Current dialogue systems can handle friendly and collaborative communication that supports diverse types of interactions, such as menus in which the user is asked to choose an option, form filling in which the user is asked for specific information, commands for expressing users' orders, and complex questions that can even reference previously evoked entities. Consequently, dialogue systems seem to be useful for accessing different types of applications. In particular, spoken dialogue systems are appropriate for devices that do not allow web browsing, such as telephones, or the use of hands, such as vehicle GPS. Practical dialogue systems are mostly adapted to the functionality of the specific application they access, specially those incorporating speech, since voice technology still presents recognition problems in open domains. Because the adaptation of those DS to new applications is expensive and has to be done by experts, many studies have focused on the problem of developing dialogue systems that can be used for different applications and languages. Most relevant of those systems use domain and dialogue models, and have reusable domain-independent components. However the cost of adapting those systems to other types of applications is still high, specially in mixed-initiative systems, in which the dialogue initiative can be taken either by the user or the system. The work in this thesis is particularly concerned with dialogue systems for guiding the user to access web services. The huge amount of web information increase the need of communication systems adaptable to different types of users, languages, services and channels. For this reason, dialogue systems can improve the usability and accessibility of web contents. We have developed a multilingual mixed-initiative dialogue system for guiding the user when accessing web contents. To facilitate the adaptation of the dialogue system to new services and languages, the main functions of the system (language processing, dialogue control and task management) is performed by independent modules). The dialogue system developed consist of four independent general modules (Language Understanding, Language Generator, Dialogue Manager and Task Manager) as well as two knowledge structure accessible by all these modules (dialogue context and domain description). Application and language-dependent resources are incorporated in separated data structures. In order to minimize the need for application and language-restricted data we propose the use of separated general bases for representing linguistic, application and domain knowledge. In order to achieve a friendly communication, the dialogue management module follows a formal dialogue model, based on the information state model, that uses of a rich representation of the dialogue context. The dialogue manager modules also incorporates an independent submodule to adapt the dialogue strategies, according to how well the communication is progressing. This component uses a conversation model (obtained from a previously analysed corpus of dialogues) to determine the degree of the system initiative in the next intervention considering several features on how well the conversation is doing. / Els sistemes de diàleg permeten establir una conversa agradable i participativa, en la que es poden donar diferents tipus d'iteracions, com ara menús amb els que es presenta a l'usuari un conjunt d'opcions per a que n'esculli una, comandaments per expressar ordres, preguntes molt concretes i també preguntes complexes que poden fer referència a entitats prèviament evocades. Precisament perquè els sistemes de diàleg permeten diversos tipus d'iteracions, són adequats per facilitar l'accés de l'usuari a aplicacions diferents. A més, els sistemes de diàleg accessibles mitjançant la veu són molt apropiats per accessoris ens els que no es poden utilitzar les mans, com ara el telèfon o els aparells de GPS instal·lats als vehicles. La majoria de sistemes de diàleg que s'han desenvolupat s'han adaptat a una aplicació concreta, ja que el seu funcionament millora molt quan la cobertura del llenguatge es limita al necessari per expressar un conjunt de tasques determinades. El problema dels sistemes de diàleg desenvolupats per una aplicació concreta és que no són fàcilment adaptables a d'altres, el treball a realitzar és costòs i l'han de realitzar experts. Per a superar aquesta limitació s'han realitzats molts treballs de recerca centrats en el desenvolupament de sistemes de diàleg fàcilment adaptables a diverses aplicacions i llengües. Els treballs més rellevants en aquesta línia proposen l'ús de models de diàleg i del domini i la organització del sistema de diàleg en mòduls generals independents, reutilitzables per diferents aplicacions. Tot i que aquestes propostes redueixen el cost l'adaptació dels sistemes de diàleg a noves aplicacions, no s'elimina, menys quan es tracta de sistemes on la iniciativa de la comunicació és mixta, pot ser tant del sistema com de l'usuari. El treball d'aquesta tesi està centrat en els sistemes de diàleg per guiar als usuaris quan accedeixen a la serveis i continguts disponibles a la web. Hem desenvolupat un sistema de diàleg multilingüe d'iniciativa mixta per guiar a l'usuari quan accedeix als continguts de la web. Per facilitar la adaptació del sistema a nou serveis i noves llengües, les diferents tasques del sistema (processament del llenguatge, gestió del diàleg i accés a l'aplicació) són realitzades per mòduls independents. El sistema de diàleg desenvolupat consisteix en quatre mòduls independents que controlen les quatre tasques principals ( comprensió de la intervenció de l'usuari, generació de resposta, gestió del diàleg i gestió de tasques de l'aplicació) i dues estructures de dades accessibles per aquests mòduls (context del diàleg i descripció del domini). Els quatre mòduls generals del sistema utilitzen estructures dades dependents de l'aplicació (servei) i de la llengua. Amb la finalitat de facilitar la incorporació d'aquestes estructures de dades necessàries per cada nova aplicació proposem la utilització d'estructures de dades generals per representar el coneixement conceptual de l'aplicació i el seu domini, així com el coneixement lingüístic. Per tal de poder assolir una conversa agradable el gestor de diàleg incorpora un model de diàleg formal, basat en el model de l'estat de la informació, que es caracteritza per utilitzar una representació rica del context. El gestor de diàleg també incorpora un submòdul independent per adaptar les estratègies de diàleg considerant els possibles problemes que apareixen a la conversa. Aquest component utilitza un model de conversa ( desenvolupat a partir de l'anàlisi d'un corpus de diàlegs obtinguts en interaccions prèvies amb el sistema) per determinar el nivell d'iniciativa que ha de mostrar el sistema per respondre. En aquest model es consideren diferents dades relacionades amb la comunicació (per exemple, si s'ha entès perfectament la última intervenció de l'usuari, si ha demanat ajuda,...).

