Base teórica: A Síndrome Hepatopulmonar (SHP) caracteriza-se por uma tríade clínica que inclui doença hepática, anormalidades em trocas gasosas e presença de dilatações vasculares pulmonares, sendo a obstrução prolongada do ducto biliar utilizada em modelos experimentais de cirrose biliar secundária que leva a reações inflamatórias agudas, podendo, ainda, ocasionar alterações sistêmicas. Animais com cirrose induzida experimentalmente por ligadura de ducto biliar (LDB) apresentam aumento do estresse oxidativo no tecido hepático, mas a inter-relação com o tecido pulmonar ainda não está bem esclarecida. O estresse oxidativo desempenha papel central na patogênese e na progressão de doenças crônicas, e o uso de antioxidantes tem sido proposto como agente terapêutico para compensar danos sistêmicos e hepáticos. Em estudos em que a utilização da melatonina foi comparada com a utilização de outros antioxidantes conhecidos como as vitaminas C e E, tal componente mostrou-se mais eficiente na redução do estresse oxidativo/nitrosativo, demonstrando que a melatonina atua como potente antioxidante. Objetivo: A presente tese teve como objetivo investigar o efeito do antioxidante Melatonina sobre o tecido pulmonar no modelo experimental de Síndrome Hepatopulmonar por ligadura de ducto biliar. Métodos: O trabalho está dividido em três partes: Parte I- Artigo de revisão intitulado “Hepatopulmonary Syndrome: Oxidative Stress and Physical Exercise,” enviado para publicação no periódico European Medical Journal; Parte II- Artigo original intitulado “Efeitos da melatonina sobre o tecido pulmonar no modelo experimental de síndrome hepatopulmonar”, enviado para o periódico Jornal de Pneumologia; Parte III- Artigo original intitulado “Efeitos da melatonina sobre o tecido hepático e pulmonar em animais com síndrome hepatopulmonar por ligadura do ducto biliar”, a ser enviado para o periódico Digestive Diseases and Sciences. Foi utilizado o modelo de cirrose biliar secundária, induzida pelo modelo de ligadura de ducto biliar (LDB), com ratos machos Wistar, pesando ± 300 gramas, divididos em quatro grupos: CO (controle), CO+MLT, SHP e SHP+MLT. Os animais foram tratados com MLT a partir do 15° dia e com LDB até o 28° dia. No 29° dia, mediante administração de fármacos anestésicos, foram coletados sangue, fígado, pulmão e fêmur. Resultados: Nos artigos II e III, ao se avaliar as transaminases, observou-se aumento significativo nas enzimas ALT, AST e FA no grupo SHP quando comparadas aos grupos controles, o que determina a presença de doença hepática. Posteriormente à administração da 7 melatonina, houve diminuição significativa do grupo SHP+MLT quando comparado ao grupo SHP na avaliação da lipoperoxidação, atividade das enzimas Catalase (CAT), superóxido dismutase (SOD) e glutationa Peroxidade (GPx), bem como na de Nitritos/Nitratos (NO2/NO3) e no sistema inflamatório, quando da avaliação da expressão da Óxido Nítrico Sintase Induzível (iNOS) e da região p65 do fator de transcrição nuclear-kB (NF-kB). Também houve diferença na gasometria arterial e na histologia do tecido pulmonar pelas técnicas de Hematoxilina e Eosina e Picrosírius, especialmente no diâmetro dos vasos pulmonares. Ao avaliar o dano ao DNA pelo Ensaio Cometa, foi observado aumento do índice e da frequência de dano no grupo SHP, com redução após o uso da MLT. Conclusão: Os resultados sugerem efeito protetor da melatonina no tecido hepático e pulmonar, no modelo de Síndrome Hepatopulmonar por ligadura de ducto biliar. / Background: Hepatopulmonary syndrome (HPS) is clinically characterized by a combination of liver disease, gas exchange abnormalities, and pulmonary vascular dilation. Prolonged biliary duct obstruction was used in experimental models of secondary biliary cirrhosis leading to acute inflammatory reactions and possibly to systemic changes. Animals with cirrhosis experimentally induced by biliary duct ligation (BDL) showed increased oxidative stress in liver tissue, but the lung tissue has not been investigated yet. Oxidative stress has a key role in the pathogenesis and progression of chronic diseases, and antioxidants have been proposed as therapeutic agents to compensate for systemic and liver damages. In studies comparing melatonin with other known antioxidants such as vitamins C and E, melatonin was found to be more efficient in reducing oxidative/nitrosative stress, showing that it is a potent antioxidant. Objective: The present doctoral dissertation aimed to investigate the effect of the antioxidant melatonin on lung and liver tissues in an experimental model of BDL-induced HPS. Methods: This dissertation is divided into three parts: Part I consists of the review article entitled “Hepatopulmonary Syndrome: Oxidative Stress and Physical Exercise,” which was submitted to the European Medical Journal; Part II consists of the original article entitled “Efeitos da melatonina sobre o tecido pulmonar no modelo experimental de síndrome hepatopulmonar”, which was submitted to Jornal de Pneumologia; and Part III consists of the original article entitled “Effects of melatonin on liver and lung tissues of animals with bile duct ligation-induced hepatopulmonary syndrome”, which will be submitted to Digestive Diseases and Sciences. A model of secondary BDL-induced biliary cirrhosis was used in male Wistar rats weighing ± 300 g and divided into four groups: control group (CG), CG+MLT, HPS, and HPS+MLT. Animals were treated with MLT or vehicle from day 15 to day 28 after BDL. On day 29, blood, liver, lung, and femur samples were collected after the administration of anesthetic drugs. Results: As for transminases, papers II e III found that there was a significant increase in enzymes ALT, AST e FA in the HPS group compared with the control groups, which indicates the presence of liver disease. The administration of melatonin led to a significant decrease in the HPS group compared with the control groups with regard to the following variables: lipid peroxidation; catalase, superoxide dismutase, and glutathione peroxidase activity; nitrite/nitrate ratio; and inducible nitric oxide synthase and p65 region of nuclear factor kappa B. There were also differences in blood gas analysis and histology of lung tissues as assessed by hematoxylin and eosin (HE) and picrosirius red staining, especially in the diameter of pulmonary vessels. The comet assay revealed an increase the index and frequency of DNA damage in the HPS group compared with the control groups, but these parameters were reduced with the use of melatonin in the HPS+MLT group. Conclusion: Results suggest that melatonin has a protective effect in liver and lung tissues using a BLD-induce HPS model.

