when using microsomes of the rabbit gastric mucosa. Collectively, the results demonstrate that C. argyrophyllus OE has gastroprotective and antisecretory activity. The results show that the essential oil of C. argyrophyllus has gastroprotective activity and the ability to inhibit proton pump activity. / A espécie Croton argyrophyllus Kunth posssui óleo essencial, composto por terpenos, flavonóides e alcaloides que possui atividades anti-inflamatória, antioxidante antiulcerosa e analgésica, sendo assim um pontecial agente com ação gastroprotetora, sendo assim, o presente estudo investigou a ação gastroprotetora do OE da C. argyrophyllus (1, 3 e 10 mg/kg, v.o.) e os mecanismos de ação farmacológicos a este efeito gastroprotetor em úlcera aguda induzida por etanol acidificado em camundongos Swiss de ambos os sexos e lagomorfos. Adicionalmente, investigou-se a capacidade deste OE (1, 3, 10, 30 e 100 μg/mL) em inibir a atividade da bomba de K+,H+-ATPase, no qual utilizou-se homogenato preparado a partir de mucosa gástrica de coelho para isolar microssomas gástricos. O OE da C. argyrophyllus (1, 3 e 10 mg/kg) produziu gastroproteção dose-dependente, reduzindo (P<0,001) as áreas total e relativa da lesão no modelo de úlcera induzida por etanol acidificado. A resposta gastroprotetora causada pelo OE (3 mg/kg) foi significativamente atenuada (P<0,001) pelo tratamento intraperitoneal dos camundongos com ioimbina, N-etilmaleimida (NEM), glibenclamida e indometacina. A resposta gastroprotetora do OE (3 mg/kg) foi também revertida (P< 0,01) pelo pré-tratamento intraperitoneal dos camundongos com Nw-nitro-L-arginina cloridrato do éster metílico (L-NAME). O OE das folhas de C. argyrophyllus (10, 30 e 100 μg/mL) foi capaz de inibir de forma concentração dependente a atividade da bomba de prótons (K+,H+-ATPase) em 37,0%, 80,5% e 76,8%, respectivamente (P<0,01), quando utilizou-se microssomas da mucosa gástrica de coelho. Coletivamente, os resultados demonstram que o OE da C. argyrophyllus possui atividade gastroprotetora e antissecretória. Os resultados encontrados demonstram que o óleo essencial da C. argyrophyllus possui atividade gastroprotetora e capacidade de inibir a atividade da bomba de prótons.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Spiranthera odoratissima A. ST. HIL. (RUTACEAE), conhecida como manacá, é uma planta medicinal localizada na região do Cerrado Brasileiro. É utilizada na medicina tradicional como anti-inflamatório, ansiolítico e para o tratamento de doenças renais, hepáticas, reumatismo, dores de cabeça e de estômago. A Rutaceae apresenta-se amplamente distribuída pelo mundo, com cerca de 150 gêneros e 1700 espécies, no Brasil há cerca de 30 gêneros nativos e aproximadamente 192 espécies, sendo rica em metabólitos secundários e suas respectivas atividades farmacológicas e biológicas. O objetivo deste trabalho foi avaliar o potencial gastroprotetor do extrato etanòlico das folhas da S. odoratissima (SOL) através de modelos de úlcera gástrica em ratos bem como sua atividade antimicrobiana e toxicidade aguda. A análise da ressonância magnética nuclear mostrou sinais característicos de hidrogênio para clases de terpenos, limonoides, esteroides, cumarinas, alcaloides. Foram realizados modelos experimentais de úlcera gástrica que, com base em suas respectivas especificações, foram incluídos dois grupos controles, sendo um positivo (Carbenoxolona 100 mg.kg-1 ou Cimetidina 100 mg.kg-1) e um negativo (Veículo – Tween 80® 12%, 10 mL.kg-1). Após cada metodologia, foi realizado a eutanásia por overdose de CO2, os estômagos removidos, abertos na região da maior curvatura e fotografados para quantificação da área de lesão ulcerativa por meio do programa AVSoft®. O SOL, na dose de 100 mg.kg-1 (a menor dose mais efetiva), apresentou atividade antiulcerogênica contra lesões gástricas induzidas por etanol absoluto (93% de inibição; p<0,05) e pelas drogas anti-inflamatórias não esteroidais (DAINEs) (73% de inibição;p<0,05). Não apresentou atividade antimicrobiana nas cepas padrão utilizada