"R. solanacearum" is a devastating bacterial pathogen that infects "Solanaceae" spp. such as tomato, eggplant or banana. A functional T3SS is required for virulence and more than 70 putative effectors have been described, although only few have been studied. This thesis focuses on a five-member gene family of effectors named "awr". We demonstrated that awr gene family is extremely conserved among R. solanacearum strains but also present in other plant pathogens such as Acidovorax or Burkholderia spp. and even present in the human pathogen B. pseudomallei. Virulence of a Ralstonia mutant strain devoid of all awr genes was tested on tomato, eggplant and Aradidopsis. Plant growth of quintuple mutant strain was considerably reduced in natural hosts, indicating a role in virulence, but remained unchanged in Arabidopsis. Col-0 infection with Pseudomonas syringae DC3000 heterologously expressing each AWR was also performed. While presence of some AWRs in Pseudomonas did not have an effect on plant growth, others (like AWR5) dramatically reduced the pathogen multiplication, pointing out a possible plant detection. In order to unravel the functions of AWR proteins, they were transiently expressed by means of Agrobacterium in non-host Nicotiana spp. Upon AWR expression, necroses took place to different extents on the plant leaves. AWR5 induced the strongest necrosis, resembling an HR phenotype which was later confirmed by TB/DAB staining and by RT-PCR of specific HR marker genes. Furthermore, a strong reduction in yeast cells was experimented upon several AWR protein expressions which indicate that the mechanisms that might be altered by these effector proteins is conserved among eukaryotes and hence reinforces their role in virulence. AWR4 appeared not to be toxic in this model organism and for that reason we sought to decipher some of the plant targets of this AWR protein as a start point. Out of more than 60 interacting clones were sequenced after a yeast-two hybrid screening with Arabidopsis root cDNA from R. solanacearum challenged plants. Among them, several defense-related proteins were found: phenylalanine ammonia-lyase, MPK6, DMR6 or KIN10. In order to find other key genes for AWR activity, the AWRs that displayed a strong yeast toxicity were heterologously produced in both E. coli and R. solanacearum to be ready to be employed as a bait for plant protein complexes that will be analysed by mass spectrometry. In summary, AWR are highly conserved effectors that play an important role in both pathogenesis and plant recognition as they reduce P. syringae virulence and trigger an HR-like phenotype in non-host plants. Deciphering effector function will open promising avenues towards the design of new strategies to control R. solanacearum. / R. solanacearum és un patogen bacterià capaç d’infectar diferents solanàcies com ara la tomaquera, la patatera, l’alberginiera o el plataner. Aquest fitopatogen injecta més de 70 proteïnes efectores en la cèl•lula vegetal hoste, tot i que només algunes han sigut ja estudiades. Aquesta tesi es centra en una família multigènica d’efectors: els AWRs. Els estudis científics duts a terme durant aquesta tesi van demostrar que la família de AWR no només estava altament conservada en el llinatge de R. solanacearum sinó que també es trobava present en altres fitopatògens o inclús en el patogen humà Burkholderia pseudomallei. A més a més, diferents assajos de patogenicitat en tomaquera i alberginiera van provar que els gens awr presentaven un paper clar en virulència per aquests hostes. Contràriament, la presència d’aquestes proteïnes en la planta model Arabidopsis thaliana produïen una disminució en la capacitat infectiva/multiplicativa. Això indicaria una dualitat dels efectors AWR depenent del context que ens trobem, ja sigui contribuint a la patogenicitat del bacteri o bé éssent reconeguts per la planta i així disminuint la patogenicitat bacteriana. Per tal de desentranyar les funcions de les proteïnes AWR, es van expressar de forma transitòria a la planta model no-hoste Nicotiana spp. L’expressió d’algunes proteïnes AWR va provocar una forta necrosi de les fulles que s’assemblaria a una resposta hipersensible. Mitjançant diferents tincions i assajos de PCR en temps real es va corroborar que l’AWR5 presentava aquest tipus de mort cel•lular programada. L’elevada toxicitat d’algunes AWRs es va demostrar també en llevat. En el transcurs d’aquesta tesi també s’ha realitzat un crivellatge en doble híbrid per tal de buscar proteïnes dianes de la planta per a l’AWR4 (la menys tòxica). A més a més, es va posar a punt l’expressió dels AWRs a E. coli o bé a R. solanacearum per tal d’abordar altres tècniques que permetin una millor cerca d’interactors en el futur.

