Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / In mammals, the liver plays a central role in whole-body lipid metabolism. Unfortunately, dysregulation of these pathways has been implicated in hyperlipidemias. In recent years, a significant association between the trace element selenium and hypercholesterolaemia in human and animals has been reported. This study was designed to investigate a potential hypolipidaemic effect of diphenyl diselenide ((PhSe)2) in Triton WR-1339-induced hyperlipidaemia in mice. Triton was administered intraperitoneally (400 mg/kg) to overnight-fasted mice to develop acute hyperlipidaemia. (PhSe)2 was administered orally (10 mg/kg) 30 min before Triton. At 24 h after Triton injection, blood samples were collected to measure plasma lipid levels. The hepatic thiobarbituric acid reactive substances and ascorbic acid levels as well as catalase and glutathione peroxidase activity were recorded. (PhSe)2 administration significantly lowered total cholesterol, non-high- density lipoprotein-cholesterol and triglycerides,whilst it increased high-density lipoprotein-cholesterol levels in plasma of hyperlipidaemic mice. Neither oxidative stress nor the antioxidant effect of (PhSe)2 was observed in the mouse liver in this experimental protocol. These findings indicated that (PhSe)2 was able to lower plasma lipid concentrations. Further studies are needed to elucidate the exact mechanism by which (PhSe)2 exerted its hypolipidaemic effect in the management of hyperlipidaemia. / Nos mamíferos, o fígado desempenha um papel extremamente importante na manutenção da homeostase do metabolismo dos lipídios plasmáticos. Entretanto, problemas na regulação desses mecanismos têm sido implicados na ocorrência de dislipidemias (alterações na concentração adequada de lipídios no plasma). Nos últimos anos, tem sido evidenciada a existência de uma relação entre os níveis de selênio (Se) e o aumento nas concentrações plasmáticas de lipídios em humanos e animais. Dessa forma, o presente trabalho teve por objetivo investigar um possível efeito hipolipidêmico do (PhSe)2, um composto orgânico de Se, no modelo de hiperlipidemia aguda induzida por Triton WR-1339 em camundongos, bem como investigar se a hiperlipidemia aguda induzida pela administração intraperitonial (i.p.) de Triton WR-1339 altera parâmetros relacionados à ocorrência de dano oxidativo no tecido hepático de camundongos e determinar se o efeito antioxidante do (PhSe)2 está presente nesse processo. Para isso, o Triton WR-1339 foi injetado i.p. (400 mg/kg) em camundongos que estavam em jejum de 12 horas. O (PhSe)2 foi administrado oralmente (10 mg/kg) 30 minutos antes do Triton WR-1339. 24 horas após a injeção do Triton WR-1339, amostras de sangue foram coletadas para dosagem das concentrações de lipídios plasmáticos. Os níveis de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e ácido ascórbico, bem como a atividade das enzimas catalase e glutationa peroxidase foram determinados no tecido hepático. A administração de (PhSe)2 foi capaz de prevenir o aumento nos níveis de colesterol total, colesterol não-HDL e triglicerídeos bem como aumentar os níveis de HDL-colesterol no plasma de camundongos hiperlipidêmicos. No protocolo experimental utilizado nesse estudo não foram observadas alterações nos parâmetros hepáticos de estresse oxidativo analisados. Conseqüentemente, o efeito antioxidante do (PhSe)2 não pode ser verificado. Os resultados obtidos nesse trabalho encorajam a realização de estudos posteriores no intuito de elucidar o exato mecanismo através do qual o (PhSe)2 exerce seu efeito hipolipidêmico.

This study aimed to analyze the association between the genetic polymorphism of the manganese-dependent superoxide dismutase (Ala16Val MnSOD) and the oxidative and inflammatory markers in hypercholesterolemic and control individuals. Cholesterol levels in the control group were 104 to 178 mg/dL (2.69 4.61 mmol/L), while the hypercholesterolemic group presented levels 250 to 529 mg/dL (6.47 13.70 mmol/L).. The following biomarkers were also investigated: cholesterol-LDL oxidized (ox-LDL), antibodies anti-LDL oxidized (Anti-ox-LDL), ultra-sensitive C reactive protein (us-CRP), thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), carbonyl protein, thiol groups, glutathione (GSH), Vitamins C and E, as well as the superoxide dismutase antioxidant enzymes (SOD) and catalasis (CAT). Additionally, we evaluated the levels of ischemia-modified albumin (IMA), as well as the lipid profile. IMA levels were higher in the hypercholesterolemic group and a significant association between hypercholesterolemia and ox-LDL, Anti-ox-LDL, IMA and us-CRP was observed. A negative correlation between HDL and us-CRP was observed as well. Ala16Val polymorphism influenced the oxidative and inflammatory markers and HDL cholesterol levels were lower in the hypercholesterolemic individuals with the allele V (VV + AV). The present study demonstrated a positive correlation between the total cholesterol levels, TBARS, carbonyl protein and thiol groups. In the hypercholesterolemic individuals there was a reduction in the GSH levels and in the SOD activity, probably due to the enzyme inactivation caused by the protein oxidation. The CAT activity significantly increased probably to partially compensate the oxidative stress. An increase in the Vitamin E serum levels was also observed in the hypercholesterolemic individuals. The group with hypercholesterolemia presented an increase of the oxidative stress, especially for the individuals with a VV genotype to Ala16Val MnSOD polymorphism. TBARS levels, carbonyl protein, thiols groups, Vitamin E and the catalasis activity were significantly higher in the hypercholesterolemic individuals with a VV genotype while GSH and SOD were lower in these individuals. Functionally, the Val MnSOD variant reduces the MnSOD efficiency thus increasing the probability of development of endothelial dysfunction and contributing to the increase in the risk of cardiovascular events, especially when associated to hypercholesterolemia