neste estudo. Em adição, nenhum sinal de toxicidade foi observado, considerando os parâmetros analisados. / Spiranthera odoratissima A. ST. HIL. (RUTACEAE), knowns as manacá, is a medicinal plant present in Brazilian Cerrado region. It is used in traditional medicine as antiinflammatory, anxiolytic and for the treatment of renal diseases, hepatic diseases, rheumatism, headache and stomachache. The Rutaceae presents widely distributed around the world, with about 150 genera and 1700 species, in Brazil there are about 30 native genera and approximately 192 species, is rich in secondary metabolites with diverse pharmacological and biological activities. The objective of this study was to evaluate the gastroprotective potential of ethanolic extract of the leaves of S. odoratissima(SOL) through gastric ulcer models in rats and its antimicrobial activity and acute toxicity. Analysis of the nuclear magnetic resonance showed characteristic signs of hydrogen to terpenes, limonoids, steroids, coumarins and alkaloids. Foram performed experimental models of gastric ulcer, based on their respective specifications, two control groups were included, one positive (carbenoxolone 100 mg.kg-1 or Cimetidine 100 mg.kg-1) and negative (vehicle - Tween 80® 12%, 10 mL.kg-1). After each methodology was performed euthanasia by CO2 overdose, the stomachs removed, opened in the region of greater curvature and photographed for quantification of ulcerative lesion area through AVSoft® program. SOL at a dose of 100 mg.kg-1 (the lower most effective dose) showed antiulcer activity against gastric lesions induced by absolute ethanol (93% inhibition;p<0,05) and the indomethacin, an anti-inflammatory drug nonsteroidal, (73% inhibition;p<0,05). Howerver, the treatment with SOL does not showed antimicrobial activity in the bacterial strains tested. Additionally, no signs of toxicity were observed, considering the parameters analyzed. / Dissertação (Mestrado)

Gastric ulcer is a disease that affects a large part of the world population, with a prevalence of 2.4% in the Western population and with annual incidence rates of 0.10% to 0.19%, with a high cure rate, but with a high recurrence rate. The essential oil (OE) of Lippia gracilis Schauer (Verbenaceae) is popularly used in the treatment of various disorders and presents antinociceptive, anti-inflammatory, antioxidant and antimicrobial activities, but its gastroprotective effect has not been studied yet. The animals were treated with OE at doses of 20, 60 and 180 mg/kg). The acute ethanol/HCl induced ulcer model was used to evaluate the gastroprotective effect of OE and to investigate some possible mechanisms involved. The animals were pretreated with yohimbine -adrenergic antagonist), glibenclamide (KATP channel blocker), L-NAME (NO synthesis inhibitor), NEM (sulfhydryl grouping blocker), indomethacin (nonsteroidal anti-inflammatory) And all were treated with OE (180 mg/kg). The pylorus ligature model was used to evaluate the effect of OE on mucus secretion and gastric acidity. And the action of OE on the activity of H +, K +-ATPase evaluated by in vitro assay. We observed that OE dose-dependently prevented lesions caused by ethanol/HCl, with decreased edema and loss of epithelial cells. The gastroprotective effect of OE was partially diminuided by pre-treatments with LNAME, glibenclamide, indomethacin and yohimbine, and total with NEM. In the pylori ligation model OE increased mucus production, it was able to increase the pH of the gastric juice, decrease the volume of secretion and [H +]. OE inhibited the activity of H +, K + -ATPase. These results confirm that Lippia gracilis OE has a gastroprotective effect, decreasing gastric secretion and stimulating protective factors, w -adrenergic receptors, prostaglandins and KATP channels. / A úlcera gástrica é uma doença que acomete grande parcela da população mundial, com prevalência de 2,4% na população ocidental e com taxas de incidência anuais de 0,10% a 0,19%, com alta taxa de cura, porém com elevado índice de