TrkA es va descobrir com a un oncogén producte de la fusió del seu domini tirosinakinasa (TK) amb la tropomiosina. Posteriorment, va augmentar el seu interès endescobrir-se que la proteïna nativa constituïa el receptor del factor de creixementnerviós (NGF).Es coneixen bé els esdeveniments que tenen lloc a partir de la unió del lligand alreceptor i que donen lloc a l'activació de les vies de senyalització de les MAPK yPI 3-K/Akt. Se sap que, in vivo, la internalització del receptor i el seu transportretrògrad també juguen un paper important per a l'efecte a llarg termini del NGF ique és un tret distintiu en relació a d'altres receptors de factors de creixement.L'activació del receptor també comporta un augment transitori de Ca2+intracel· lular. Per això ens vam plantejar l'estudi de la relació entre l'activació deTrkA i calmodulina (CaM), com a sensor dels nivells de Ca2+ intracel· lulars.En primer lloc vam observar una interacció directa i dependent de Ca2+ entre CaM ila meitat c-terminal del domini intracel· lular de TrkA. La primera part del treball secentra en caracteritzar aquesta interacció.Per veure l'efecte de la unió sobre Trk, vam utilitzar inhibidors de CaM. Aquestsno impedeixen la fosforilació de TrkA induïda per NGF, però sí comporten laproteòlisi del receptor donant lloc a un fragment amb activitat tirosina kinasaconstitutiva. Donada la ubiqüitat de CaM, i la seva importància en processos vitalsper a la cél· lula, el segon objectiu ha consistit en buscar el lloc d'unió a CaM deTrkA per així poder obtenir una construcció de Trk on es perdés la unió a CaM.Basant-nos en diverses evidències, ens vam centrar en la caracterització d'una regióque conté una Tyr fosforilable (Y701) i que forma part d'un motiud'internalització. L'última part del treball se centra en descriure les característiquesd'aquesta Tyr i la seva funció, que més enllà de la relació amb CaM, pot constituiruna fosforilació inhibitòria per l'activitat de Trk i un lloc de regulació negativa dela internalització. / TrkA se descubrió como un oncogén producto de la fusión de su dominio tirosinakinasa (TK) con la tropomiosina. Posteriormente, aumentó su interés trasdescubrirse que la proteína nativa constituía el receptor del factor de crecimientonervioso (NGF).Se conocen bien los acontecimientos que ocurren tras la unión del ligando alreceptor y que dan lugar a la activación de las vías de señalización de las MAPK yPI 3-K/Akt. Se sabe que, in vivo, la internalización del receptor y su transporteretrógrado también juegan un papel importante para el efecto a largo plazo delNGF y que es una característica distintiva de otros receptores de factores decrecimiento.La activación del receptor también conlleva un aumento transitorio de Ca2+intracelular. Por ello nos planteamos estudiar la relación entre la activación deTrkA y calmodulina (CaM), como sensor de los niveles de Ca2+ intracelulares.En primer lugar observamos una interacción directa y Ca2+ dependiente entre CaMy la mitad c-terminal del dominio intracelular de TrkA. La primera parte del trabajose centra en caracterizar esta interacción.Para ver el efecto de la unión sobre Trk, utilizamos inhibidores de CaM. Éstos noimpiden la fosforilación de TrkA inducida por NGF, pero sí conllevan la proteolisisdel receptor dando lugar a un fragmento con actividad tirosina kinasa constitutiva.Dada la ubicuidad de CaM y su importancia en procesos vitales para la célula, elsegundo objetivo consistió en buscar el sitio de unión a CaM de TrkA, para asípoder obtener una construcción de Trk en que se perdiera la unión a CaM.Basándonos en diversas evidencias, nos centramos en la caracterización de unaregión que contenía una Tyr fosforilable (Y701) y que además forma parte de unmotivo de internalización. La última parte del trabajo se centra en describir lascaracterísticas de dicha Tyr y su función,que más allá de la relación con CaM,puede constituir una fosforilación inhibitoria para la actividad de Trk y un lugar deregulación negativa de su internalización. / TrkA was discovered as an oncogen, product of the fusion of its Tyrosine kinasedomain with Tropomiosin. Later on, it was identified as the receptor for the Nervegrowth factor (NGF).The first steps in Trk signaling after ligand binding are well understood. And alsothe pathways leading to MAPKs and PI3K-Akt activation. But receptorinternalization and retrograde transport are also important for the long termsignaling of TrkA, giving raise to a differential regulation of Trk receptors amongother growth factor receptors.Receptor activation also induces an increase in intracellular calcium concentration.That's why we thought on studying the relationship between TrkA activation andcalmodulin (CaM), as a prototypical calcium sensor.First we described a direct and calcium-dependent interaction between CaM andthe c-terminal part of TrkA. The first part of this work consists on thecharacterization