Introdução: O carcinoma hepatocelular (CHC) é o câncer primário de fígado mais comum e está associado com a segunda menor taxa de sobrevida em 5 anos de todos os tipos de tumores. A melatonina (Mel) é uma potente molécula antioxidante que se tem mostrado benéfica em diversas situações patológicas, incluindo o CHC. Objetivo: Avaliar o efeito da Mel sobre marcadores de estresse oxidativo e angiogênicos no tecido hepático de ratos Wistar no modelo experimental de carcinogênese hepática induzida por dietilnitrosamina (DEN) associado ao acetilaminofluoreno (2-AAF). Métodos: 32 ratos machos Wistar (150g) foram divididos em 4 grupos: Controle (CO); Controle+Mel (CO+Mel); DEN e DEN+Mel. O DEN (50mg/kg) foi administrado por via intraperitoneal duas/uma vez por semana, associado a uma única dose de 2-AAF (100mg/kg). A Mel foi administrada na água de beber dos animais na concentração final de 20 mg/L e o tratamento teve início na 12ª semana perdurando até o fim das 19 semanas de experimento. O sangue dos animais foi coletado para as análises de AST, ALT, FA, γ-GT e amostras de fígado utilizadas para avaliar a lipoperoxidação (LPO), a atividade das enzimas antioxidantes (CAT, GPx e GST), os níveis de GSH e de metabólitos do óxido nítrico, a análise histógica e as proteínas envolvidas na angiogênese tumoral (VEGF, PI3K, p-Akt e eNOS). Resultados: O dano tecidual e o processo fibrogênico presentes no parênquima hepático estavam diminuídos no grupo DEN+Mel, assim como o nível de TBARS e a atividade da enzima GST quando comparados ao grupo DEN. A atividade da CAT mostrou-se aumentada no grupo DEN+Mel quando comparada ao grupo DEN. No processo angiogênio, a expressão de VEGF, PI3K, p-Akt mostrou-se diminuída no grupo DEN+Mel enquanto a expressão da eNOS apresentou-se aumentada quando comparado ao grupo DEN. Conclusão: Constatamos que a Mel foi capaz de minimizar os danos no parênquima hepático, de diminuir a LPO, modular a atividade da CAT, além de mostrar-se eficaz na redução de VEGF e da via PI3K/Akt no modelo experimental de carcinogênese hepática. / Background: Hepatocellular carcinoma (CHC) is the most common primary liver cancer and is associated with the second lowest 5-year survival rate of all tumor types. Melatonin (Mel) is a powerful antioxidant molecule that has been demonstrated to be beneficial in various pathological conditions, including HCC. Objective: The aim of this study was to evaluate the effect of Mel on oxidative stress and angiogenic markers in liver tissue of Wistar rats in the experimental model of hepatic carcinogenesis induced by diethylnitrosamine (DEN) and acetylaminofluorene (2-AAF). Methods: 32 male Wistar rats (150g) were divided into 4 groups: Control (CO); Control+Mel (CO+Mel); DEN and DEN+Mel. DEN (50mg/kg) was administered intraperitoneally once or twice a week, associated with a single dose of 2-AAF (100mg/kg). Mel was given in drinking water at the final concentration of 20 mg/L and the treatment was started at 12th week and continued until the end of the 19 weeks of experiment. Blood samples were collected for AST, ALT, AP, γ-GT and liver samples were used to evaluate lipid peroxidation (LPO), activity of antioxidant enzymes (CAT, GPx and GST), levels of GSH and nitric oxide levels, histological analysis and expression of proteins involved in tumor angiogenesis (VEGF, PI3K, p-Akt and eNOS). Results: The tissue damage and the fibrogenic process present in the hepatic parenchyma were decreased as well as the levels of TBARS and the activity of GST in the group DEN+Mel when compared to DEN group. CAT activity was increased in DEN+Mel group when we compared with DEN group. The expression of VEGF, PI3K, p-Akt was decreased in DEN+Mel group while eNOS expression was increased when compared to DEN group. Conclusion: Mel was able to minimize damage in the hepatic parenchyma, reduce LPO, modulate the activity of CAT and reduce VEGF and the PI3K/Akt pathway in a experimental model of hepatic carcinogenesis.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, 2014. / Submitted by Victor Alves Girotto Borges (victorgirotto2@gmail.com) on 2014-07-31T15:30:38Z No. of bitstreams: 1 2014_JuarezIorioCastellar.pdf: 1054873 bytes, checksum: d56ca7c3e404b4fa7ad87e5bf1e59ad2 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2014-07-31T15:48:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_JuarezIorioCastellar.pdf: 1054873 bytes, checksum: d56ca7c3e404b4fa7ad87e5bf1e59ad2 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-07-31T15:48:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_JuarezIorioCastellar.pdf: 1054873 bytes, checksum: d56ca7c3e404b4fa7ad87e5bf1e59ad2 (MD5) / Introdução. O câncer, caracteristicamente, afeta todas as dimensões da saúde humana. O crescimento tumoral compromete a saúde física pela dor e pelas diversas disfunções celulares e orgânicas associadas à condição da sobrevivente do câncer de mama, inclusive a alteração do sistema imunitário. Também afeta a saúde mental-emocional, o que se expressa pela ansiedade, depressão e pelas manifestações de tristeza, cansaço, raiva, desesperança, medo, ressentimento, amargura e culpa, que podem também comprometer a saúde interpessoal dos pacientes de câncer, assim como a saúde espiritual de todos envolvidos. Esse comprometimento multidimensional da saúde justifica a adoção de terapias complementares multidimensionais. A meditação desempenha esse papel com excelência. Objetivos. O propósito do presente estudo foi avaliar o efeito da meditação prânica, uma nova modalidade de meditação secular baseada nos antigos ensinamentos védicos sobre a qualidade de vida, a saúde mental e as concentrações de melatonina de sobreviventes de câncer de mama. Metodologia. O delineamento experimental foi o de um estudo prospectivo observacional do tipo antes e depois, que consiste na aplicação de determinados testes em um grupo, em seguida submetê-lo a uma intervenção e, no período pós-intervenção, avaliar as possíveis mudanças ocorridas. Foram incluídas 75 mulheres, que estavam recebendo tratamento convencional para câncer de mama ou sob controle pós-terapia, e que, concordaram em praticar meditação prânica por 20 minutos, de manhã e à noite, após receberem um treinamento formal. A