states. / Este estudo analisou a associação entre o polimorfismo genético da superóxido dismutase dependente de manganês (Ala16Val MnSOD) e biomarcadores oxidativos e inflamatórios em sujeitos hipercolesterolêmicos e controles. Os níveis de colesterol no grupo controle foram de 104 a 178 mg/dL (2.69 4.61 mmol/L) e hipercolesterolêmicos foram de 250 a 529 mg/dL (6.47 13.70 mmol/L). Os biomarcadores estudados foram: colesterol-LDL oxidado (ox-LDL), anticorpos anti- LDL oxidado (Anti-ox-LDL), proteína C reativa ultra-sensível (PCR-us), TBARS, proteína carbonil, grupos tióis, glutationa (GSH), vitamina C e E, bem como enzimas antioxidantes [superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT)]. Adicionalmente foram avaliados os níveis da albumina modificada na isquemia (IMA), bem como o perfil lipídico. Os resultados mostraram uma associação significante entre hipercolesterolemia e altos níveis de ox-LDL, Anti-ox-LDL, IMA e PCR-us. Esses resultados mostraram uma correlação positiva entre IMA e Anti-ox-LDL, e uma correlação negativa entre HDL e PCR-us associado a hpercolesterolemia. A influência do polimorfismo Ala16Val nos biomarcadores oxidativos e inflamatórios mostrou que os níveis de HDL foram mais baixos em hipercolesterolêmicos com o alelo V (VV + AV). A presente investigação destacou uma correlação positiva entre níveis de colesterol total, TBARS, proteína carbonil e grupos tióis. Nos sujeitos hipercolesterolêmicos ocorreu uma redução dos níveis de GSH e da atividade da SOD, provavelmente devido à inativação da enzima causada pela oxidação da proteína. A atividade da CAT foi aumentada provavelmente para compensar parcialmente o estresse oxidativo. Um aumento nos níveis sorológicos da Vitamina E também foi observado em sujeitos hipercolesterolêmicos. Baseado nos resultados encontrados, sugere-se uma correlação significante entre hipercolesterolemia e biomarcadores inflamatórios e de estresse oxidativo. Estudos prévios tem demonstrado a interação entre o genótipo VV e biomarcadores oxidativos como oxi-LDL. Contudo, a redução nos níveis de HDL é relevante em hipercolesterolêmicos VV quando comparados com outros grupos. Funcionalmente, a variante Val MnSOD reduz a eficiência MnSOD aumentando a probabilidade de disfunção endotelial e quando associado a hipercolesterolemia pode contribuir para aumentar o risco de eventos cardiovasculares.

Introdução: A Hipercolesterolemia Familiar (HF) é uma doença genética caracterizada clinicamente por elevados níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) na corrente sanguínea desde a infância. Indivíduos que apresentam HF podem desenvolver doença aterosclerótica ainda em idade jovem. Os principais preditores de risco no desenvolvimento da doença cardiovascular (DCV) nesses indivíduos após entrarem em um programa de rastreamento genético não são conhecidos na nossa população. Além disso, a HF é subdiagnosticada e subtratada mundialmente e o rastreamento genético em cascata dos familiares tem sido mundialmente avaliado como o método diagnóstico mais custo. Contudo, a efetividade do rastreamento genético em cascata é dependente dos critérios clínicos de entrada do primeiro indivíduo da família e não há um consenso de qual critério apresenta a melhor acurácia para detecção de uma mutação. Objetivos: Identificar os fatores determinantes para ocorrência de eventos cardiovasculares (CV) em todos os indivíduos da coorte e avaliar o critério clínico para detecção de uma variante genética patogênica para HF, no primeiro indivíduo da família, após serem inseridos em um programa de rastreamento genético em cascata.Métodos: Estudo de coorte prospectiva aberta dos pacientes que foram inseridos no programa de rastreamento genético em cascata para HF. A população do estudo é definida como caso índice (CI), o primeiro da família a ser identificado clinicamente e encaminhado para o teste genético, e os familiares, que são os parentes de 1º grau do CI em que foi encontrada uma alteração genética. Todos os indivíduos são inseridos na coorte no momento em que recebem o laudo genético (tempo zero, T0). Um ano depois do T0 é realizado o primeiro contato telefônico, ou seja, primeiro ano de seguimento (T1) Resultados: No T1, o total de 818 indivíduos foi incluído, sendo verificados 47 eventos CV, sendo 14 (29,7%) fatais. Para o CI, o único fator independente associado ao aumento do risco de eventos CV no T1 foi a presença de arco corneano (OR: 9,39; IC 95%: 2,46-35,82). Para os familiares com uma mutação positiva os fatores associados ao aumento do risco de eventos CV foram diabetes mellitus (OR: 7,97; IC 95%: 2,07-30,66) e consumo de tabaco (OR: 3,70; IC 95%: 1,09-12,50). Na análise do melhor critério clínico para detecção de uma mutação patogênica no CI os valores de LDL-C >= 230 mg/dL tiveram a melhor relação entre sensibilidade e especificidade. Na análise da curva ROC o escore Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) apresentou melhor desempenho do que o LDL-C para identificar uma mutação, a área sob a curva ROC foi 0,744 (IC 95%: 0,704-0,784) e 0,730 (IC 95%: 0,687-0,774), respectivamente, p = 0, 014. Conclusão: Em um ano de seguimento essa coorte identificou uma alta incidência de eventos CV após a entrada em um programa de rastreamento genético em cascata e os preditores dos eventos CV diferem entre CI e familiares. Esses resultados podem contribuir para o desenvolvimento de ações preventivas nesse grupo altamente susceptível de indivíduos. Além disso, devido a importância da detecção da mutação para um diagnóstico definitivo de HF e a importância da cascata ser custo efetiva o estudo identificou que o critério único do LDL-C >= 230 mg/dl é viável para indicar o CI para o teste genético / Introduction: Familial Hypercholesterolemia (FH) is a genetic disease characterized clinically by high levels of low density lipoprotein (LDL-C) in the bloodstream since childhood. Individuals with FH can develop atherosclerotic disease at a young age. The main predictors of cardiovascular disease (CVD) risk in these individuals after