recorrência. O óleo essencial (OE) da Lippia gracilis Schauer (Verbenaceae) é utilizado popularmente no tratamento de diversos distúrbios e apresenta atividades antinociceptiva, anti-inflamatória, antioxidante e antimicrobiana, mas seu efeito gastroprotetor ainda não foi estudado. Os animais foram tratados com OE nas doses de 20,60 e 180 mg/kg). Foi utilizado o modelo de úlceras agudas induzidas por etanol/HCl para avaliar o efeito gastroprotetor do OE e investigar alguns possíveis mecanismos envolvidos. Os animais foram pré- - adrenérgico), glibenclamida (bloqueador dos canais KATP), L-NAME (inibidor da síntese de NO), NEM (bloqueador de grupamento sulfidrílicos), indometacina (antiinflamatório não esteroidal) e todos foram tratados com OE (180mg/kg). O modelo de ligadura de piloro foi utilizado para avaliar efeito do OE sobre a secreção de muco e acidez gástrica. E a ação do OE sobre a atividade da H+, K+-ATPase avaliada por ensaio in vitro. Observamos que o OE preveniu de forma dose-dependente as lesões provocadas pelo etanol/HCl, com diminuição de edema e perdas de células epiteliais. O efeito gastroprotetor do OE foi diminuido de forma parcial pelos prétratamentos com L-NAME, glibenclamida, indometacina e ioimbina, e total com NEM. No modelo de ligadura de piloro o OE aumentou a produção de muco, foi capaz de aumentar o pH do suco gástrico, diminuir o volume de secreção e a concentração de H+. O OE inibiu a atividade da H+, K+-ATPase. Estes resultados comprova que o OE de Lippia gracilis possui efeito gastroprotetor, diminuindo a secreção gástrica e estimulando fatores protetores, com participação de NO, grupamentos sulfidrílicos, receptores -adrenérgicos, prostaglandinas e canais KATP.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Thymol, a monoterpene phenol derivative of cymene, is found in abundance in the essential oils produced by numerous herbs and spices such as thyme (Thymus vulgaris L.), oregano (Origanum vulgaris L.) and Lippia alba (mill.). Several biological effects have been described for thymol such as antioxidant, anti-inflammatory, local anesthetics, antinoceptive, healing and antibacterial properties. It was described the application of thymol in food Science, as herbicidad and inseticides. Moreover, essential oils containing thymol have been used in folk medicine to treat various physiological disorders such as gastrites, indigestion and stomach pains. The present study investigated the gastroprotective actions of thymol (10, 30 and 100 mg/kg, p.o.) in the acute indomethacin and ethanol and chronic acetic acid-induced ulcer models in rats. Some of the mechanisms underlying to the gastroprotective effect of thymol were investigated in the ethanol-induced ulcer model. Gastric secretion parameters (volume, pH, and total acidity) were also evaluted by the pylorus ligature model, and the mucus in the gastric content was determined. The antimicrobial activity against Helicobacter pylori of thymol was performed using the agar-well diffusion method. Thymol produced a dose dependent reduction (p < 0.01) on the total lesion area in the ethanol-induced ulcer model. This gastroprotection was also evaluated microscopically showing that the thymol at all doses decreased the loss of epithelial cells. The gastroprotective response caused by thymol (30 mg/kg) was signigicantly attenuated (P < 0.001) by intraperitoneal treatment of rats with indomethacin (a non-selective inhibitior of cyclo-oxygenase, 10 mg/kg) and glibenclamide (ATP-sensitive K channel blocker), but not by DL-Propargylglycine (PAG, a cystathionine-γ-lyase inhibitor) and Nw-nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride (L-NAME, a non-selective inhibitor of nitric oxide synthase). Thymol (30 and 100 mg/kg) also reduced the ulcer index (p < 0.05) and the total lesion area (p < 0.001) in the indomethacin and acetic-induced ulcer models, respectively. In the model of pylorus ligature, the treatment with thymol failed to significantly change the gastric secretion parameters. However, after treatment with