qualidade de vida das participantes foi avaliada pelos questionários EORTC QLQ-C30 e EORTC QLQ-BR23, e os parâmetros de saúde mental investigados pelo Questionário geral de saúde de Goldberg e pelo Inventário de sintomas de stress para adultos de Lipp. As concentrações de melatonina salivar foram determinadas por radioimunoensaio. Resultados. Após oito semanas de prática de meditação prânica, as praticantes apresentaram melhora significativa dos escores de qualidade de vida que incluíam as funções física (p=0,0007), emocional (p=0,002), social (p=0,004) e de melhora das atividades de vida diária (p=0,01), além de melhora do estado global de saúde (p=0,005), fadiga (p<0,0001), dor (p=0,007), constipação (p=0,03), distúrbios do sono (p=0,01), imagem corporal (p=0,01) e dos sintomas associados ao braço xiii (p=0,007) e à mama (p=0,002). Apresentaram também redução dos efeitos colaterais da terapia sistêmica (p=0,02) e do desconforto associado à queda do cabelo (p=0,02). Algumas praticantes apresentaram melhora cognitiva, entretanto esta condição não pode ser comprovada na análise do grupo como um todo. Não foram observadas melhoras nos resultados da função sexual (p=0,83) e perspectivas (p=0,09). A meditação foi associada à melhora dos parâmetros de saúde mental que incluíam o estresse psíquico (p=0,001), ideação de morte (p=0,02), falta de confiança na capacidade de autodesempenho (p=0,001), distúrbios psicossomáticos (p=0,02) e gravidade dos distúrbios mentais (p=0,0003). As praticantes de meditação prânica também apresentaram redução dos sintomas de estresse psíquico nas últimas 24 horas (p=0,02), na última semana (p=0,009) e no último mês (p=0,03), o mesmo acontecendo com o estresse físico, que apresentou redução nas últimas 24 horas (p=0,002), na última semana (p=0,0009) e no último mês (p=0,009). Esses ganhos foram mantidos, observando-se poucas melhoras quando as práticas de meditação foram estendidas de oito para 15 semanas, sugerindo que os efeitos benéficos das práticas já estavam próximos ao máximo na oitava semana. Houve ampla variação nas concentrações de melatonina salivar das praticantes, detectando-se aumento em 27,7% dos casos, ausência de alteração em 63,9% e redução em 13,8%. Conclusões. Nossos resultados mostraram que as sobreviventes de câncer de mama apresentaram benefícios significativos relacionados à sua saúde mental e qualidade de vida, após um curto período de oito semanas de prática de meditação prânica, consistindo de exercícios simples e de fácil aprendizagem. Embora pesquisas adicionais para esclarecer os possíveis efeitos da meditação prânica em pacientes com câncer sejam desejáveis, os benefícios já demonstrados autorizariam sua adoção como uma terapia complementar para pacientes com câncer, já que nenhum efeito colateral indesejável foi constatado. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Background. Cancer characteristically affects all dimensions of human health. The tumor growth compromises the physical health by causing pain, and several cellular and organic dysfunctions, including impairment of the immune system. Cancer also affects the mental-emotional health, as manifested by anxiety and depression, and several distressing feelings as sadness, fatigue, anger, hopelessness, fear, resentment, bitterness, and guilt. These feelings, by their turn, may compromise the interpersonal health of cancer patients, as well as their spiritual health. This multidimensional impairment of the health of cancer patients supports the adoption of complementary multidimensional therapies. Meditation plays this role with excellence. Objectives. The purpose of the present investigation was to assess the effect of pranic meditation, a novel method of secular meditation based on the ancient Vedic teachings, on the quality of life, mental health, and melatonin concentrations of breast cancer survivors. Methodology. The experimental design was of a prospective single-arm observational study using before and after measurements. The subjects were 75 women, submitted either to breast cancer therapy or to post-therapy control, who agreed to practice pranic meditation for 20 minutes, twice a day, during eight weeks, after receiving a formal training. The quality of life of the practitioners was assessed by the EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ-BR23 questionnaires, and the mental health status by the Goldberg’s General Health Questionnaire and by the Lipp’s Stress Symptoms Inventory. Salivary melatonin concentrations were quantified by radioimmunoassay. Results. After eight weeks of pranic meditation practice, the subjects showed a significant improvement of their quality of life scores that included physical (p=0.0007), role (p=0.01), emotional (p=0.002), and social functioning (p=0.004), as well as global health status (p=0.005), fatigue (p<0.0001), pain (p=0.007), sleep disturbances (p=0.01),constipation (p=0.03 body image (p=0.001), arm symptoms (p=0.007) and breast symptoms (p=0.002). They also showed a reduction of the side effects of systemic therapy (p=0.02), and upset by hair loss (p=0.02). Some practitioners showed improvement of their cognitive xv functioning, but this condition could not be demonstrated in the group as a whole. Meditation was associated with improvement of the mental health parameters of the practitioners that included psychic stress (p=0.001), death ideation (p=0.02), performance diffidence (p=0.001), psychosomatic disorders (p=0.02), and severity of mental disorders (p=0.0003). The practitioners of pranic meditation also showed reduction of the symptoms of psychological stress over the last 24 hours (p=0.02), over the last week (p=0.009), and over the last month (p=0.03), as well as of physical stress that was reduced over the last 24 hours (p=0.002), over the last week (p=0.0009), and over the last month (0.009).These gains were maintained, with a little improvement, when meditation practices were extended from eight to fifteen weeks, suggesting that the beneficial effects of the practices had nearly reached their maximum by the 8th week. A wide variation of salivary melatonin concentrations was detected. This pineal hormone was increased in 27.7% of the practitioners, unchanged