Fra-1 appartient à la famille des facteurs de transcription AP-1. Son expression est particulièrement élevée dans les cellules de cancer du sein qui n'expriment pas le récepteur aux œstrogènes (RE-), c'est-à-dire les cellules les plus agressives. L'inhibition de Fra-1 dans ces cellules entraîne une diminution de la motilité, de l'invasion et de la prolifération, mais elle entraîne aussi de profonds changements de morphologie. Les cellules RE-, qui présentent un phénotype mésenchymateux s'arrondissent et établissent un plus grand nombre de contacts cellule-cellule après l'inhibition de Fra-1. Dans les cellules RE-, la β-caténine est localisée au noyau ou dans le cytoplasme, ce qui est un marqueur de mauvais pronostic. Au cours de cette thèse, j'ai montré que Fra-1 régule la localisation nucléaire de la β-caténine et ainsi régule son activité transcriptionelle en agissant très tardivement sur la voie Wnt. J'ai également mis en évidence une interaction physique directe entre Fra-1 et la β-caténine qui pourrait être responsable de cet effet. De plus, l'analyse de microarrays par RT-QPCR a révélé la régulation d'autres gènes comme la mœsine, la fibronectine et l'extracellular matrix protein 1, qui pourraient également jouer un rôle dans la régulation de l'agressivité tumorale par Fra-1. Par ailleurs, Fra-1 est une protéine instable et nous avons montré qu'elle est phosphorylée et stabilisée par PKCθ. Fra-1 est d'ailleurs nécessaire à l'effet de la kinase sur la motilité cellulaire. / Fra-1 is a member of the AP-1 transcription factor family. It is aberrantly expressed in breast cancer cells lacking Estrogen Receptor (ER-) expression, which are the most aggressive ones. Fra-1 inhibition in these cells leads to a decreased in motility, invasion and proliferation, but also to deep morphologic changes. ER- cells, which present a mesenchymal phenotype, become rounder and establish a greater number of cell-cell contacts after Fra-1 inhibition. In ER- cells, β-catenin is nuclear or cytoplasmic, which is considering as a poor prognosis marker. During this PhD, I demonstrate that Fra-1, which acts very downstream in the Wnt/β-catenin signaling pathway, regulates the nuclear localization of β-catenin leading to up-regulation transcriptional activity of β-catenin. I also found that Fra-1 directly interacts with β-catenin. In addition, RT-QPCR microarrays analysis has revealed the regulation of other genes such as mœsin, fibronectin and extracellular matrix protein 1, which might also take part in the tumoral aggressiveness regulated by Fra-1. Moreover, we show that Fra-1, which is an unstable protein, is phosphorylated and stabilized by PKCθ. Furthermore, Fra-1 is necessary to mediate the kinase effect on cell motility.

Le complexe transcriptionnel AP-1 est une famille ubiquitaire de facteurs de transcription dimériques. Ses composants les mieux étudiés sont les membres des familles multigéniques Fos et Jun. Les mécanismes transcriptionnels gouvernés par ce complexe sont encore mal caractérisés, en raison du grand nombre de dimères AP-1 possibles, de l’abondance et de l’activité finement régulées de ses constituants qui dépendent des contextes cellulaires et physiopathologiques. De plus, les limitations techniques ont longtemps donné l'impression que AP-1 régule l’expression de ses gènes cibles en se fixant principalement à proximité de leurs promoteurs. Fra-1 est la protéine de la famille Fos la plus souvent impliquée dans les cancers épithéliaux. En particulier, elle est surexprimée dans les cancers du sein triple négatifs (TNBCs) où elle contribue à la tumorigenèse et à l'agressivité tumorale par des effets pléiotropes. Dans ce contexte, l’objectif de mes travaux de thèse était d’aboutir à une meilleure compréhension des actions transcriptionnelles de Fra-1 au niveau du génome dans une lignée cellulaire TNBC de référence, la lignée MDA-MB-231. Pour ce faire, j'ai combiné des données transcriptomiques avec des données de ChIP-seq et de