thymol (30 and 100 mg/kg) there was a significant increase (p < 0.01) in mucus production. Thymol showed no antimicrobial activity against H. pilory in vitro. Collectively, the present results provide evidence that thymol displays gastroprotective actions on the acute and chronic ulcer models involving mechanisms as increased amount of mucus, prostaglandins, and ATP-sensitive K+ channels. / O timol, um monoterpeno fenólico derivado do cimeno encontrado abundantemente em óleos essenciais, é produzido por numerosas plantas aromáticas e especiarias tais como tomilho (Timus vulgaris L.), orégano (Origanum vulgaris L.) e Lippia alba (mill.). Diversos efeitos biológicos têm sido descritos para o timol tais como antioxidante, anti-inflamatório, anestésico local, antinoceptivo, cicatrizante e antibactericida. É descrita a aplicação do timol em ciências dos alimentos, herbicida e inseticidas. Além disso, óleos essenciais contendo timol tem sido usados pela medicina popular para tratar diversas desordens fisiológicas como gastrite, indigestão e dores estomacais. O presente estudo investigou ações gastroprotetoras do timol (10, 30 e 100 mg/kg, v.o.) em modelos de úlcera aguda induzida por indometacina e etanol, e crônica induzida por ácido acético em ratos. Alguns dos mecanismos subjacentes ao efeito gastroprotetor do timol foram investigados em modelo de úlcera induzida por etanol. Parâmetros da secreção gástrica (volume, pH; e acidez total) também foram avaliados pelo modelo de ligadura de piloro, e o conteúdo do muco gástrico foi determinado. A atividade contra Helicobacter pylori do timol foi realizada pelo método de difusão em ágar. O timol produziu efeito dose-dependente reduzindo (p < 0,01) a área total de lesão em modelo de úlcera induzida por etanol. Esta gastroproteção também foi avaliada microscopicamente mostrando que o timol, em todas as doses, diminuiu a perda das células epiteliais. A resposta gastroprotetora causada pelo timol (30 mg/kg) foi significativamente atenuada (p < 0,001) pelo tratamento intraperitoneal dos ratos com indometacina (um inibidor não-seletivo da ciclo-oxigenase, 10 mg/kg) e glibenclamida (bloqueador de canais para potássio sensíveis a ATP), mas não pela DL-Propargilglicina (PAG, inibidor da cistationina-γ-liase) ou Nw-nitro-L-arginina metil éster cloridrato (L-NAME, um inibidor não-seletivo da sintase do óxido nítrico). O timol (30 e 100 mg/kg) também reduziu o índice de úlcera (p < 0,05) e área total de lesão (p < 0,001) por indometacina e por ácido acético, respectivamente. Em modelo de ligadura de piloro, o tratamento com timol não alterou os parâmetros de secreção gástrica. No entanto, após o tratamento com o timol houve um aumento significativo (p < 0,01) na produção do muco. O timol não apresentou atividade contra H. pylori in vitro. Coletivamente, os resultados apresentados fornecem evidências de que o timol exibe ações gastroprotetoras sobre os modelos de úlceras agudas e crônicas envolvendo mecanismos como o aumento da quantidade de muco, prostaglandinas e canais para potássio sensíveis a ATP.

Made available in DSpace on 2016-05-02T13:54:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 JusleneAparecidaOliveiraCosta-dissertacao.pdf: 896769 bytes, checksum: 1744062ba6c85af80f07a70043a38f54 (MD5) Previous issue date: 2009-10-09 / Helianthus annus is a plant known as "sunflower". The use of plants as medicine for human use dates back to the old age. The hydroalcoholic extract of sunflower seed (HESS) has been indiscriminately used for gastric lesions, without scientific support to validate their action. This study assessed quantitatively and qualitatively the probable gastric protection of HESS in stress, and in the use of ethanol and indomethacin; checked the acidity (pH) through the gastric pylorus ligation (gastric residue, either pure or added with water); and compared differences in pH values in both techniques. A total of 120 rats (5 in each group) of the species Rattus norvegicus albinus, weighing 150-230g,were divided into 24 groups, which