in 63.9%, and decreased in 13.8%. Conclusions. Our results showed that breast cancer survivors presented significant benefits related to their mental health and quality of life scores, after a short period of practice of pranic meditation, consisting of simple and easy-to-learn exercises. Background. Cancer characteristically affects all dimensions of human health. The tumor growth compromises the physical health by causing pain, and several cellular and organic dysfunctions, including impairment of the immune system. Cancer also affects the mental-emotional health, as manifested by anxiety and depression, and several distressing feelings as sadness, fatigue, anger, hopelessness, fear, resentment, bitterness, and guilt. These feelings, by their turn, may compromise the interpersonal health of cancer patients, as well as their spiritual health. This multidimensional impairment of the health of cancer patients supports the adoption of complementary multidimensional therapies. Meditation plays this role with excellence. Objectives. The purpose of the present investigation was to assess the effect of pranic meditation, a novel method of secular meditation based on the ancient Vedic teachings, on the quality of life, mental health, and melatonin concentrations of breast cancer survivors. Methodology. The experimental design was of a prospective single-arm observational study using before and after measurements. The subjects were 75 women, submitted either to breast cancer therapy or to post-therapy control, who agreed to practice pranic meditation for 20 minutes, twice a day, during eight weeks, after receiving a formal training. The quality of life of the practitioners was assessed by the EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ-BR23 questionnaires, and the mental health status by the Goldberg’s General Health Questionnaire and by the Lipp’s Stress Symptoms Inventory. Salivary melatonin concentrations were quantified by radioimmunoassay. Results. After eight weeks of pranic meditation practice, the subjects showed a significant improvement of their quality of life scores that included physical (p=0.0007), role (p=0.01), emotional (p=0.002), and social functioning (p=0.004), as well as global health status (p=0.005), fatigue (p<0.0001), pain (p=0.007), sleep disturbances (p=0.01),constipation (p=0.03 body image (p=0.001), arm symptoms (p=0.007) and breast symptoms (p=0.002). They also showed a reduction of the side effects of systemic therapy (p=0.02), and upset by hair loss (p=0.02). Some practitioners showed improvement of their cognitive xv functioning, but this condition could not be demonstrated in the group as a whole. Meditation was associated with improvement of the mental health parameters of the practitioners that included psychic stress (p=0.001), death ideation (p=0.02), performance diffidence (p=0.001), psychosomatic disorders (p=0.02), and severity of mental disorders (p=0.0003). The practitioners of pranic meditation also showed reduction of the symptoms of psychological stress over the last 24 hours (p=0.02), over the last week (p=0.009), and over the last month (p=0.03), as well as of physical stress that was reduced over the last 24 hours (p=0.002), over the last week (p=0.0009), and over the last month (0.009).These gains were maintained, with a little improvement, when meditation practices were extended from eight to fifteen weeks, suggesting that the beneficial effects of the practices had nearly reached their maximum by the 8th week. A wide variation of salivary melatonin concentrations was detected. This pineal hormone was increased in 27.7% of the practitioners, unchanged in 63.9%, and decreased in 13.8%. Conclusions. Our results showed that breast cancer survivors presented significant benefits related to their mental health and quality of life scores, after a short period of practice of pranic meditation, consisting of simple and easy-to-learn exercises. Although a further research to clarify the possible mechanisms of pranic meditation on cancer patients is desirable, the benefits already showed warrant its adoption as an adjunct therapy for cancer patients, since no undesirable side effect was detected.

A melatonina (MLT) é um hormônio responsável pela regulação dos ritmos circadianos, com ampla atuação na fisiologia animal, incluindo os seres humanos. Sua ação moduladora sobre o sistema imune possibilitou estudar seu efeito sobre a estimulação de monócitos na diferenciação em células dendríticas (DCs). Monócitos estimulados com MLT, durante a etapa de adesão de duas horas, apresentaram aumentada presença dos receptores para citocinas GM-CSF, IL-4 e TNF-a, necessários à geração de DCs in vitro. DCs geradas sob estímulo de MLT mostraram um aumento nas moléculas de membrana como CD40, CD80 e CD83. Foram detectadas as citocinas IL-6, IL-8 e IL-10 nos sobrenadantes de DCs imaturas, bem como IL-6, IL-8 e TNF-a para as DCs maduras. Lys estimulados por estas DCs mostraram um elevado índice de proliferação e detectou-se variação nas concentrações das citocinas IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-a e IFN-g, dos sobrenadantes das co-culturas. O uso do inibidor da MLT, Luzindol mostrou tendência a inibição dos efeitos desse hormônio. / Melatonin (MLT) is a hormone responsible for the circadian rhythm regulation, with wide range of actions in animal physiology, including the human beings. Its modulatory action on immune system permited to study its effects on monocyte stimulation to differentiate into dendritic cells (DCs). Monocytes stimulated with MLT, kept for two hours adhesion time, presented enhanced cytokine membrane receptors for GM-CSF, IL-4, TNF-a, needed to in vitro DCs generation. DCs obtained by MLT stimuli show an enhanced presence of membrane molecules, as CD40, CD80 and CD83. The cytokines IL-6, IL-8 e IL-10 were present in the supernatants of imature DCs, as well the IL-6, IL-8 e TNF-a in mature DCs supernatants. Lymphocytes supernatants from DCs co-culture showed an enhanced proliferation index and, were detected a variation for IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-a e IFN-g cytokines. The MLT inhibitor Luzindole show a tendency to inhibition of this hormone.