entering a genetic screening program are not known in our population. In addition, FH is underdiagnosed and undertreated worldwide and cascaded genetic screening of family members has been evaluated globally as the most cost effective for the diagnosis of FH. However, the effectiveness of cascading genetic screening is dependent on the clinical entry criteria of the first individual in the family and there is no consensus as to which criterion shows the best accuracy for detecting a mutation. Objectives: To identify the determinant factors for cardiovascular (CV) events in all individuals in the cohort and to evaluate the clinical criteria for detecting a genetic variant pathogenic to FH in the first individual of the family after being inserted into a genetic screening program in cascade. Methods: Open prospective cohort study of patients who were enrolled in the cascade genetic screening program for FH. The study population is defined as index case (IC), the first of the family to be clinically identified and referred to the genetic test, and relatives, who are the first-degree relatives of the IC in which a genetic alteration was found. All individuals are inserted into the cohort at the moment they receive the genetic report (time zero, T0). The first follow-up telephone contact is made one year after T0 (first year of follow-up, T1). Results: In T1, a total of 818 subjects were included, and 47 CV events were verified, of which 14 (29.7%) were fatal. For IC, the only factor independently associated with the increased risk of CV events in T1 was the presence of a corneal arch (OR: 9.39; 95% CI: 2.46-35.82). For relatives with positive mutation, factors associated with increased risk of CV events were diabetes mellitus (OR: 7.97; 95% CI: 2.07-30.66) and tobacco consumption (OR: 3.70; 95% CI: 1.09-12.50). In the analysis of the best clinical criteria for the detection of a pathogenic mutation in the IC, the LDL-C values >= 230 mg/dL had the best relationship between sensitivity and specificity. In the ROC curve analysis, the Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) score performed better than LDL-C to identify a mutation, the area under the ROC curve was 0.744 (95% CI: 0.704-0.784) and 0.730 (CI 95 %: 0.687-0.774), respectively, p = 0.014. Conclusion: At one year follow-up this cohort identified a high incidence of CV events following entry into a cascade genetic screening program and the predictors of CV events differ between IC and family members. These results may contribute to the development of preventive actions in this group highly susceptible to individuals. In addition, because of the importance of detecting the mutation for a definitive diagnosis of HF and the importance of the cascade being cost effective, the study identified that the single LDL-C criterion >= 230 mg / dl is feasible to indicate IC for the genetic test

O tecido adiposo marrom (TAM), caracterizado pela presença da proteína termogênica UCP-1, é conhecido há muitas décadas como um tecido termogênico em mamíferos, porém sua significância clínica em humanos era considerada pequena, com exceção de neonatos, até que o desenvolvimento e uso de métodos de PET-FDG terem demonstrado que humanos adultos também possuem TAM ativo, especialmente após exposição ao frio. Essa descoberta levou a um enorme aumento nas pesquisas sobre o assunto, já que sua ativação, levando a um aumento do gasto energético, poderia, pelo menos na teoria, ser uma possível arma no tratamento da obesidade e diabetes tipo 2 e sua redução ou ausência ser uma causa de ganho de peso. Muitos compostos vêm sendo estudados como possíveis recrutadores e ativdadores desse tecido. A melatonina é um deles, embora nenhum estudo tenha sido feito em humanos. A melatonina, um hormônio pineal sintetizado à noite com um papel crítico na sincronização do ritmo circadiano, é estudado há várias décadas como um regulador chave do metabolismo energético em diversas espécies animais. Ratos pinealectomizados ganham peso e tem distúrbios metabólicos durante sua vida, e a suplementação noturna de melatonina, reverte estas alterações, sem redução da ingesta alimentar. Devido a isso, uma hipótese é que o papel central da melatonina no metabolismo energético inclui sua função no gasto energético, possivelmente relacionado à ativação do TAM. Muitos modelos experimentais, a maioria em animais hibernantes, demonstraram o papel da melatonina no recrutamento do TAM. Nesse estudo, o objetivo é determinar se a suplementação de melatonina para indivíduos e animais de experimentação (ratos Wistar) deficientes de melatonina aumenta sua ativação. Foi encontrado que, em ratos Wistar, animais pinelaectomizados possuem uma capacidade termogênica do TAM reduzida após exposição ao frio comparado com a temperatura ambiente, e a suplementação de melatonina normaliza essa capacidade termogênica. Esse dado sugere um papel da melatonina na resposta máxima de ativação do TAM após um desafio ao frio agudo. Também foi observado um aumento de expressão de UCP-1 (RNA) em animais repostos com melatonina, tanto em controles como em pinealectomizados, e animais pinealectomizados não repostos apresentam uma expressão de UCP-1 menor que um grupo controle. Em humanos, a suplementação de melatonina aumenta o volume e atividade do TAM em quatro indivíduos pinealectomizados (por tumores pineais) com baixo nível de melatonina no basal, analisado por tomografia de emissão de prótons acoplada a ressonância magnética (PET-RM). Embora a análise do TAM em ambos os protocolos tenha sido distinta, seus resultados apontam para a mesma regulação positiva do TAM pela melatonina. A termografia infravermelha (TIV) foi também realizada em humanos, com aumento de atividade de TAM após exposição ao frio, poréma correlação entre as respostas com a TIV e o PET-RM foi moderada e não significativa. Diferenças entre o protocolo frio e limitação da TIV em indivíduos mais obesos podem ter contribuído para esses resultados. Uma relação positiva da suplementação de melatonina nos lípides (principalmente