received the following treatments: HESS: 250mg/kg, 500mg/kg, 1000mg/kg and 2000mg / kg; ethanol; cimetidine; indomethacin; water; cimetidine and ethanol; cimetidine and endomethacin; pylorus ligation and water; pylorus ligation and cimeditine; HESS and ethanol; HESS and indomethacin; pylorus ligation and HESS. The results were submitted to analysis of variance (ANOVA) followed by Tukey test for evaluation of gastric lesions, and Kruskal-Wallis test followed by Dunn, to evaluate the gastric pH, with a statistically significance at p <0.05. This work was approved by the Ethics Committee of the Universidade José do Rosário Vellano, with protocol no. 04 A / 2009. The results showed that HESS 250 mg/kg and 1000mg/kg suggests probable gastric protection in stress. In the ethanol-induced gastric ulcer model, the doses of 250 and 1000 mg / kg showed probable gastric protection; the HESS 250 mg / kg + indomethacin, the dose of 250 mg / kg suggests gastric protection. Regarding the pH, the gastric residue, when pure, is more acidic than water, thus indicating that the model of addition of 3 ml of water is increasing the pH, thus proving that the pure pH model is more appropriate and more practical. Therefore, the data obtained in this study show that HESS probably provides gastric protection at certain doses. So, the results show that the sunflower,should be further studied for the development of phytomedicines or new chemicals with antiulcerogenic activity. / Helianthus annus é uma planta conhecida como girassol . A utilização das plantas, como medicamento para o tratamento das enfermidades que acometem a espécie humana remonta à idade antiga. O uso do extrato hidroalcoólico de semente de girassol (EHSG) para lesões gástricas é utilizado de forma indiscriminada, sem base em estudos científicos que tenham validado sua ação. O presente estudo tem como objetivo comparar quantitativamente e qualitativamente a provável proteção gástrica do EHSG com a cimetidina, frente ao estresse, ao uso da indometacina e do etanol e o pH gástrico por meio da ligadura pilórica (resíduo gástrico puro e com adição de água). Foram estudados 120 ratos (5 em cada grupo) da espécie Rattus norvegicus albinus, com peso de 150-230g, divididos em 24 grupos distintos, os quais receberam o EHSG nas dosagens de 250mg/kg, 500mg/kg, 1000mg/kg e 2000mg/kg, etanol 0,5ml, cimetidina 150mg/ml, indometacina 20mg/Kg e água 1ml. Estes grupos foram submetidos à associação da cimetidina com etanol e indometacina, às 4 dosagens do EHSG com etanol 70% e indometacina, aos grupos submetidos à ligadura pilórica e administração de água, cimetidina e às 4 dosagens de EHSG. As análises estatísticas dos resultados foram realizadas por meio de análise de variância (ANOVA), seguidas pelo teste de Tukey, para avaliação das lesões no estômago, e Kruskal-Wallis, seguido pelo teste Dunn, para avaliação do pH do estômago, utilizando diferença estatisticamente significante para p<0,05. O presente trabalho foi encaminhado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade José do Rosário Vellano, com o protocolo 04 A / 2009. Os resultados do estudo mostraram que o EHSG nas dosagens 250 e 1000mg/kg sugerem proteção contra as lesões gástricas no estresse. No modelo de indução de úlcera gástrica por etanol, as dosagens de 250 e 1000 mg/kg apresentaram provável proteção gástrica; no grupo utilizando EHSG 250 mg/kg + indometacina, a dosagem de 250 mg/kg sugere proteção gástrica. Em relação ao valor de pH, o resíduo gástrico, quando verificado puro, mostrou-se mais ácido que pelo modelo da adição de água, significando que este último aumentou o pH, verificando assim que o modelo do resíduo gástrico puro é mais indicado e mais prático. Portanto, os resultados obtidos no presente estudo apontam provável efeito protetor gástrico do EHSG em determinadas doses. Assim, pode-se concluir que a planta em questão constitui interessante alvo de estudo, visando ao desenvolvimento de fitomedicamentos ou à busca de novas entidades químicas com ação antiulcerogênica.