NG-Capture C (technique à haute résolution et à haut débit dérivée du 3C). J'ai également inclus dans ces études le membre Fra-2, de la famille Fos, qui présente la même spécificité de fixation à l’ADN et est également exprimé dans les TNBCs, bien qu'à un niveau beaucoup plus bas, où il contribue aussi au phénotype tumoral. En accord avec leurs effets pléiotropes, Fra-1 et Fra-2 activent ou répriment, soit individuellement soit de façon redondante ou complémentaire, l’expression de nombreux gènes associés à une large gamme de processus biologiques. Il est intéressant de noter que la régulation des gènes cibles est rarement due à la liaison de Fra-1 et/ou Fra-2 au niveau des régions promotrices de ces gènes mais fait intervenir leur liaison sur des enhancers distaux. Mes résultats de NG-Capture C suggèrent la présence d’interactions chromatiniennes à longue distance enhancer/promoteur, ainsi que des réseaux d’enhancers. Ces réseaux contiennent des enhancers liés par Fra-1 et d’autres indépendants de celui-ci. Aucune preuve d’un rôle de Fra-1 dans le contrôle des interactions chromatiniennes au niveau de ces réseaux n'a été trouvée en utilisant un panel de 35 gènes régulés par ce facteur. En parallèle, j'ai abordé les mécanismes de la répression transcriptionnelle médiée par Fra-1, mécanismes très rarement étudiés dans la littérature, en utilisant deux gènes modèles, TGFB2 et SMAD6. Ces études ont mis en évidence des mécanismes différents mis en jeu par Fra-1 pour la répression de ces deux gènes, ce qui montre la complexité des mécanismes de la régulation transcriptionnelle médiée par Fra-1. / The AP-1 transcription complex is a ubiquitous family of dimeric transcription factors. Its best-studied components are the members of the Fos and Jun multigene families. The mechanisms whereby AP-1 exerts its transcriptional actions are still ill-understood due to the wide number of possible AP-1 dimers and the exquisitely regulated abundance and activity of its constituents, that all depend on the cell types and physiopathological contexts. Moreover, technical limitations have long given the impression that AP-1 mostly operates in the vicinity of gene promoters. Fra-1 is the Fos family protein that is most often implicated in epithelial cancers. In particular, it is overexpressed in triple negative breast cancers (TNBCs) where it contributes to tumorigenesis and tumor aggressiveness through pleiotropic effects. Based on this, the aim of my thesis was to gain a more comprehensive view of Fra-1 transcriptional actions at the genome-wide level in the MDA-MB-231 reference TNBC cell line, . To this aim, I have combined transcriptomic data with ChIP-seq and NG-Capture C (high resolution, high throughput 3C-derived technique) data. I have also included in my studies its Fos family kin Fra-2, as it displays the same DNA binding specificity and is also expressed in TNBCs, albeit at a much lower level, where it also contributes to the tumor phenotype. Consistently with their pleiotropic effects, Fra-1 and Fra-2 were found to up- or down-regulate either individually, together or redundantly many genes associated with a wide range of biological processes. Interestingly, the regulation of target genes is rarely due to Fra-1 and Fra-2 binding at gene promoters, but involves their binding to distal enhancers. My NG-Capture C results imply the presence of long-range chromatin interactions in Fra-1 modes of action, as well as enhancer hubs containing Fra-1- and non-Fra-1-binding enhancers. No evidence for a role for Fra-1 in the control of chromatin looping was however found using a panel of 35 Fra-1-regulated genes. Moreover, I have addressed the mechanisms of transcriptional repression mediated by Fra-1, as these have practically never been studied, using two model genes, TGFB2 and SMAD6. These studies underlined different mechanisms employed by Fra-1 for the repression of these genes, embodying the complexity of Fra-1 transcriptional regulation mechanisms.