colesterol e triglicérides) também foi encontrada, porém sem impacto na gordura hepática / Brown adipose tissue (BAT), characterized by the presence of the thermogenic protein UCP-1 have long been known as a thermogenic tissue in mammals, however its significance in humans was considered minor, with the exception of newborns, until FDG-PET exams demonstrated that human adults still have active BAT, especially after cold exposure. This prompted to an incredible increase in research on the field, since its activation, leading to increased energy expenditure could, at least theoretically, be a possible tool for the treatment of obesity and type 2 diabetes and its reduction or absence be a cause of weight gain. Many compounds aiming to recruit and activate BAT have been studied. Melatonin has been one of them, although no study has been performed in humans. Melatonin, a pineal hormone synthetized at night with a critical role in the synchronization of circadian rhythms, has long been studied as a key regulator of energy metabolism in many animal species. Pinealectomized rats gain weight and have metabolic disturbances during life, and the circadian supplementation of melatonin, at night, reverts these alterations, without decrease in energy intake. Due to that, it is hypothesized that a main role of melatonin in energy metabolism includes its action on energy expenditure, possibly related to activation of BAT. Many experimental models, mainly in hibernating animals, have shown a role of melatonin on BAT recruitment. In the present study, we ought to determine if the supplementation of melatonin for melatonin deficient subjects and experimental animals (Wistar rats) increases BAT activation. We found, in Wistar rats, that pinealectomized animals have a reduced BAT thermogenic capacity after acute cold exposure compared with ambient temperature, and melatonin supplementation in this animals leads to normalization of BAT thermogenic capacity. This data suggests a role of melatonin in improving the maximal response of BAT after an acute challenge. We also found that melatonin supplementation increases UCP-1 RNA expression both in control and pinealectomized rats, and pinealectomized rats without supplementation have a reduced UCP-1 expression compared with controls. In humans, we found that melatonin supplementation increased BAT volume and activity in four pinealectomized (due to pineal tumors) individuals with low melatonin at baseline, analyzed by Positron Emission Tomography associated with magnetic resonance (PET-MR). Although the analysis of BAT in both studies was different, their results point to the same positive regulation of BAT by melatonin. We also performed infrared termography (IRT) in humans, but the results were not conclusive since although we also found an increase in BAT activity measured in Watts, the correlation between the methods was moderate. The difference may be due to different protocols of cold exposure between methods, probably inadequate in IRT, as well as maybe to a limitation of IRT in more obese individuals. We also found that melatonin supplementation in melatonin deficient humans may have a positive impact on blood lipid concentrations, (mainly total cholesterol and triglycerides) but, at least for the time studied, does not appear to have an impact on liver fat

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença causada por um grupo de alterações genéticas que resultam em altas concentrações de colesterol no sangue e aumento na prevalência de aterosclerose subclínica e risco de eventos coronarianos precoces. Apesar da importância do colesterol como fator causal da aterosclerose na HF, o curso desta última é variável e influenciado por outros fatores de risco. A gordura pericárdica é um compartimento da gordura visceral e está associada à presença de aterosclerose coronária subclínica em populações sem HF. Este estudo avaliou a associação da gordura pericárdica com a presença e extensão da aterosclerose coronária subclínica em pacientes com HF. Noventa e sete pacientes com HF diagnosticada por critérios clínicos, confirmada geneticamente em 67% dos casos, foram submetidos a angiotomografia de coronárias e determinação do escore de cálcio (CAC). Foram analisadas a presença de placas, de estenose luminal > 50%, de CAC > 0 e do percentil de CAC > 75. Para se quantificar a extensão e gravidade da aterosclerose coronária subclínica foram avaliados de forma contínua a CAC, o Segment-Involvement Score (SIS) e o Segment-Stenosis Score (SSS). O volume de gordura pericárdica foi aferido por método semiautomático e dividido em dois compartimentos: gordura epicárdica (localizada dentre do saco pericárdico) e mediastinal (localizada fora do pericárdio). Para avaliar a associação dos volumes de gordura pericárdica com a aterosclerose subclínica foram ajustados modelos de regressão logística e linear. Os pacientes tinham idade média de 45 (±13) anos, com predomínio do sexo feminino. Foi encontrada presença de placas coronarianas e de CAC em 47,4% e 45,4% dos pacientes, respectivamente. Idade, colesterol total, LDL-C, HDL-C, apolipoproteína A-I, apolipoproteína B, presença de xantomas de tendão de Aquiles e clearance de creatinina foram associados a aterosclerose coronária subclínica na análise univariada. Os volumes de gordura pericárdica se associaram à presença de síndrome metabólica, hipertensão arterial, idade, IMC, a circunferência abdominal, o colesterol não-HDL, triglicerídeos e glicemia de jejum. Na análise multivariada em modelos ajustados para idade, sexo, tabagismo, HDL-C, LDL-C, circunferência abdominal, síndrome metabólica e uso prévio de estatinas, a gordura epicárdica foi associada independentemente com o percentil de CAC > 75 e foi diretamente proporcional a intensidade da CAC, SSS e SIS. Em conclusão, a gordura epicárdica associou-se independentemente à maior extensão e gravidade de aterosclerose coronária subclínica em pacientes com HF / Familial hypercholesterolemia (FH) is a disease caused by a group of genetic mutations resulting in high