A identificação de moléculas com potenciais ações terapêuticas e a compreensão dos mecanismos envolvidos na modulação da resposta imune frente à administração de substâncias farmacologicamente ativas em modelos experimentais infectados por Trypanosoma cruzi tem contribuído de maneira importante nas investigações de novas terapias para a doença de Chagas. Estudos prévios demonstraram as ações do zinco e da melatonina sobre a imunidade do hospedeiro, durante a fase aguda da infecção chagásica experimental, potencializando a resposta imune gerada contra o parasita. O presente estudo teve como objetivo avaliar o possível efeito imunomodulador da administração de zinco e melatonina em ratos Wistar machos durante a fase crônica da infecção por T. cruzi, utilizando os seguintes parâmetros: dosagens de citocinas IL-2, IL-4, IL-10, IFN-, e TNF-, produção de óxido nítrico, proliferação de esplenócitos, citometria de fluxo para análise fenotípica das subpopulações de células T CD3+CD4+ e CD3+CD8+, células dendríticas, células NK (CD161+) e NKT (CD3+CD161+), macrófagos, moléculas co-estimuladoras CD28, CD80 e CD86, RT1B, análise dos marcadores CD11a e CD25 e detecção do processo de apoptose celular. O efeito imuno-modulador do zinco e da melatonina durante a fase crônica da infecção chagásica pode ser comprovado através redução no percentual de macrófagos, células dendríticas, linfócitos TCD4+ e TCD8+, apoptose celular, das concentrações de óxido nítrico, IFN- e MCP-1. Adicionalmente, a terapia com zinco e melatonina durante a infecção experimental resultou em modificações importantes na resposta imunológica, como evidenciado pelo aumento no percentual de células T reguladoras, da proliferação celular e dos níveis das citocinas IL-2, IL-4 e IL-10. O desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas, que possam modular a resposta inflamatória, contribuindo para prevenção dos danos teciduais observados na fase crônica da doença, são alvos importantes no tratamento da doença de Chagas. / The identification of molecules with potential therapeutic actions and the comprehension of the mechanisms involved in modulating the immune response by the administration of pharmacologically active substances in experimental models infected with Trypanosoma cruzi have contributed significantly in the investigation of new therapies for Chagas\' disease. Previous studies have demonstrated the actions of zinc and melatonin on host\'s immunity during the acute phase of experimental Chagas\' disease, enhancing the immune response generated against the parasite. The present study aimed to evaluate the possible immunomodulatory effect of zinc and melatonin administration in male Wistar rats during the chronic phase of T. cruzi infection, using the following parameters: measurement of IL-2, IL-4, IL-10, IFN- and TNF-, nitric oxide, proliferation of splenocytes, flow cytometry for phenotypic analysis of CD3+CD4+ and CD3+CD8+ T cells subpopulations, dendritic cells, NK cells (CD161+) and NK T (CD3+CD161+), macrophages, co-stimulatory molecules CD28, CD80 and CD86, RT1B, analysis of markers CD11a and CD25 and detection of the apoptosis process. The immunomodulator effect of zinc and melatonin during the chronic phase of Chagas\' disease was evaluated by a reduction of the percentage of macrophages, dendritic cells, CD4+ and CD8+ lymphocytes, cellular apoptosis, the concentrations of nitric oxide, IFN- and MCP-1. In addition, the treatment with zinc and melatonin during the experimental infection resulted in significant changes in the immune response, as evidenced by the increased percentage of regulatory T cells, cell proliferation and cytokine levels of IL- 2, IL-4 and IL-10. The development of new therapeutic strategies that can modulate the inflammatory response, contributing to prevention of tissue damage observed in the chronic phase, are important targets in the treatment of Chagas disease.

A doenÃa de Parkinson (DP) à uma desordem neurodegenerativa, caracterizada pela destruiÃÃo dos neurÃnios nigroestriatais dopaminÃrgicos. Hà uma busca incessante por agentes capazes de inibir a degeneraÃÃo neuronal. Muitos estudos tÃm contribuÃdo para elucidar a fisiopatologia da doenÃa de Parkinson, e essas descobertas disponibilizam uma variedade de potenciais alvos para terapia neuroprotetora. Estudos demonstraram que a agomelatina (AGO), um naftaleno anÃlogo da melatonina, possui aÃÃes neurotrÃficas, que estariam correlacionadas com possÃveis efeitos neuroprotetores demonstrados em alguns estudos com doenÃas neurodegenerativas, como a doenÃa de Alzheimer e a esclerose lateral amiotrÃfica. O presente trabalho tem como objetivo estudar os efeitos comportamentais e neuroquÃmicos da agomelatina no modelo animal da doenÃa de Parkinson induzido por 6-OHDA. Ratos Wistar machos (200-250g) foram submetidos à lesÃo intraestriatal com 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Os animais foram divididos em 4 grupos: grupo sham, tratado com salina, grupo controle 6-OHDA e os grupos tratados com AGO (5 e 10 mg/kg). Os animais foram tratados 1 hora apÃs a lesÃo e depois diariamente por 21 dias. No 21 dia, 1 hora apÃs o Ãltimo tratamento, foi observado o comportamento rotacional induzido por apomorfina, o teste rotarod e o teste de campo aberto e no 22 dia os animais foram sacrificados e as Ãreas cerebrais retiradas (corpo estriado-NB, hipocampo-HC e cÃrtex prÃ-frontal-CPF) para a determinaÃÃo da peroxidaÃÃo lipÃdica atravÃs do mÃtodo do TBARS. A Agomelatina reduziu o nÃmero de rotaÃÃes induzida por apomorfina em torno de 20% a 42% em comparaÃÃo com o grupo controle 6-OHDA. Houve recuperaÃÃo do dÃficit motor evidenciado nos testes de rota rod e campo aberto. O tratamento com AGO reduziu o estresse oxidativo, com diminuiÃÃo dos nÃveis de nitrito em 55 % em NB na dose de 10 mg/kg em comparaÃÃo com o grupo controle 6-OHDA. O tratamento com AGO reduziu a peroxidaÃÃo lipÃdica no HC em 20 % e 39%, NB em 24 % e 54%, nas doses de 5 mg/Kg e 10 mg/Kg, respectivamente e no CPF houve reduÃÃo de 27% na dose de 10 mg/Kg, quando comparado ao grupo 6-OHDA controle. AlÃm de reduzir o estresse oxidativo e a peroxidaÃÃo lipÃdica, o tratamento com AGO recuperou os nÃveis de glutationa. A agomelatina reverteu parcialmente o dÃficit motor induzido por 6-OHDA e reduziu o estresse oxidativo, mostrando ser um possÃvel agente neuroprotetor.