A úlcera gástrica é uma doença crônica, de alta prevalência, e a eficácia dos tratamentos farmacológicos disponíveis é limitada pela alta incidência de efeitos adversos. Neste trabalho é mostrado o mecanismo de ação terapêutica e os efeitos toxicológicos da molécula indol-tiazolidínica LYSO-7 em diferentes modelos experimentais de úlcera gástrica. Camundongos Swiss machos foram tratados com veículo, LYSO-7 (5, 25 ou 50 mg/kg, v.o.) ou bezafibrato (25 ou 50 mg/kg, v.o.) 1 hora antes da administração oral de Et/HCl (60%/0,03 M) ou indometacina (100 mg/kg). Em outro conjunto de ensaios, animais foram pré-tratados com GW9962, um antagonista PPAR&#947; (2 mg/kg, i.p.); anticorpo anti-granulócito (50 &#181;L, i.p.), ou L-NAME (70 mg/kg, i.p) 1 hora antes dos tratamentos com veículo ou LYSO-7. Uma hora após administração da solução de Et/HCl, os neutrófilos foram quantificados no sangue e medula óssea, a rede microcirculatória gástrica foi estudada em in situ, utilizando a técnica de microscopia intravital; o tecido gástrico foi utilizado para quantificar a percentagem de área lesada, atividade da MPO, a expressão gênica e proteica de PPAR&#947;, expressão proteica de iNOS e eNOS, e a atividade das enzimas catalase, SOD, GPx, GR e GST. Uma hora após a administração de indometacina, o tecido gástrico foi removido para avaliar a eficácia do tratamento e a secreção de mediadores inflamatórios. Ensaio de úlcera crônica, induzida por ácido acético, foi realizado em camundongos Balb/c WT ou ANXA1-/-, aplicando-se 20&#181;L de ácido acético na camada subserosa do estômago e 24 horas após a indução, os animais foram tratados, uma vez ao dia, durante sete dias com LYSO-7 (50 mg/kg), bezafibrato (50 mg/kg) ou veículo. Foram realizados ensaios com macrófagos recrutados para o peritônio pela ação do tioglicolato de sódio (3%, i.p.) e com neutrófilos recrutados pela ação do glicogênio de ostra (1%, i.p.). Ensaios de toxicologia aguda, crônica e mutagenicidade também foram realizados. Os resultados obtidos mostram que o tratamento com LYSO-7 reduz a área lesada, o influxo de neutrófilos e a estase da rede microcirculatória provocada pela administração de Et/HCl. Os efeitos protetores foram revertidos em animais pré-tratados com GW9962, indicando a participação do PPAR&#947; no efeito. O influxo de neutrófilos é determinante para a lesão, uma vez que a depleção destas células reduziu a ulceração gástrica, e indica que o bloqueio da mobilização de neutrófilos da medula óssea para o sangue e destes para o tecido lesado pela LYSO-7 pode ser um mecanismo de ação gastroprotetora desta molécula. A reversão da estase vascular na microcirculação, mas não o influxo de neutrófilos, é mediado pelo NO, pois o pré-tratamento com L-NAME aboliu os efeitos da LYSO-7 no restabelecimento do fluxo sanguíneo da microcirculação. Este efeito pode ser dependente da maior e menor expressão proteica de eNOS e iNOS, respectivamente. A LYSO-7 foi capaz de alterar favoravelmente a atividade das enzimas antioxidantes no tecido gástrico. Ainda, a LYSO-7 diminuiu a área lesada e reduziu a concentração de TNF&#945; e aumentou a de IL-10 no tecido gástrico lesado pela indometacina. Na resolução do processo inflamatório, o tratamento com LYSO-7 diminuiu a percentagem de área lesada, aumentou a apoptose de neutrófilos e a eferocitose de neutrófilos por macrófagos peritoneais, inibiu a secreção de TNF&#945; e aumentou a secreção de IL-10, TFG-1&#946; e VEGF para o sobrenadante de macrófagos em fagocitose. A resolução de lesão gástrica, bem como a indução da fagocitose pela LYSO-7 foi reduzida em animais ANXA1-/-. As investigações destes últimos dados mostraram a relação da ANXA1 e PPAR&#947;, já que a expressão do receptor é reduzida em macrófagos obtidos de animais depletados de ANXA1. Os estudos toxicológicos mostraram que a LYSO-7 apresenta baixa toxicidade aguda e crônica in vivo, além de não ocasionar mutagenicidade em eritrócitos da medula óssea. Os dados obtidos mostram que a molécula LYSO-7 atua como agonista PPAR&#947; na modulação da úlcera gástrica e modula a migração de neutrófilos e o fluxo sanguíneo na microcirculação. A transativação e transrepressão de eNOS e iNOS, respectivamente, o bloqueio da migração de neutrófilos para a lesão e a inibição da atividade de enzimas oxidativa, ativação de enzimas antioxidantes no epitélio gástrico e a inibição da secreção de mediadores inflamatórios parecem ser os mecanismos de ação da LYSO-7 na citoproteção gástrica. Adicionalmente, a