of this interaction.In order to check the effect of CaM binding on TrkA we used CaM inhibitors.NGF-induced TrkA fosforilation was not inhibited upon CaM inhibition, but Trkwas cleaved, leading to constitutively active fragments. CaM is ubiquous andnecessary for many cell processes, so the second objective has been to search forthe CaM binding domain on TrkA in order to generate a TrkA mutant defective inCaM binding.We mutated a region containing a phosphorylatable Tyrosine Y701 that constitutesa trafficking motif, as the putative binding site of CaM. The last part of this projectdeals with the characterization of the mutants, and their effect even regardless ofCaM binding. Its phosphorylation might inhibit Trk function, and the regionconstitutes a negative regulator of internalization.

A la tesi s'elabora un marc teòric interdisciplinar per fonamentar l'estudi dels inicis del desenvolupament comunicatiu i lingüístic dels infants i es presenten els resultats d'una investigació sobre diferents aspectes del desenvolupament pragmàtic i del desenvolupament lexical en el primer any i mig de vida. Al primer capítol s'aborden els temes de la intencionalitat comunicativa i del significat. S'integren aportacions de disciplines diverses i es proposa una definició operacional d'acte comunicatiu. Al segon capítol es presenten les perspectives funcionals de l'adquisició del llenguatge i es revisen els treballs sobre els mecanismes preadaptats per a la interacció social, la intersubjectivitat i l'ajuda adulta. Al tercer capítol es delimita l'àmbit del desenvolupament pragmàtic i s'ubica la investigació dins del conjunt de fenòmens pragmàtics. També es realitza un apunt sobre l'evolució vocàlica i gestual en les etapes prelingüística i de les primeres paraules, es revisen els estudis sobre el desenvolupament de les habilitats implicades en la gestió de l'atenció conjunta i els treballs sobre l'expressió d'intencions comunicatives en les esmentades etapes. En aquest capítol s'acaba configurant, partint de les aportacions de diversos autors, una aproximació pragmàtica a l'adquisició del lèxic inicial.En el quart capítol es presenten els objectius i hipòtesis de la recerca, així com els diferents aspectes metodològics. Els objectius generals de l'estudi són: 1) mostrar que la intencionalitat comunicativa i el significat són processos graduals i observables en el marc de la interacció nadó-adult; 2) estudiar l'evolució de l'expressió d'intencions comunicatives al llarg de les etapes prelingüística i de les primeres paraules; 3) estudiar l'evolució de les intencions comunicatives maternes i 4) abordar els processos d'aprenentatge pragmàtic que operen en els inicis de l'adquisició del llenguatge. S'ha dut a terme un estudi longitudinal/obervacional de tres parelles mare-fill/a en context familiar, durant els àpats. Els registres audiovisuals han estat transcrits en format CHAT (CHILDES-Child Language Data Exchange System; MacWhinney, 2000; MacWhinney i Snow, 1985, 1990). Per a la codificació de les intencions comunicatives s'ha traduït i adaptat el sistema de categories elaborat per Ninio i Wheeler (1984, 1988).Als capítols 5, 6, 7 i 8 es presenten els resultats relacionats amb cadascun dels objectius de l'estudi. En relació amb el primer objectiu, el capítol 5 mostra, a través d'exemples, com als actes comunicatius dels infants poden correspondre diferents nivells d'intencionalitat i de significat d'acord amb un conjunt d'indicadors observacionals.Pel que fa a l'expressió d'intencions comunicatives infantils (cap, l'estudi ratifica les tendències generals assenyalades en treballs previs (Ninio, 1983a, 1984, 1993b; Ninio i Goren, 1993; Snow, Pan, Imbens-Bailey i Herman, 1996). No obstant, l'aportació fonamental de l'estudi és identificar diferències individuals, tant quantitatives com qualitatives, en el perfil comunicatiu dels infants.Els capítols 7 i 8 recullen respectivament els resultats relacionats amb l'evolució de les intencions comunicatives expressades per la mare i amb els processos d'aprenentatge pragmàtic que operen en els inicis de l'adquisició del llenguatge. Per aquests dos objectius, les dades analitzades corresponen a una sola parella mare-filla. Pel que fa a l'expressió d'intencions comunicatives maternes, els resultats mostren tant constants com canvis al llarg del període estudiat. Entre les constants, cal destacar la presència, des del primer mes de vida, de certes modalitats d'intercanvi comunicatiu que formen part del nucli identificat per Snow et als. (1996) als 14, 20 i 32 mesos. Els canvis s'interpreten com un reflex d'ajustaments pragmàtics subtils per part de la mare a la creixent competència comunicativa i lingüística de la nena.Finalment, el capítol 8 presenta alguns resultats a favor de la hipòtesi segons la qual l'infant aprèn a usar les paraules seguint les regles forma-funció que els adults utilitzen en la interacció amb ell.