A melatonina é um antioxidante muito eficaz e protege as células contra o estresse oxidativo causado pelas espécies reativas, e indiretamente, modula a expressão de genes associados ao ciclo celular, metabolismo oxidativo e apoptose celular. Deste modo, a suplementação da melatonina ao meio de maturação in vitro, a torna uma alternativa para promover melhorias na viabilidade das células germinativas e embrionárias. O estudo 1 avaliou o efeito da adição de melatonina ao meio de maturação por meio da maturação nuclear (progressão meiótica) e citoplasmática (migração de grânulos corticais) e dos níveis de ROS em oócitos suínos maturados in vitro. A suplementação do meio de maturação com melatonina estimulou a progressão da meiose, a migração de grânulos corticais e reduziu os níveis intracelulares de ROS nos oócitos. O estudo 2 avaliou o efeito da melatonina na expressão de genes antioxidantes (Catalase, SOD1, SOD2 e GPX) envolvidos na proteção celular de oócitos e células do cumulus. A adição da melatonina ao meio de maturação influenciou positivamente a expressão dos genes antioxidantes nos oócitos e células do cumulus. O estudo 3 avaliou o efeito da melatonina nos processos biológicos por meio do perfil de trascriptomas, via RNA-Seq, em células do cumulus oriundas de oócitos suínos maturados in vitro. A partir da análise de expressão diferencial foi possível identificar que a adição da melatonina ao meio de maturação influenciou 80 genes associados a nove processos biológicos (ciclo celular; proteólise; organização de citoesqueleto; via energética; adesão e transporte celular; via de sinalização; fator de transcrição; metabolismo oxidativo e apoptose; e componente celular). A suplementação do meio de maturação com melatonina potencialmente influencia a viabilidade e o funcionamento celular, uma vez que modulou a expressão de genes associados à processos fisiológicos essenciais, tais como: divisão celular, metabolismo energético e oxidativo, vias de sinalização e apoptose. O estudo 4, avaliou o efeito da melatonina sobre os genes associados à viabilidade oocitária e o subsequente desenvolvimento embrionário por meio do perfil de trascriptomas, via RNA-Seq, de células do cumulus oriundas de oócitos suínos. A adição da melatonina ao meio de maturação influenciou 59 genes associados a nove funções biológicas (expansão do cumulus, comunicação em COCs, maturação nuclear, maturação citoplasmática, reparo e integridade do DNA, viabilidade oocitária, esteroidogênese, fertilização e embriogênese). Em conclusão, a suplementação do meio de maturação com melatonina influencia positivamente a maturação oócitária, reduz os níveis intracelulares de ROS, aumenta a expressão de genes antioxidantes, em adição, interfere no transcriptoma de um número expressivo de genes associados à aquisição da competência oócitária, da viabilidade embrionária e desenvolvimento subsequente. / Melatonin is a very effective antioxidant and protects cells against oxidative stress caused by reactive species, and indirectly modulates expression of genes associated with cell cycle, oxidative metabolism, and apoptosis. Thus, melatonin supplementation to in vitro maturation media becomes an alternative to improve the viability of germ and embryonic cells. The first study assessed the effects of adding melatonin to the maturation medium on nuclear (meiotic progression) and cytoplasmic (cortical granules migration) maturation and ROS levels in in vitro matured porcine cumulus-oocyte complexes (COCs). Melatonin supplementation stimulated meiosis progression and cortical granules migration, and reduced intracellular ROS levels in oocytes. The second study evaluated the effects of melatonin on the expression of antioxidant genes (Catalase, SOD1, SOD2, and GPX) involved in cellular protection in oocytes and cumulus cells. The addition of melatonin to the maturation medium positivity influence the expression of antioxidant genes in oocytes and cumulus cells. The third study evaluated the effect of melatonin on genes associated with biological processes through transcriptomic profile via RNA-Seq in cumulus cells derived from porcine COCs in vitro matured. Melatonin addition to maturation medium differentially affected expression of 80 genes associated with nine biological processes (cell cycle, proteolysis, cytoskeletal organization, energy pathaway, cell adhesion and transport, signalling pathway, transcription factor, oxidative metabolism and apoptosis, and cell components). The fourth study assessed the effect of melatonin on genes associated with oocyte viability and subsequent embryo development through transcriptomic profile via RNA-Seq in cumulus cells derived from porcine COCs. Melatonin in the maturation medium affected 59 genes associated with nine biological functions related with oocyte viability and embryo development (cumulus expansion, communication between cumulus cells and oocytes, nuclear maturation, cytoplasmic maturation, DNA repair and integrity, oocyte viability, steroidogenesis, fertilization and embryogenesis). In conclusion, supplementation of melatonin to maturation environment influences oocyte nuclear and cytoplasmic maturation, reduces intracellular ROS levels, positivity influence the expression of antioxidant and also interferes in the transcriptome of a significant number of genes associated with oocyte competence acquisition, embryo viability and subsequent development.