blood cholesterol and elevated prevalence of subclinical atherosclerosis and early coronary events. Although high cholesterol is the driving cause of atherosclerosis in FH, the course of the latter is variable and is affected by other risk factors. Pericardial fat (PF) is a visceral fat compartment that is associated to the presence of subclinical atherosclerosis in non-FH populations. The present study sought to determine the association of PF with the presence and extent of subclinical coronary atherosclerosis in FH subjects. Ninety-seven patients with clinical diagnosis of FH, genetically confirmed in 67%, were submitted to coronary tomography angiography and coronary artery calcium (CAC) quantification. The presence of plaques, luminal stenosis > 50%, CAC > 0, CAC percentile above 75 were evaluated. In order to evaluate the extent and severity of subclinical atherosclerosis, the CAC scores, Segment-Involvement Score (SIS) and Segment-Stenosis Score (SSS) were also measured. Pericardial fat volumes were measured by semi automated method and divided in two compartments: epicardial fat (located inside the pericardial sac) and mediastinal fat (located outside pericardial sac). Logistic regression and linear models tested the association of PF volumes with subclinical coronary atherosclerosis. Patients were predominantly female, with mean age of 45 (± 13) years. Coronary plaques and CAC were found respectively in 47.4% and 45.4% of patients. Age, total cholesterol, LDL-C, HDL-C, apolipoproteins A-I and B, the presence of Achilles xanthomas and creatinine clearance were associated with subclinical coronary atherosclerosis in univariate analysis. PF volumes were associated with the presence of metabolic syndrome, hypertension age, BMI, abdominal circumference non-HDL-cholesterol triglycerides and fasting glucose. On multivariate analysis in models adjusted for age, sex, smoking, HDL-C, LDL-C, abdominal circumference, metabolic syndrome and previous statin use epicardial fat was independently associated with CAC > 75th percentile, and was directly proportional to the intensity of CAC, SSS and SIS. In conclusion, epicardial fat was independently associated with a greater extension and severity of subclinical atherosclerosis in FH patients

Introdução: A associação de uma estatina com ezetimiba é tão eficaz quanto altas doses da mesma estatina na redução do LDL-colesterol. Os efeitos que não dependem dessa redução são chamados de pleiotrópicos, entre os quais podemos citar: melhora da função endotelial, efeitos anti-oxidantes, efeitos anti- inflamatórios, entre outros. Objetivo: comparar a ação de dois esquemas de tratamento que obtêm reduções equivalentes de LDL-colesterol (sinvastatina 80 mg ao dia e associação sinvastatina 10mg/ezetimiba 10 mg ao dia), sobre os efeitos pleiotrópicos: inflamação, função endotelial e oxidação da LDL. Métodos: estudamos 23 pacientes randomizados e na forma de cross-over 2x2. A inflamação foi mensurada através da PCR-us, a função endotelial por meio de ultra-sonografia e a oxidação de LDL pelas dosagens de LDL eletronegativa (LDL-) e do anticorpo anti-LDL-. Resultados: A redução do LDL-colesterol foi similar nos dois grupos (45,27% no grupo sinvastatina/ezetimiba (p<0,001) e 49,05% no grupo sinvastatina (p<0,001), sem diferença entre os tratamentos (p=0,968)). Os dois grupos apresentaram melhora da função endotelial (3,61% no grupo sinvastatina/ezetimiba (p=0,003) e 5,08% no grupo sinvastatina (p<0,001), não houve diferença entre os tratamentos (p=0,291)). Houve melhora nos níveis da PCR-us (redução de -22,8% no grupo sinvastatina/ezetimiba (p=0,004) e de 29,69% no grupo sinvastatina (p=0,01), sem diferenças entre os tratamentos (p=0,380)). Não houve redução significativa da LDL-. Ocorreu aumento na concentração do anticorpo anti-LDL eletronegativa apenas no grupo sinvastatina (p=0,045). Conclusões: as duas formas de tratamento são eficazes na melhora da função endotelial e dos níveis de PCR-us. Somente com o uso da sinvastatina em alta dose houve aumento nos níveis de anticorpos anti-LDL-. / Introduction: The co-administration of a statin with ezetimibe is as effective as high doses of the same statin in the reduction of the LDL-cholesterol. The effects which don´t depend of this reduction are called pleiotropic effects, some among them can be cited: endothelial function improvement, antioxidative and anti-inflammatory effects. Objective: compare the effectiveness of these two different treatments that obtain equivalent reductions of LDLcholesterol (simvastatin 80 mg once a day and co-administration of simvastatin 10 mg once a day and ezetimibe 10 mg once a day), about pleiotropic effects: inflammation, endothelial function and LDL oxidation. Methods: we have studied 23 randomized patients in a 2x2 cross-over study. Inflammation was measured by high-sensitive C reactive protein, endothelial function by echocardiography and LDL oxidation by electronegative LDL and electronegative anti-LDL antibodies levels. Results: the LDL-cholesterol was similar between the two groups (45,27% reduction in the simvastatin/ezetimibe group (p<0,001) and 49,05% reduction in the simvastatin group (p<0,001); no difference between treatments was found (p=0,968). The two groups had improvement in endothelial function (3,61% in the simvastatin/ezetimibe group (p=0,003) and 5,08% in the simvastatin group (p<0,001)), no differences was found between the two groups (p=0,291). High-sensitive C reactive protein had a 22,8% reduction in the simvastatin/ezetimiba group (p=0,004) and 29,69% reduction in the simvastatin group (p=0,01), with no significative difference in any of the two treatments (p=0,380). There was no significative difference in LDL- levels. The anti-LDL- antibodies concentration was increased only in the simvastatin group (p=0,045). Conclusion: the two forms of treatments presented some similar pleiotropic effects - improvement in endothelial function and decreased hs-CRP levels. Only with a high simvastatim dose the anti-LDL- antibodies concentration was increased.