Este trabajo de disertación doctoral tiene el objetivo de analizar la creación de las pautas de interacción socio-espacial en lugares públicos urbanos de tres sociedades contemporáneas: Barcelona, Austin y Saltillo. Para tal efecto, se eligió el tipo de espacio que apareciera en los tres contextos reconocido por sus usuarios, en mayor o menor medida, como lugar que tuviera las mismas características básicas: encuentro, descanso, ocio, convivencia o aislamiento de otros marcos privados. Tal lugar son las plazas. En Barcelona, el escenario de estudio fue la Placa de Catalunya y sus calles aledañas; en Austin fueron diversos escenarios del Centro de la Ciudad y principalmente, la explanada estudiantil de la Universidad de Texas en Austin; en Saltillo, el punto de observación y análisis se ubicó en la plaza vecinal de la Colonia Jardines de Valle. El proceso de elaboración de este documento es resultado de la metodología que se siguió para la recolección y el análisis de datos. Bajo el enfoque de la Teoría Fundamentada de Strauss y Corbin, del Interaccionismo Simbólico así como utilizando las herramientas propuestas por Lyn H. y John Lofland para el abordaje de los fenómenos urbanos en sus espacios públicos, este trabajo intenta desentrañar la lógica y las formas que explican la dinámica de la interacción pública urbana en las tres ciudades. Finalmente, en las conclusiones se presentan las variables que aparecen como constantes en la toma de decisiones de los usuarios de estos espacios así como las diferencias que, a partir del contexto económico, político y cultural de cada una de sus sociedades, generan en cada plaza y cada calle dinámicas particulares entre los grupos de usuarios en esa etapa espacio-temporal. / In this doctoral dissertation I intent to analyze the social interaction that takes place on urban public spaces located in three different societies: Barcelona, Austin and Saltillo. For such effect, I chose as scenario their most visited parks as well as the streets around these parks. This type of place appeared as a remarkable site for encounters, rest, leisure or to isolate from other private places. In Barcelona, I made fieldwork in Catalonia Square as well as in the streets around it. In Austin, I basically observed the Main Building Park at UT Austin. In Saltillo, I chose a small neighborhood park at Colonia Jardines de Valle. This work has been elaborated under the Strauss and Corbin approach on Grounded Theory as well as under Blumer’s Symbolic Interactionism. It also integrates research tools proposed by Lyn H. and John Lofland for the analysis of urban phenomena in its public spaces. Under this framework, I intent to present the logic and the forms that could explain the dynamics of public interaction in city parks. Conclusions are that some variables seem to be constantly in mind when users decide the strategies for approaching these places. Differences on uses and on symbolic interpretation in each urban park, seem to correspond to the actual socio-political context where they are placed.

Human-computer interaction is an important area that searches for better and more comfortable systems to promote communication between humans and machines. Vision-based interfaces can offer a more natural and appealing way of communication. Moreover, it can help in the e-accessibility component of the e-inclusion. The aim is to develop a usable system, that is, the end-user must consider the use of this device effective, efficient and satisfactory. The research's main contribution is SINA, a hands-free interface based on computer vision techniques for motion impaired users. This interface does not require the user to use his upper body limbs, as only nose motion is considered. Besides the technical aspect, user's satisfaction when using an interface is a critical issue. The approach that we have adopted is to integrate usability evaluation at relevant points of the software development.