Cenário clínico: A síndrome dolorosa miofascial (SDM), causa comum de dor musculoesquelética, pode ser incapacitante e desafiadora terapeuticamente, devido à ineficácia dos tratamentos convencionais para dor. Intervenções terapêuticas alternativas precisam ser pesquisadas para alcançar vias do processo de doença não contempladas com a terapêutica clássica. Dentre estas, o uso da melatonina, com efeitos cronobiótico, ansiolítico e analgésico, tem se apresentado como uma opção terapêutica atrativa no tratamento da SDM, que cursa com alterações de sono, dor, sintomas depressivos e de ansiedade. Objetivos: Avaliar a eficácia da melatonina exógena na redução da dor, no limiar de dor à pressão (LDP) e na qualidade de sono de pacientes com SDM facial. Métodos e Resultados: Um estudo randomizado, controlado foi realizado em 45 mulheres com dor miofascial, com idades entre 18 e 40 anos, segundo critérios Research Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorder (RDC/TMD). A eficácia da melatonina oral foi avaliada na redução da dor e melhora tanto do limiar de dor a pressão (LDP) como da qualidade do sono. Os participantes foram randomizados para receber 5 mg / dia de melatonina, 5 mg / dia ciclobenzaprina, ou placebo durante um período de quatro semanas. O efeito absoluto das intervenções, apresentado como ES (tamanho do efeito) sobre a dor: placebo versus melatonina foi de 2,08 (1,17-2,97) e de ciclobenzaprina vs placebo foi de -1,25 (0,45-2,06)]. O número de pacientes necessários para tratar (NNT) para evitar a dor moderada a intensa foi 3 (95% CI, 2-4) e 18 (95% IC, 9 a a) nos grupos de melatonina e de ciclobenzaprina, respectivamente, em relação ao placebo. O ES no LDP melatonina vs placebo e ciclobenzaprina vs placebo foi de 2,72 (1,69-3,75) e 1,01 (0,23-1,79), respectivamente. O ES na escala visual analógica de Qualidade de Sono (VASQS) utilizada para avaliar a forma como as pacientes se sentiram ao acordar, durante o período de tratamento, foi nos grupos melatonina versus placebo de 2,47 (1,49-3,45) e 1,01 (0,23-1,79), respectivamente. Conclusão: Melatonina foi mais eficaz do que placebo para melhorar a dor miofascial crônica facial e ambos os tratamentos foram mais eficazes do que placebo para melhorar o LDP e a qualidade de sono. / Background: The Myofascial Pain Syndrome (SDM), a common cause of musculoskeletal pain, can course with disability and can be a therapeutical challenge, due to the ineffectiveness of conventional treatments for pain. Alternative therapeutic interventions must be researched to achieve the process of the disease process that in not dealt with the classical therapy. Among these, the use of melatonin, which takes effect chronobiotic, anxiolytic and analgesic, has been presented as an attractive therapeutic option in the treatment of SDM, which leads to sleep disturbances, pain, anxiety and depressive symptoms. Objectives: Evaluate the efficacy of exogenous melatonin in reducing pain, pain pressure threshold (PPT) and the sleep quality of patients with chronic myofascial face pain. Methods and Results: A randomized, controlled trial was conducted with 45 females, aged 18 to 40 years who presented myofascial pain according to the Research Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorder (RDC/TMD) guidelines. The efficacy of oral melatonin was evaluated in reducing pain and improving both the pain pressure threshold (PPT) and sleep quality. Participants were randomized to receive 5 mg/day melatonin, 5 mg/day cyclobenzaprine, or a placebo during a four-week period. The absolute effect of interventions, presented as ES (effect size) on pain for melatonin vs. placebo was 2.08 (1.17 to 2.97) and for cyclobenzaprine vs. placebo -1.25 (0.45 to 2.06)], respectively. The Number of Patients Needed to be Treated (NNT) to prevent moderate to intense pain was 3 (95% CI, 2 to 4) and 18 (95% CI, 9 to ) in the melatonin and cyclobenzaprine groups, respectively compared to the placebo. The ES on the PPT for melatonin vs. placebo and cyclobenzaprine vs. placebo was 2.72 (1.69 to 3.75) and 1.01 (0.23 to 1.79), respectively. The ES on the Visual Analog Sleep Quality Scale (VASQS) scores used to assess how they felt when they woke up during the treatment period for the melatonin vs. placebo were 2.47 (1.49 to 3.45) and 1.01 (0.23 to 1.79), respectively. Conclusion: Melatonin was more effective than placebo for improving chronic myofascial face pain and both treatments were more effective than placebo for improving sleep quality and the PPT.

O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e o turnover da melatonina estão associados à dor pélvica crônica (DPC) associada à endometriose. Nós realizamos este estudo para entender se a secreção de melatonina, avaliada pela 6-sulfatoximelatonina urinária (aMT6-s), está correlacionada com o controle do BDNF a outros fatores como fator de necrose tumoral (TNF), interleucina 6 (IL-6), interleucina 10 (IL-10), cortisol ou nível de dor. Foram analisadas vinte mulheres com idade entre 18 e 45 anos com dor pélvica crônica e diagnóstico de endometriose por videolaparoscopia. Diferenças nos padrões temporais de aMT6-s e cortisol salivar de acordo com os intervalos de tempo no dia sugerem que ambos apresentaram padrões fisiológicos de flutuação. A dispersão da média da aMT6-s obtida a cada 6 h foi plotada em uma curva de regressão polinomial correspondendo por 43% da variância no perfil de excreção. Aumentos de 1 ng/mL no BDNF sérico levaram a uma modificação média da aMT6-s de -14,32 [intervalo de confiança (IC) 95% (-24,09 a -4,59)] ou vice-versa, enquanto aumentos de 1 ng/mL no TNF sérico levaram a um aumento da excreção média de aMT6-s em 1,32 (IC 95% 0,65 a 1,98). aMT6-s não estava associada com IL-6, IL-10 ou nível de dor. Portanto, nós encontramos que o BDNF sérico está inversamente correlacionado com a aMT6-s, enquanto os níveis de TNF sérico estão positivamente correlacionados com aMT6-s. Estes achados demonstraram que a interação e as relações entre BDNF e secreção de melatonina na endometriose são complexas e que estudos longitudinais subsequentes são necessários para elucidar como estes sistemas interagem a longo prazo. / The brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and melatonin turnover has been involved in the endometriosis-associated chronic pelvic pain (EACPP). We run this study to understand whether melatonin secretion, indexed by urinary 6-sulfatoxymelatonin (aMT6-s), is correlated with BDNF controlling to other factors such as tumor necrosis factor (TNF), interleukin 6 (IL-6), interleukin 10 (IL-10), cortisol or pain index. Twenty females, aged 18 to 45, with chronic pelvic pain and endometriosis diagnoses by videolaparoscopy, were analyzed. Differences in the temporal patterns of aMT6-s and salivary cortisol according to time-of-day intervals suggest that both presented physiological patterns of flotation. The dispersion of mean aMT6-s obtained every 6 h fitted a quadratic curve of polynomial regression accounting for 43% of the variance in the excretion profile. Increases of 1 ng/mL in serum BDNF led to a mean change in aMT6-s of -14.34 [confidence interval (CI) 95% (-24.09 to -4.59)] or vice versa, while increases of 1 ng/mL in serum TNF led to an increment of the mean aMT6-s excretion by 1.32 (CI 95%, 0.65 to 1.98). aMT6-s was not associated with interleukin (IL-6), interleukin (IL-10) or pain index. Therefore, we found that serum BDNF is inversely correlated with aMT6-s, while levels of serum TNF are positively correlated with aMT6-s. These findings demonstrated that the interaction and relations of BDNF and melatonin secretion in endometriosis are complex and that further longitudinal studies are needed to elucidate how these systems interact over a longer term.