Underrättelsetjänsten har alltid haft som sin  viktigaste uppgift att agera som varningsklocka för hot mot landet för vilket den existerar. Under det kalla kriget var det största hotet mot Sverige en invasion och ett tredje världskrig. I och med murens fall och slutet på det kalla kriget ändrades hoten snabbt. Idag så finns inte längre någon tydlig hotbild mot Sverige men den ökade globaliseringen och det informationsberoende samhället skapar nya hot mot oss. En regional konflikt kan ha globala konsekvenser, och där med även beröra Sverige. I arbetet ställer sig författaren frågan hur den svenska underrättelsetjänsten har förändrats med den förändrade hotbilden och om underrättelsetjänsten är anpassad till de nya krav som ställs på den. Organisationens  struktur är i fokus men lag och förordningar som styr verksamheten tas också upp. Analysen sker genom att först problematisera organisationen på en underrättelsetjänst(generell) för att sedan analysera den svenska underrättelseorganisationen med dessa frågeställningar. Inledningsvis analyseras det hur den var organiserad 1976, därefter den organisatoriska förändring som gjordes mellan 1976 och 2011, för att slutligen analysera år 2012:s organisation och dra slutsatser om denna utvecklig och dagens organisation. De slutsatser som drogs var att den svenska underrättelsetjänsten försöker vara anpassad efter dagens behov men att arv ifrån tidigare organisationen skapar en viss ostruktur och att vissa enheters placering och tillhörighet är svår att motivera. / The main objective for the Intelligence community has always been to work as a safety net for the nation under which it exist.  The definition of threat has changed in recent times. During the Cold War the biggest threats against Sweden was a Third World War and an invasion of the nation. Due to the fall of the Berlin wall and the end of the Cold War the main threats have changed. Today there is no conceivable threat against Sweden but the continuously increasing globalization and information dependent society creates new threats against it and a regional conflict could affect Swedish society The question that this study  raises is if Swedish intelligence has changed due to the change in threat and whether it has adapted to new demands places upon it. The organization structure is in focus but laws and regulations must also be taken into account. In order to conduct the analysis, the problem of organizing an intelligence organization at a general level must be addressed first. The Swedish intelligence community will be analysed based on previous problems starting with how the organisation was in 1976, followed by the changes in the organisation between 1976 and 2011 and finally with how the organisation stands today. Thereafter conclusions will be drawn from the analysis. In conclusion the Swedish intelligence community is trying to adapt to todays need but the legacy from past intelligence organizations creates an unstructured appearance and that the placement of some sections and units is hard to motivate.

Submitted by Cristiane Oliveira (cristiane.oliveira@fgv.br) on 2011-06-03T18:55:36Z No. of bitstreams: 1 66080100276.pdf: 780580 bytes, checksum: 59e34371f81f676e674a30d3b513d3d8 (MD5) / Approved for entry into archive by Vera Lúcia Mourão(vera.mourao@fgv.br) on 2011-06-03T19:22:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 66080100276.pdf: 780580 bytes, checksum: 59e34371f81f676e674a30d3b513d3d8 (MD5) / Approved for entry into archive by Vera Lúcia Mourão(vera.mourao@fgv.br) on 2011-06-03T19:24:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 66080100276.pdf: 780580 bytes, checksum: 59e34371f81f676e674a30d3b513d3d8 (MD5) / Made available in DSpace on 2011-06-03T19:25:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 66080100276.pdf: 780580 bytes, checksum: 59e34371f81f676e674a30d3b513d3d8 (MD5) Previous issue date: 2011-01-11 / The purpose of this study is to estimate the impact of brazilian corporate issues in USD on Cupom Cambial. We can view Cupom Cambial, under Cover Interest Parity (CIP), as a result of two components: Risk-free rate (Libor) and Country Risk. Additional deviations from CIP can be explained by several factors such as transactions costs, liquidity, arbitrage flows from financial and non-financial companies, etc. In this context, the arbitrage occurs when it becomes possible for a brazilian company to issue external debt and bring this resources to Brazil, finding a final rate in BRL lower than local loans (via debêntures, loans, CD’s, etc), all in. Given the necessary conditions for this type of trade, the effect can be seen in Cupom Cambial market via abnormal flow of sellers. Non-parametric tests (Wilcoxon-Mann-Whitney, Kruskal-Wallis e Van der Waerden) and event study methodology found abnormal behavior in FRA of Cupom Cambial (FRC) market during the event window, where the events are the issues of external debt of Brazilian companies, excluding country risk and Libor from FRC changes. To estimate the impact of corporate issues through FRA of cupom