LYSO-7 atua na resolução do processo inflamatório promovendo downregulation na secreção de mediadores inflamatórios, aumento na apoptose de neutrófilos e eferocitose de neutrófilos apoptóticos. / Gastric ulcer is a chronic disease that presents high prevalence, and effectiveness of pharmacological treatments available is limited by several adverse effects. In this study is shown the mechanism of action and toxicological effects of the molecule indole-thiazolidine LYSO-7 in different models of gastric ulcer. Male Swiss mice were treated with vehicle LYSO-7 (5, 25, or 50 mg/kg, p.o.) or bezafibrate (25 or 50 mg/kg, p.o.) 1 hour before the oral administration of Et/HCl (60%/0.03 M) or indomethacin (100 mg/kg). In another set of assays, animals were pre-treated with GW9962, a PPAR&#947; antagonist (2 mg/kg, i.p.), anti-granulocyte antibody (50 &#181;L, i.p.) or L-NAME (70 mg/kg, i.p.) 1 hour before the treatment with vehicle or LYSO-7. One hour after administration of the Et/HCl solution, neutrophils were quantified in the blood and bone marrow, the gastric microcirculatory network was studied in situ by intravital microscopy, in the gastric tissue were quantified the percentage of injured area, MPO activity, PPAR&#947; gene and protein expression, iNOS and eNOS protein expression, and catalase, SOD, GPx, GR and GST activity. One hour after indomethacin administration, gastric tissue was removed to verify the efficacy of LYSO-7 on inflammatory mediator secretion. Chronic ulcer assay induced by acetic acid was carried out in Balb/c WT or ANXA1-/-, applying 20&#181;L of acetic acid in the subserosal layer of the stomach and 24 hours after induction, animals were treated during seven days, once a day, with LYSO-7 (50 mg/kg), bezafibrate (50 mg/kg) or vehicle. Assays were performed with macrophages recruited to the peritoneum by sodium thioglycollate (3%, i.p.) and neutrophils by oyster glycogen (1%, i.p.). Acute and chronic toxicological and mutagenicity assays were also conducted. The results obtained show that LYSO-7 treatment decrease the injured area, neutrophil influx and microcirculatory stasis evoked by Et/HCl administration. Protective effects were reversed in animals pretreated with GW9962, indicating the involvement of PPAR&#947;. Neutrophil influx is a determinant of the gastric lesion, once the depletion of these cells decreased the gastric damage, indicating that in the neutrophil mobilization blockade from the bone marrow to blood and to injured tissue may be a gastroprotective mechanism of LYSO-7. The vascular stasis reversion in the microcirculation is mediated by NO, but not the neutrophil influx, since the pretreatment with L-NAME abolished the effects of LYSO-7 on blood flow. This effect was dependent on increase and decrease of eNOS and iNOS protein expression, respectively. LYSO-7 positively altered the activity of antioxidant enzymes in the gastric tissue. Furthermore, LYSO-7 reduced the injured area and the concentration of TNF&#945; and increased IL-10 in the gastric tissue in the indomethacin-induced ulcer model. In the resolution of inflammation, LYSO-7 treatment decreased the percentage of the injured area, increased the neutrophils apoptosis and the efferocytosis of apoptotic neutrophils by peritoneal macrophages, inhibited the TNF&#945; release and increased the secretion of IL-10, IL-1&#946; and VEGF in the supernatant of phagocytosis assay. The resolution of gastric lesions, as well as, the induction of phagocytosis by LYSO-7 was reduced in animals ANXA1-/-. This data shown the relation of PPAR&#947; and ANXA1, as PPAR&#947; expression is reduced in macrophages obtained from ANXA1-/- animals. Toxicological studies showed that LYSO-7 has low acute and chronic toxicity in vivo, and did not cause mutagenicity in bone marrow erythrocytes. The data obtained show that LYSO-7 acts as PPAR&#947; in the modulation of gastric ulcer and modulate neutrophil migration and blood flow in the microcirculation. The transactivation and transrepression of eNOS and iNOS, respectively, blocking the neutrophil influx into the injury, antioxidant enzymes activation in the gastric epithelium and inhibition of inflammatory mediators release seem to be the mechanisms action of LYSO-7 in gastric cytoprotection. Additionally, LYSO-7 operates in the resolution of inflammation promoting downregulation in the secretion of inflammatory mediators and increases the neutrophil apoptosis and efferocytosis of apoptotic neutrophils.