Introdução: A periodontite é uma doença inflamatória caracterizada clinicamente pela destruição dos tecidos de suporte dental. Apresenta etiologia multifatorial, sendo a principal causa o acúmulo de bactérias patogênicas na superfície dentária. A periodontite tem sido associada ao avanço da aterosclerose. Os indivíduos portadores da hipercolesterolemia familiar apresentam o desenvolvimento precoce da doença aterosclerótica devido à exposição crônica a níveis altos de colesterol total e LDL-colesterol. Não existem estudos que analisem a associação entre a infecção periodontal e aterosclerose subclínica nessa população. Objetivo: Este trabalho analisou a relação entre a aterosclerose, coronariana, carotídea e/ou aórtica, e a doença periodontal em indivíduos com hipercolesterolemia familiar e em controles presumidamente sem a doença. Métodos: Foram incluídos 82 indivíduos com diagnóstico de hipercolesterolemia familiar pelo critério do U.S. MEDPED e 31 indivíduos saudáveis como grupo controle. A calcificação arterial coronariana foi avaliada por tomografia computadorizada e a medida realizada pelo método de Agatston. O espessamento médio-intimal carotídeo e o diâmetro da artéria carótida comum direita foram determinados por ultrassom pulsátil tipo echotracking. A rigidez arterial foi medida por meio da velocidade das ondas de pulso. Todos os indivíduos responderam a um questionário estruturado e foram submetidos à avaliação periodontal. A sondagem periodontal dos dentes foi realizada em seis sítios por dente em cada paciente. Dados sobre inflamação gengival, presença de placa bacteriana, profundidade de sondagem, recessão gengival e perda de inserção clínica foram coletados. As variáveis contínuas foram comparadas pelo do teste t de Student não pareado ou teste de Mann-Whitney. Para as variáveis categóricas, foram aplicados os testes de qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Resultados: Dos indivíduos do grupo controle, 32,3% apresentam quadro de periodontite grave, enquanto que no grupo caso, 64,1% apresentou esse quadro (p = 0,001). Nos grupos controle e caso, 19,4% contra 43,4% apresentam respectivamente mais que 15% de sítios com profundidade de sondagem > 4mm (p=0,02). Na análise intragrupo os indivíduos com periodontite avançada apresentaram valores mais elevados de espessura médio-intimal (p=0,04), velocidade de onda de pulso (p=0,04), proteína Creativa (p=0,02) e leucócitos séricos (p=0,04). Periodontite grave não foi associada com calcificação arterial coronariana. Conclusões: Periodontite grave, aterosclerose subclínica e elevados marcadores inflamatórios foram mais comumente observados nos indivíduos com hipercolesterolemia familiar / Introduction: Periodontitis is an inflammatory disease with consequent destruction of teeth supporting tissues. It has multifactorial etiology, and its main cause is accumulation of periodontal pathogens on the dental surface. Periodontitis has been associated with the advance of atherosclerosis. Familial hypercholesterolemia patients display premature development of atherosclerosis due to chronic exposure to high levels of total cholesterol and LDL-c. The association between subclinical atherosclerosis and periodontitis in this population has not been previously studied. Objective: This study analyzed the relation between coronary and/or carotid atherosclerosis and the periodontitis in patients with familial hypercholesterolemia. Methods: 82 individuals with familial hypercholesterolemia according to the U.S. MEDPED criteria (case group) and 31 healthy individuals (control group) were enrolled. Subclinical atherosclerosis was evaluated by three methods: coronary artery calcification, common carotid-artery intima and media thickness and the diameter of right common carotid artery, and arterial stiffness measured by aortic pulse wave velocity. All individuals answered a structured questionnaire and were submitted to a complete periodontal evaluation. Gingival inflammation, the presence of bacterial biofilm, probing depth, gingival recession and clinical attachment level were examined in six sites per tooth in each individual. Continuous variables were compared by Student t test or Mann-Whitney test. For categorical variables, Chisquare or Fisher exact test were applied. Results: In the control group, 32.3% showed advanced periodontitis, whereas in the case group, 64.1 % showed advanced periodontitis (p=0,001). In control and case groups, 19.4% versus 43.4% respectively showed more than 15 % of sites with probing depth > 4mm (p=0,02). Intra-group analysis revealed that both FH and healthy individuals showed positive association between advanced periodontitis and higher values of intima-media thickness (p=0.04), pulse wave velocity (p=0.04), C-reactive protein (p=0.02) and serum leukocytes (p=0.04). Advanced periodontitis was not associated with coronary artery calcification. Conclusions: Advanced periodontitis, subclinical atherosclerosis and elevated inflammatory markers were more frequently observed in FH individuals