La 3,4-metilendioximetamfetamina (MDMA, èxtasi) és una droga de síntesi que es consumeix entre els joves de forma recreativa. S'ha postulat que la 3,4-dihidroximetamfetamina (HHMA), metabòlit que es forma a partir de l'O-demetilenació de la MDMA a través majoritàriament de l'isoenzim CYP2D6, podria tenir un paper important en el desenvolupament de la neurotoxicitat atribuïda a la MDMA. Així, un dels objectius de la tesi ha estat establir quin paper juga i quina importància té, des d'un punt de vista quantitatiu, aquest metabòlit HHMA en el metabolisme global de la MDMA in vivo. Per altra banda, el CYP2D6 és un enzim polimòrfic, i potencialment els subjectes metabolitzadors lents per aquesta acitivitat enzimàtica podrien tenir un risc més alt de patir toxicitat aguda. La MDMA es consumeix sovint concomitantment amb inhibidors selectius de la recaptació de serotonina (SSRI). Alguns SSRI, com la paroxetina i la fluoxetina, són inhibidors del CYP2D6 i es pot preveure una interacció metabòlica entre aquests tipus de substàncies. Mitjançant un assaig clínic (aleatori, doble cec, creuat i controlat amb placebo) en humans, s'ha estudiat la rellevància de la inhibició de l'activitat del CYP2D6, la seva contribució en el metabolisme de la MDMA i els efectes farmacològics que resulten de la co-administració de la MDMA i la paroxetina.Han estat determinades les concentracions plasmàtiques i urinàries de la MDMA i dels metabòlits més importants de la MDMA, així com les concentracions plasmàtiques de paroxetina juntament amb el seu metabòlit principal.Dels resultats obtinguts, la tesi conclou que l'HHMA és un metabòlit rellevant en la disposició metabòlica de la MDMA. L'estudi d'interacció mostra que la MDMA veu reduït el seu metabolisme oxidatiu al voltant d'un 30% i que ambdós compostos mostren una interacció metabòlica. El CYP2D6 podria contribuir in vivo en l'O-demetilenació de la MDMA en un 30%. / 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) is a synthetic amphetamine derivative misused among youths for recreational purposes. It has been postulated that 3,4-dihydroxymethamphetamine (HHMA), a metabolite resulting from the O-demethylenation of MDMA through CYP2D6 may play a role in the development of the neurotoxicity. Thus, one of the major aims of the thesis was to establish HHMA relevance, from a quantitative point of view, in MDMA metabolism. Moreover, CYP2D6 is a polymorphic enzyme and the participation of CYP2D6 in the oxidative metabolism of MDMA may suggest an increased risk for acute toxicity in poor metabolizers for this enzymatic activity. MDMA is sometimes consumed concomitantly with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI). Some SSRI are potent CYP2D6 inhibitors such as paroxetine or fluoxetine and a metabolic interaction between these drugs and MDMA could be expected. Thus, interaction studies of MDMA with SSRI may be an in vivo approach to evaluate the contribution of CYP2D6 on MDMA disposition and the effects of the co-administration of both compounds. The major objective was to assess the contribution of CYP2D6 to MDMA disposition using paroxetine as a metabolic probe inhibitor. It was carried out a clinical trial in humans. The study was randomized, double blind, crossover, and controlled with placebo. Plasma concentration-time profiles and urinary recoveries of MDMA and main metabolites including HHMA were obtained. Paroxetine and its main metabolite (hydroxy-methoxy-paroxetine) plasma concentrations were also determined. From the results obtained, it is conclude that HHMA is a relevant metabolite on MDMA disposition in humans. The interaction study shows a 30% reduction of MDMA metabolic disposition and both MDMA and paroxetine show a pharmacodynamic interaction. It is estimated that CYP2D6 may accounts for a 30% of MDMA O-demethylenation in humans.

La investigació té com a escenari els tallers de l'empresa de Manlleu (Barcelona) en què vaig treballar durant més d'una dècada. És un centre de treball d'una empresa multinacional amb un epicentre situat a Barcelona, però amb seu central als Estats Units. El tema central de la tesi són les relacions humanes que es produeixen dins d'una fàbrica de cables, en particular en espais considerats, d'entrada, com secundaris o marginals, com els vestidors o l'espai que se situa al voltant de màquines expenedores de cafè o begudes, allà on es produeixen les micro-activitats que són els fonaments de la construcció de la realitat social quotidiana. La perspectiva que adopta aquest estudi, per tant, és la pròpia de la tradició microsociològica de la qual Erving Goffman seria l'autor més significatiu i conegut. Els objectius del treball realitzat són deliberadament modestos. Es parla d'obrers, de l'empresa on treballen, l'espai de la fàbrica on desenvolupen la seva activitat i de l'organització de la qual formen part. Això implica que la realitat que es descriu i analitza és la pròpia d'allò que encara convindria cridar la classe obrera, de les dinàmiques consubstancials a una estructura productiva i d'un organigrama empresarial dedicat a la indústria metal•lúrgica. / Space, work and social relationships in a group of metalworkers’ special shift. Symbolic interaction in marginal frameworks. The research is staged in the workshops of a company in Manlleu (Barcelona) where I worked for over a decade. It is a workplace of a multinational company with an epicentre located in Barcelona, but with headquarters in the United States. The central themes of the thesis are the human relationships that occur within a cable factory, particularly in areas considered, in principle, as secondary or marginal, as the locker room or the space that is around coffee or drink machines, where occurs those micro-activities that are the foundations of the social construction of everyday reality. The approach adopted by this study, therefore, is typical of the traditional microsociology which Erving Goffman would be the most significant and known author. The objectives of the work are deliberately modest. It talks about workers, the company where they work, the factory space where they operate and the organization of which they are part. This implies that the reality here described and analyzed is the one about the "working class", the consubstantial dynamics to a production structure and a business organization dedicated to the metallurgical industry.