cambial, we used two econometric models, AR-GARCH and OLS with Newey-West correction. The results are that brazilian corporate issues cause tightening of 2-5 bps in FRC, depending on the maturity of the issue and the model used. Using the same methodology we concluded that each USD 100 million issue are responsible, on average, for 1 bps tightening in FRC. / Este estudo tem por objetivo estimar o impacto do fluxo de emissões corporativas brasileiras em dólar sobre o cupom cambial. Podemos entender o cupom cambial, sob a ótica da Paridade Coberta da Taxa de Juros, como resultado de dois componentes: Taxa de juros externa (Libor) e Risco País. Desvios adicionais sobre a Paridade podem ser explicados por diversos fatores como custos de transação, liquidez, fluxos em transações de arbitragem de empresas financeiras ou não-financeiras, etc. Neste contexto, os fluxos de arbitragem ocorrem quando é possível para uma empresa brasileira captar recursos no mercado externo e internar estes recursos no Brasil encontrando uma taxa final de captação em reais inferior à de sua captação local (via debêntures, notas financeiras, empréstimos, CDB’s, etc) incluindo todos os custos. Quando há condições necessárias a este tipo de operação, o efeito pode ser visto no mercado de FRA de cupom cambial da BM&F, através de um fluxo anormal de doadores de juros. Testes não-paramétricos (Wilcoxon-Mann-Whitney, Kruskal-Wallis e Van der Waerden) e a metodologia de estudo de eventos detectaram comportamento anormal no mercado de FRA de cupom cambial frente aos eventos aqui considerados como emissões de eurobonds de empresas brasileiras, excluindo o efeito do risco soberano, medido pelo CDS Brasil e considerando nulo o risco de conversibilidade no período, após análise do diferencial entre NDF onshore e offshore. Para estimação do impacto das emissões sobre o FRA de cupom cambial foram utilizados dois modelos, AR-GARCH e OLS com correção de Newey-West, e os resultados mostraram que as emissões causam fechamento de 2 a 5 bps no FRA de cupom cambial, dependendo do vencimento da emissão e do modelo avaliado. Sob a mesma metodologia, concluímos de cada USD 100 milhões de emissões são responsáveis por, em média, 1 bps de fechamento no FRA de cupom cambial, tudo mais constante.

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In this thesis I explore the debate on surveillance in Swedishnewspapers that preceded the FRA law. The development ininformation technology has made it possible to monitor society toa greater extent than before. It is therefore interesting andimportant to explore a debate preceding a controversial law onsurveillance. The primary purpose of this thesis is to add to abetter understanding of how such a law was discussed in Swedishnewspapers and the relationship between idea and ideology in thisdebate. To answer these questions I explore the newspaper debateby using Isaiah Berlins notions of liberty, positive and negativeliberty. By using Berlins text I manage to distinguish two mainthemes of liberty in the debate, freedom to privacy and freedomfrom foreign threats.The main findings of my study are the absence of arguments thatsupport the implementation of the FRA law. I come to theconclusion that the Swedish government felt it was of greatimportance to implement the FRA law for reasons they could notexpress in the debate. This resulted in that liberal politicians votedagainst their own beliefs in order to implement a law they felt wasimportant for other reasons. / Program: Bibliotekarie

The aim of this thesis is to contribute to a better understanding of the FRA-law. The focus of the study is to examine how Swedish politicians relate to the new draft of this law on intelligence. Key themes in the study are security, threats, surveillance and privacy. The power relationship between the individual and the state is also examined. Empirical data used in this study consists of a spoken plenary debate in the House which was held in connection with the adoption of the FRA law in June 2008. Norman Fairclough's Critical Discourse Analysis is the method we used to examine the plenary debate. The analysis focuses on three major issues: text level, discursive practice and social practice. Within the textual level, two different approaches to the Bill were found; the majority argues for security in the form of increased surveillance and the opposition argues for the protection of privacy. Within the discursive practice, two discourses were identified; individual discourse that contains liberal overtones and collective discourse that include socialist and conservative overtones. Within the social practice, it was found that politicians and media contribute to the reproduction of power. The politicians believe that the surveillance is both necessary and problematic in relation to the protection of privacy. The results show that, when creating legislation around intelligence, it can be both complex and difficult to find a good balance between prevention of external threats from being realized and ensuring individuals' privacy.