A hipercolesterolemia familiar (HF) é caracterizada por concentrações elevadas de LDL-c e alta prevalência de doença arterial coronária (DAC) precoce. Entretanto, o curso da DAC nos portadores de HF é variável e pode ser influenciado por outros fatores de risco. O objetivo foi avaliar parâmetros clínicos e nutricionais de adultos portadores de HF heterozigótica por estudo do tipo transversal. Coletou-se do prontuário dos pacientes resultados de exames laboratoriais, medidas de pressão arterial e diagnósticos clínicos. Verificou-se a concordância ou não entre as categorias de risco pelos escores de Framingham (ERF) e pelos critérios estabelecidos para os portadores de HF. Antecedentes pessoais e familiares para DAC, tabagismo, atividade física, consumo alimentar de gorduras, fibras e bebidas alcoólicas foram obtidos por questionário e medidas antropométricas foram aferidas. Foram comparados os grupos com e sem Síndrome Metabólica (SM) e os grupos com e sem DAC por análise univariada. Após, foram verificados os fatores determinantes para o desenvolvimento da DAC mediante modelo de regressão multivariada. Foram entrevistados 110 pacientes (68 mulheres) com média de idade de 48,9 ± 16,2 anos. A presença de história familiar de DAC precoce foi relatada por 67 (61,5%) pacientes. A hipertensão foi encontrada em 59 (53,6%), SM em 38 (34,9%), DAC em 30 (27,3%), HDL-c baixo em 28 (25,5%), diabete melito em 17 (15,5%), 25 (22,7%) eram ex-fumantes e 12 (10,9%) tabagistas. Com a comparação das categorias de risco observou-se discrepância em 77,5% dos casos entre os ERF e os critérios estabelecidos para a população de HF. Quanto ao estado nutricional, 47 (42,7%) eram pré-obesos e 61 (55,4%) com circunferência da cintura alterada. O consumo de gorduras, fibras e bebidas alcoólicas foi considerado adequado. Encontrou-se grande número de sedentários (77%). O grupo dos pacientes com SM tinha idade mais avançada (55 vs 46 anos; p = 0,002), maior número de mulheres (76,3%; p = 0,02) e portadores de DAC (42,1%; p = 0,013). O grupo dos coronarianos tinha idade mais avançada (55 vs 47 anos; p = 0,004), mais pacientes do sexo masculino (60%; p = 0,004), maior presença de hipertensos (90%; p = 0,001), exfumantes (40%; p = 0,008), com SM (53,3%; p = 0,013), HDL-c baixo (53,3%; p = 0,001) e antecedente de infarto agudo do miocárdio (IAM) em irmãos (50%; p = 0,012). As medidas antropométricas, o consumo alimentar e a atividade física não foram diferentes entre os grupos. Após análise de regressão multivariada os fatores de risco determinantes para o desenvolvimento da DAC foram HDL-c baixo (OR 8,4; IC 95% 2,7-27,6), sexo masculino (OR 7,3; IC 95% 2,1-24,7), história de IAM em irmãos (OR 3,4; IC 95% 1,1-10,5) e idade avançada (OR 1,06; IC 95% 1,02-1,1). Em nossa população, HDL-c baixo, sexo masculino, história de IAM em irmãos e idade foram fatores independentes para o desenvolvimento da DAC. / Familial hypercholesterolaemia (FH) is characterized by raised concentrations of LDL-c and high prevalence of premature coronary artery disease (CAD). However, the course of the CAD in the FH is variable and can be influenced by other risk factors. The aim of the study was to assess clinical and nutritional parameters in adults with heterozigous FH by a cross sectional study. Laboratory exams, blood pressure measurement and clinical diagnosis were collected. Agreement or not between the categories of risk by Framingham scores and for established criteria for the FH subjects was verified. Personal and familial history for CAD, smoken habit, physical activity, fats, fibers and alcohol consumption were assessed by questionnaire and anthropometric measurement were verified. The groups with and without Metabolic Syndrome (MS) and groups with and without CAD were compared by univariated analysis. After, multivaried analysis (MVA) was used to assess the significance of differences in risk factors. The sample was composed by 110 patients (68 women) with average of age of 48.9 ± 16.2 years. The presence of familial history of premature CAD was detected in 67 (61.5%)subjects. Hypertension was found in 59 (53.6%), MS in 38 (34.9%), CAD in 30 (27.3%), low HDL-c in 28 (25.5%), diabetes in 17 (15.5%), 25 (22,7%) and 12 (10,9%) were respectively former and current smokers. In the comparison of the risk categories discrepancy was observed in 77.5% of the cases between the Framingham scores and the established criteria for the FH population. Analyzing the nutritional profile, 47 (42.7%) were overweight and 61 (55.4%) had increased waist circumference. The consumption of fats, fibers and alcohol were considered satisfactory. A great number of sedentary subjects was found (77%). The patients with MS were older (55 vs. 46 years; p = 0.002), had a greater number of women (76.3%; p = 0.02) and CAD (42.1%; p = 0.013). CAD subjects were older (55 vs. 47 years; p = 0.004), had a higher prevalence of males (60%; p = 0.004), hypertension (90%; p = 0.001), former smokers(40%; p = 0.008), MS (53.3%; p = 0.013), low HDL-c (53.3%; p = 0.001) and history of myocardial infarction in brothers (50%; p = 0.012). There were no differences between the groups regarding anthropometric measurements, consumption of fats, fiber and alcohol and physical activity. After MVA, independent risk factors for CAD were low HDL-c (OR 8.4; CI 95% 2.7-27.6), male gender (OR 7.3; CI 95% 2.1-24.7), history of myocardial infarction in brothers (OR 3.4; CI 95% 1.1-10.5) and advanced age (OR 1.06; CI 95% 1.02-1.1). In our population, low HDL-c, male gender, history of myocardial infarction in brothers and age were independently associated with the risk of CAD.