Els sistemes de conversió de text en parla (CTP-SU) s'encarreguen de produir veu sintètica a partir d'un text d'entrada. Els CTP basats en selecció d'unitats (CTP-SU) recuperen la millor seqüència d'unitats de veu enregistrades prèviament en una base de dades (corpus). La recuperació es realitza mitjançant algorismes de programació dinàmica i una funció de cost ponderada. La ponderació de la funció de cost es realitza típicament de forma manual per part d'un expert. No obstant, l'ajust manual resulta costós des d'un punt de vista de coneixement prèvi, i imprecís en la seva execució. Per tal d'ajustar els pesos de la funció de cost, aquesta tesi parteix de la prova de viabilitat d'ajust perceptiu presentada per Alías (2006) que empra algorismes genètics interactius actius (active interactive Genetic Algorithm - aiGA). Aquesta tesi doctoral investiga les diferents problemàtiques que es presenten en aplicar els aiGAs en l'ajust de pesos d'un CTP-SU en un context real de selecció d'unitats. Primerament la tesi realitza un estudi de l'estat de l'art en l'ajust de pesos. Tot seguit, repassa la idoneïtat de la computació evolutiva interactiva per realitzar l'ajust revisant amb profunditat el treball previ. Llavors es presenten i es validen les propostes de millora. Les quatre línies mestres que guien les contribucions d'aquesta tesi són: la precisió en l'ajust dels pesos, la robustesa dels pesos obtinguts, l'aplicabilitat de la metodologia per qualsevol funció de cost i el consens dels pesos obtinguts incorporant el criteri de diferents usuaris. En termes de precisió la tesi proposa realitzar l'ajust perceptiu per diferents tipus (clústers) d'unitats respectant les seves peculiaritats fonètiques i contextuals. En termes de robustesa la tesi incorpora diferents mètriques evolutives (indicadors) que avaluen aspectes com l'ambigüitat en la cerca, la convergència d'un usuari o el nivell de consens entre diferents usuaris. Posteriorment, per estudiar l'aplicabilitat de la metodologia proposada s'ajusten perceptivament diferents pesos que combinen informació lingüística i simbòlica. La última contribució d'aquesta tesi estudia l'idoneïtat dels models latents per modelar les preferències dels diferents usuaris i obtenir una solució de consens. Paral•lelament, per fer el pas d'una prova de viabilitat a un entorn real de selecció d'unitats es treballa amb un corpus d'extensió mitjana (1.9h) etiquetat automàticament. La tesi permet concloure que l'aiGA a nivell de clúster és una metodologia altament competitiva respecte les altres tècniques d'ajust presents en l'estat de l'art. / Los sistemas de conversión texto-habla (CTH-SU) se encargan de producir voz sintética a partir de un texto de entrada. Los CTH basados en selección de unidades (CTH-SU) recuperan la mejor secuencia de unidades de voz grabadas previamente en una base de datos (corpus). La recuperación se realitza mediante algoritmos de programación dinámica y una función de coste ponderada. La ponderación de la función de coste se realiza típicamente de forma manual por parte de un experto. Sin embargo, el ajuste manual resulta costoso desde un punto de vista de conocimiento previo e impreciso en su ejecución. Para ajustar los pesos de la función de coste, esta tesis parte de la prueba de viabilidad de ajuste perceptivo presentada por Alías (2006) que emplea algoritmos genéticos interactivos activos (active interactive Genetic Algorithm - aiGA). Esta tesis doctoral investiga las diferentes problemáticas que se presentan al aplicar los aiGAs en el ajuste de pesos de un CTH-SU en un contexto real de selección de unidades. Primeramente la tesis realiza un estudio del estado del arte en el ajuste de pesos, posteriormente repasa la idoneidad de la computación evolutiva interactiva para realizar el ajuste revisando en profundidad el trabajo previo. Entonces se presentan y se validan las propuestas de mejora. Las cuatro líneas maestras que guían las contribuciones de esta tesis son: la precisión en el ajuste de los pesos, la robustez de los pesos obtenidos, la aplicabilidad de la metodología para cualquier función de coste y el consenso de los pesos obtenidos incorporando el criterio de diferentes usuarios. En términos de precisión la tesis propone realizar el ajuste perceptivo por diferentes tipos (clusters) de unidades respetando sus peculiaridades fonéticas y contextuales. En términos de robustez la tesis incorpora diferentes métricas evolutivas (indicadores) que evalúan aspectos como la ambigüedad en la búsqueda, la convergencia de un usuario o el nivel de consenso entre diferentes usuarios. Posteriormente, para estudiar la aplicabilidad de la metodología propuesta se ajustan perceptivamente diferentes pesos que combinan información lingüística y simbólica. La última contribución de esta tesis estudia la idoneidad de los modelos latentes para modelar las preferencias de los diferentes usuarios y obtener una solución de