<p>Syftet med uppsatsen är att analysera hur politiker använder sig av media för att legitimera sina förslag och ståndpunkter för medborgarna. Genom användning av diskursanalys som teori och metod beskrivs de diskurser som uppkommer i citat där politiker är refererade eller citerade. För att kunna uppnå syftet har införandet av den nya signalspaningslagen (FRA-lagen) under juni månad 2008 legat till grund för uppsatsens analysarbete. Granskningen har skett utifrån artiklar från fyra stora och medelstora svenska tidningar för att kunna analysera användningen av media och dess roll i det politiska systemets legitimitetsprocess.</p><p>Vid analysen framträder sju kategorier och diskurser för hur politiker argumenterar för ett införande av en ny signalspaningslag. Kategorierna sträcker sig över tidningsgränserna och har i uppsatsen benämnts som <strong>”överhängande fara”</strong>, <strong>”ni har fel”, ”en stärkt integritet”, ”dags för beslut”, ”anpassning”, ”vi lyssnar” </strong>och <strong>”det är färdigt nu”</strong>.</p><p>Uppsatsen uppvisar en relativt komplex bild över medias roll i beslutsordningen och hur legitimeringen där igenom formas. Det är genom massmedia politiker kan övertala och förmå medborgarna att tycka att det framförda förslaget är bra, vilket är ett måste för att den politiska auktoriteten skall kunna kvarhållas.</p><p>Kategoriernas vikt i sammanhanget är mycket betydelsefull då dessa genom en medial envägskommunikation för med sig olika budskap och synvinklar av det specifika problemet. Tillsammans med den makt media har är det genom de utmålade kategorierna som politiska intressen kan vinna mark. Genom olika infallsvinklar används media som inkörsportar till medborgarna och den offentlighet som måste legitimera det politiska förslaget.</p>

Certains cancers, comme celui du sein et de la prostate forment préférentiellement des métastases au niveau des os et sont dits ostéotropiques. Les SIBLINGs sont des protéines non-collagéniques de la matrice osseuse notamment impliquées dans la régulation de la minéralisation de cette matrice. Nos travaux antérieurs et présents montrent que certaines protéines de la famille des SIBLINGs sont exprimées de manière ectopique au niveau des cellules de cancers considérés comme ostéotropiques. Notre travail a tout dabord permis de mettre en évidence pour la première fois lexpression des SIBLINGs : (a) BSP dans les lésions (pré)néoplasiques du col de lutérus ; (b) DMP1 dans les cancers pulmonaires humains et (c) DSPP dans les cancers prostatiques et sa corrélation avec lagressivité des tumeurs. Dautre part, nous avons contribué significativement à la compréhension des mécanismes responsables de lactivation et de la régulation de la transcription du gène de la BSP dans les cellules cancéreuses et ostéoblastiques. Dans une première étude, nous avons réalisé des constructions comprenant différentes délétions de la région promotrice humaine du gène de la BSP que nous avons ensuite transfectées de manière transitoire dans les cellules cancéreuses mammaires (MDA-MB-231 et MCF-7) et dostéosarcome humain (Saos-2). La comparaison des profils de transfection obtenus pour ces trois lignées nous a permis de déterminer une région du promoteur importante pour la régulation transcriptionnelle de la BSP et suffisante pour expliquer lactivité du promoteur dans les cellules cancéreuses mammaires. Suite à la recherche des sites cis potentiellement actifs, nous avons identifié un élément CRE (cAMP Responsive Element) comme étant principalement responsable de lexpression de la BSP dans les cellules cancéreuses mammaire tandis quun élément FRE (Fibroblast growth factor Response Element) est par contre un acteur incontournable de cette même expression dans les cellules de la lignée osseuse. Des expériences de retard sur gel nous ont ensuite permis didentifier les facteurs CREB-1, Jun-D et Fra-2 comme étant associés à lélément CRE aussi bien dans les lignées cancéreuses mammaires que dans les Saos-2. Nous avons montré que dans nos modèles cellulaires : (a) CREB-1 agit de manière constitutive et positive sur la régulation du gène de la BSP et que (b) Jun D et Fra-2, sont