O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da sinvastatina, isolada e associada ao &#945;-tocoferol e à L-arginina, sobre os inibidores endógenos da óxido nítrico sintase, os metabólitos do óxido nítrico e tióis, em pacientes hipercolesterolêmicos. Analisou-se um grupo de 16 pacientes hipercolesterolêmicos que seguiram o seguinte protocolo: período de washout (sem medicação), 1 mês; sinvastatina (20mg/dia), 2 meses; sinvastatina (20mg/dia) + &#945;-tocoferol (400U/dia), 2 meses; sinvastatina (20mg/dia, washout), 1 mês; sinvastatina (20mg/dia) + L-arginina (7g/dia), 2 meses. A sinvastatina reduziu significativamente as concentrações do colesterol total e LDL-colesterol e a razão LDL-colesterol/HDL-colesterol. O tratamento com sinvastatina, isolada e associada ao &#945;-tocoferol, promoveu diminuição nas concentrações de S-nitrosotióis. A L-arginina associada à sinvastatina, aumentou os níveis de colesterol total quando comparada com a sinvastatina isoladamente. As concentrações plasmáticas de &#945;-tocoferol e L-arginina não aumentaram em decorrência da suplementação, devido à grande dispersão dos dados obtidos, embora as medianas das concentrações plasmáticas de Larginina e &#945;-tocoferol tenham sido mais elevadas após as suplementações. O tratamento com sinvastatina, isolada ou associada à L-arginina e ao &#945;-tocoferol, não alterou as concentrações dos inibidores endógenos da óxido nítrico sintase (ADMA e SDMA), dos metabólitos do óxido nítrico, da nitrotirosina total e dos tióis analisados. / The aim of this study was to evaluate the effect of sinvastatin, isolated and associated to &#945;-tocopherol and to L-arginine, on the endogenous inhibitors of nitric oxide synthase, on nitric oxide metabolytes and thiols, in hypercholesterolemic patients. A group of 16 hypercholesterolemic patients were analysed, acconting to the protocol: a washout period (without medication) of 1 month, sinvastatin (20 mg/day) for 2 months; sinvastatin (20 mg/day) + &#945;-tocopherol (400U/day) for 2 months; sinvastatin (20 mg/day) for 1 months (washout period), sinvastatin (20 mg/day) + L-arginine (7g/day) for 2 months. Sinvastatin significantly reduced the concentrations of total cholesterol and LDL-cholesterol, as well as the LDL-cholesterol/HDLcholesterol ratio. The treatment with sinvastatina, alone and associate to &#945;-tocoferol, resulted in a reduction of RSNO concentration. The L-arginine associated with sinvastatin, increase the level of total cholesterol as compared with simvastatin alone. The plasma concentrations of a-tocopherol and Larginine did not increase following supplementation due to the large dispersion of the data obtained, even though the median plasma concentrations of L-arginine and a-tocopherol were elevated after supplementation. Treatment with simvastatin, alone or associated to L-arginine and a-tocopherol did not alter the concentrations of the endogenous inhibitors of nitric oxide synthase (ADMA and SDMA), or that of nitric oxide metabolytes, total nitrotyrosine or the thiols analysed.

Como demonstrado em estudos prévios, quando injetada em indivíduos, a microemulsão lipídica rica em colesterol sem proteína (LDE) que mimetiza a composição da LDL adquire apoE no plasma e é captada por receptores de LDL. No presente estudo, a LDE marcada com colesterol-H3(CL) e oleato de colesterol-C14(OC) foi injetada em 20 pacientes com doença arterial coronária antes da cirurgia de revascularização miocárdica. Fragmentos de aorta, artéria radial, artéria torácica interna, veia safena e pericárdio descartados durante a cirurgia foram coletados e analisados para radioatividade juntos com amostras seriadas de plasma. A contagem radioativa de LDE-OC foi maior do que a de LDE-CL em todas amostras de plasma coletadas durante 24h, entretanto a captação de LDE-CL foi expressivamente maior do que a do OC em todos os fragmentos. A captação de LDE-CL pela aorta foi cinco vezes maior do que a de LDE-OC (p=0,0379), quatro vezes maior na artéria torácica interna (p=0,033), dez vezes maior na veia safena (p=0,006) e quatro vezes maior no pericárdio (p=0,010). Apenas na artéria radial a captação não obteve significância estatística (p=0,053). Os estudos in vitro de captação celular, bloqueio e das marcações imuno-histoquímicas confirmaram os achados in vivo. Concluindo, a expressiva captação vascular do CL comparada com à do OC sugere que o CL dissocia-se a partir das partículas da microemulsão e precipita-se nos vasos. Considerando a LDE como um modelo de microemulsão artificial para a LDL, os resultados sugerem que este tipo de deposição do CL na parede vascular pode constituir um novo mecanismo para a aterogênese. / As shown in previous studies, when injected into subjects, a protein-free cholesterol-rich microemulsion (LDE) that mimics LDL composition acquires apoE in the plasma and is taken-up by LDL receptors. In the current study, LDE labeled with H3-Cholesterol (FC) and C14-Cholesteryl Oleate(CO) was injected into 20 coronary artery disease patients 24h before myocardial revascularization surgery. Fragments of aortic, radial, internal thoracic arteries, safenous vein and pericardium discarded during surgery were collected and analyzed for radioactivity together with serial plasma samples. The radioactive counting of LDE-CO was greater than that of LDE-FC in all the plasma samples collected over 24h, but the uptake of LDE-FC was markedly greater than that of CO in all fragments. The uptake of LDE-FC by aorta was 5-fold greater than that of LDE-CO (p=0,0379), 4-fold greater in the internal thoracic artery (p=0,033), 10-fold greater in safenous vein (p=0,006) and 4-fold greater in pericardium (p=0,010). Only in the radial artery the uptake didn\'t attains statistical significance (p=0,053). The in vitro studies of cell uptake, blocking and immunohistochemistry marks confirm the in vivo finds. In conclusion, the remarkably greater vessel tissue uptake of FC compared with CO suggests that FC dissociate from the microemulsion particles and precipitate in the vessels. Considering LDE as an artificial microemulsion model for LDL, the results suggests that this type of FC deposition in the arterial wall, might constitute a novel atherogenic mechanism.