consenso. Paralelamente, para dar el paso de una prueba de viabilidad a un entorno real de selección de unidades se trabaja con un corpus de extensión media (1.9h) etiquetado automáticamente. La tesis permite concluir que el aiGA a nivel de cluster es una metodología altamente competitiva respecto a las otras técnicas de ajuste presentes en el estado del arte. / Text-to-Speech Systems (TTS) produce synthetic speech from an input text. Unit Selection TTS (US-TTS) systems are based on the retrieval of the best sequence of recorded speech units previously recorded into a database (corpus). The retrieval is done by means of dynamic programming algorithm and a weighted cost function. An expert typically performs the weighting of the cost function by hand. However, hand tuning is costly from a standpoint of previous training and inaccurate in terms of methodology. In order to properly tune the weights of the cost function, this thesis continues the perceptual tuning proposal submitted by Alías(2006) which uses active interactive Genetic Algorithms (aiGAs). This thesis conducts an investigation to the various problems that arise in applying aiGAs to the weight tuning of the cost function. Firstly, the thesis makes a deep revision to the state-of-the-art in weight tuning. Afterwards, the thesis outlines the suitability of Interactive Evolutionary Computation (IEC) to perform the weight tuning making a thorough review of previous work. Then, the proposals of improvement are presented. The four major guidelines pursued by this thesis are: accuracy in adjusting the weights, robustness of the weights obtained, the applicability of the methodology to any subcost distance and the consensus of weights obtained by different users. In terms of precision cluster-level perceptual tuning is proposed in order to obtain weights for different types (clusters) of units considering their phonetic and contextual properties. In terms of robustness of the evolutionary process, the thesis presents different metrics (indicators) to assess aspects such as the ambiguity within the evolutionary search, the convergence of one user or the level of consensus among different users. Subsequently, to study the applicability of the proposed methodology different weights are perceptually tuned combining linguistic and symbolic information. The last contribution of this thesis examines the suitability of latent models for modeling the preferences of different users and obtains a consensus solution. In addition, the experimentation is carried out through a medium size corpus (1.9h) automatically labelled in order fill the gap between the proof-of-principle and a real unit selection scenario. The thesis concludes that aiGAs are highly competitive in comparison to other weight tuning techniques from the state-of-the-art.

L’any 2002 tres grups de recerca, entre ells el nostre grup, van demostrar teòricament que la interacció entre anions i anells aromàtics electrodeficients, anomenada interacció anió–, era favorable. Des de llavors s’ha dut a terme un intens estudi de la seva naturalesa física fins la total comprensió. Aquesta tesi es basa amb l’estudi de la interacció anió– des de tres punts de vista. Primerament, la investigació es basa en el disseny teòric de motius estructurals per donar lloc a un receptor on la interacció anió– siga molt favorable, per posteriorment avaluar la força de la interacció experimentalment en dissolució. A continuació, es va analitzar la interrelació entre un gran nombre de combinacions d’interaccions no covalents. A partir d’aquest estudi es defineixen nous conceptes i es proposen diferents formules per calcular efectes de cooperativitat. Finalment, hem anat un pas més enllà en l’estudi de la interacció analitzant: 1) l’impacte de la interacció anió– a sistemes biològics; 2) la influència de modificacions a l’anió sobre la naturalesa física de la interacció. / In 2002 three research groups, among them our research group, theoretically demonstrated that the interaction between anions and electron-deficient aromatic rings, named anion– interaction, was favourable. Since then, an intense study of its physical nature has been performed to understand it completely. This thesis is based on the study of the anion– interaction from three points of view. Firstly, theoretical design of binding units to build a receptor and to obtain the most favourable binding based on anion– interactions. The binding properties of these receptors have been experimentally assessed in solution. Secondly, we have studied the interplay between a great combination of noncovalent interactions. From this study, new concepts and formula to calculate cooperativity effects have been described. Finally, we have study one step further the anion– interaction analysing: 1) the impact of anion– interaction in biological systems; 2) how the modifications in the anion influence the physical nature of the interaction.