des facteurs de transcription importants pour la régulation transcriptionnelle du gène de la BSP dans les cellules cancéreuses mammaires. Dans une seconde étude basée sur lobservation que lexpression endogène de BSP est fortement augmentée, tant au niveau protéique que de lARNm, dans les cellules Saos-2 confluentes par rapport aux cellules préconfluentes, nous avons voulu déterminer le rôle potentiel du facteur de transcription Runx2 dans la régulation transcriptionnelle du gène de la BSP au niveau de ce modèle de différenciation ostéoblastique. Le facteur de transcription Runx2 est en effet connu comme étant essentiel au développement ostéoblastique, à la différenciation et à la formation osseuse. Ce facteur régule positivement ou négativement lexpression des gènes ostéoblastiques en interagissant avec divers co-facteurs transcriptionnels. Nous avons démontré quun site de liaison pour le facteur Runx2 présent au niveau du promoteur de la BSP lie ce facteur dans les cellules préconfluentes et à un degré significativement moindre dans les cellules post-confluentes suggérant que ce facteur jouerait un rôle répresseur de lexpression du gène de la BSP. Etant donné quil a été démontré que la déacétylase dhistones HDAC3 est capable dinteragir avec Runx2 pour réprimer le promoteur dautre gène osseux, nous avons vérifié lhypothèse selon laquelle HDAC3 et Runx2 seraient présents au niveau du promoteur de la BSP pour réprimer lexpression de la BSP dans les cellules préconfluentes. Des expériences dimmunoprécipitation de la chromatine nous ont permis de mettre en évidence la présence concomitante de Runx2 et de HDAC3 au niveau du promoteur de la BSP dans les cellules Saos-2 préconfluentes et non dans les cellules post-confluentes. Finalement, la suppression de Runx2, dHDAC3 et des deux simultanément par interférence à lARN dans les cellules Saos-2 préconfluentes induit une augmentation de lexpression de la BSP dans ces cellules. Ces travaux ont donc permis de démontrer pour la première fois que la levée de la répression exercée par laction conjointe de Runx2 et de HDAC3 au promoteur de la BSP est nécessaire pour permettre lexpression de cette protéine au cours de la différenciation ostéoblastique. Lensemble de nos résultats nous a permis de dresser de nouveaux modèles de lactivation et de la régulation du gène de la BSP dans les cellules ostéoblastiques au cours de leur différenciation mais aussi dans les cellules cancéreuses.

Syftet med uppsatsen är att analysera hur politiker använder sig av media för att legitimera sina förslag och ståndpunkter för medborgarna. Genom användning av diskursanalys som teori och metod beskrivs de diskurser som uppkommer i citat där politiker är refererade eller citerade. För att kunna uppnå syftet har införandet av den nya signalspaningslagen (FRA-lagen) under juni månad 2008 legat till grund för uppsatsens analysarbete. Granskningen har skett utifrån artiklar från fyra stora och medelstora svenska tidningar för att kunna analysera användningen av media och dess roll i det politiska systemets legitimitetsprocess. Vid analysen framträder sju kategorier och diskurser för hur politiker argumenterar för ett införande av en ny signalspaningslag. Kategorierna sträcker sig över tidningsgränserna och har i uppsatsen benämnts som ”överhängande fara”, ”ni har fel”, ”en stärkt integritet”, ”dags för beslut”, ”anpassning”, ”vi lyssnar” och ”det är färdigt nu”. Uppsatsen uppvisar en relativt komplex bild över medias roll i beslutsordningen och hur legitimeringen där igenom formas. Det är genom massmedia politiker kan övertala och förmå medborgarna att tycka att det framförda förslaget är bra, vilket är ett måste för att den politiska auktoriteten skall kunna kvarhållas. Kategoriernas vikt i sammanhanget är mycket betydelsefull då dessa genom en medial envägskommunikation för med sig olika budskap och synvinklar av det specifika problemet. Tillsammans med den makt media har är det genom de utmålade kategorierna som politiska intressen kan vinna mark. Genom olika infallsvinklar används media som inkörsportar till medborgarna och den offentlighet som måste legitimera det politiska förslaget.