Este trabalho centrou-se no desenvolvimento tecnológico e na caracterização de nanopartículas poliméricas (nanocápsulas ou nanoesferas) contendo melatonina, empregando diferentes composições, métodos de preparação e concentrações de melatonina. De uma maneira geral, as diferentes suspensões nanoparticuladas foram caracterizadas segundo a determinação dos teores totais de melatonina, a determinação das taxas de associação da melatonina aos nanocarreadores, a análise morfológica, a determinação dos diâmetros médios de partículas e polidispersões, além da determinação dos valores de potenciais zeta. As suspensões de nanocápsulas ou de nanoesferas foram preparadas pelos métodos de deposição interfacial ou de nanoprecipitação, respectivamente. Foram avaliadas as influências do tipo de polímero [Eudragit® S100, Eudragit® RS100, poli(ε-caprolactona) ou poli(lactideo)], de óleo (triglicerídeos dos ácidos cáprico e caprílico, óleo mineral ou Eutanol G®) e de tensoativos (polissorbato 80, poloxamer 188, monooleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano ou lecitina) sobre as características físico-químicas das suspensões. Os resultados demonstraram que as nanopartículas apresentaram diâmetros inferiores a 350 nm, encapsulação parcial da melatonina e morfologia esférica. As suspensões de nanoesferas apresentaram eficiências de encapsulação similares, mas diâmetros inferiores às respectivas nanocápsulas. O tipo de polímero empregado influenciou nas taxas de associação da melatonina. De acordo com a maior eficiência de encapsulação (56 %), nanocápsulas preparadas com Eudragit S100® foram selecionadas para secagem por aspersão, empregando dióxido de silício coloidal (3 % m/V). As micropartículas nanorrevestidas obtidas apresentaram eficiência de encapsulação de 93 % e foram capazes de controlar a velocidade de liberação da melatonina, comparativamente ao fármaco puro. O estudo de estabilidade das suspensões de nanocápsulas, comparativamente à nanoemulsão e à nanodispersão dos tensoativos, mostrou que a composição dos sistemas e as condições de armazenamento influenciaram a estabilidade físico-química das formulações. Um delineamento fatorial 23 foi também realizado objetivando-se a comparação das características físicoquímicas de nanocápsulas de Eudragit RS100® contendo melatonina obtidas através de deposição interfacial ou de emulsificação-difusão. As taxas de associação da melatonina não foram influenciadas pela composição das formulações e nem pelo método de preparação empregado. Por outro lado, os diâmetros, as polidispersões, os potenciais zeta, os valores de pH e a estabilidade físico-química foram influenciados pelo método de preparação e/ou pela composição dos sistemas. As propriedades antioxidantes da melatonina associada a nanopartículas foram também avaliadas. Desta forma, experimentos in vitro de lipoperoxidação de microssomas hepáticos e de lipossomas de fosfatidilcolina, induzida pelo radical ascorbil, foram realizados. Nanocápsulas ou nanoesferas preparadas com Eudragit S100® foram selecionadas para o estudo, com base na maior eficiência de associação do fármaco. Nanoemulsão também foi testada para verificar a influência da presença do polímero. A presença da melatonina foi capaz de proteger os lipídios em comparação aos controles, com influência da formulação, da dose de melatonina e do modelo de membrana empregado. Apenas os nanocarreadores poliméricos (nanocápsulas ou nanoesferas revestidas com polissorbato 80) contendo melatonina foram capazes de aumentar significativamente a atividade antioxidante deste fármaco nos dois modelos de membrana empregados. Finalmente, nanocápsulas de Eudragit S100® revestidas com polissorbato 80 foram administradas, intraperitonealmente em camundongos sadios, e os efeitos antioxidantes agudos da melatonina in vivo foram avaliados no cérebro (córtex frontal e hipocampo) e no fígado. Os resultados demonstraram que as nanocápsulas contendo melatonina foram capazes de reduzir significativamente a lipoperoxidação no córtex, no hipocampo e no fígado, ao passo que a solução do fármaco não exerceu efeito significativo. O conjunto dos resultados demonstrou a viabilidade tecnológica da preparação de sistemas poliméricos nanoparticulados e microparticulados contendo melatonina, na forma de suspensão ou de pós, com potencial aplicação tanto no aumento da atividade antioxidante quanto no controle da liberação deste fármaco. / This work has been based on the development and characterization of the melatoninloaded polymeric nanoparticles (nanocapsules or nanospheres) employing different system compositions, methods of preparation and melatonin concentrations. In general, the different nanoparticle suspensions were characterized in terms of melatonin content and its association within the particles, morphology, mean size and polydispersity of the particles, as well as the zeta potentials. The nanocapsule or nanosphere suspensions were prepared by interfacial deposition or nanoprecipitation methods, respectively. The influences of the type of the polymer [Eudragit® S100, Eudragit® RS100, poly(ε-caprolactone) or poly(lactide)], of the oil nature (caprylic/capric triglyceride, mineral oil or Eutanol G®) and of the type of surfactants (polysorbate 80, poloxamer 188, sorbitan monooleate, sorbitan monostearate or lecithin) on the physicochemical characteristics of suspensions were evaluated. The results demonstrated that the nanoparticles presented mean size lower than 350 nm, partial encapsulation of melatonin and they were spherically shape. The nanosphere suspensions presented similar encapsulation efficiencies to nanocapsules, however, the former presented a lower mean size of particles. The type of polymer used in the formulations influenced the encapsulation efficiencies. The nanocapsules prepared with Eudragit S100® were selected to be spray-dried, using colloidal silicon dioxide (3 % w/v), due to the highest encapsulation efficiency (56 %). The nanoparticle-coated microparticles presented the encapsulation efficiency of 93 % and they controlled the release rate of melatonin when compared to the pure drug. The physicochemical stability evaluation of the melatonin-loaded nanocapsule suspensions compared to the nanoemulsion or the nanodispersion of surfactants showed that the composition of the melatonin-loaded system and the storage conditions influenced the physicochemical stability of the formulations. Melatonin-loaded Eudragit RS100®-nanocapsule suspensions prepared by interfacial deposition or by emulsification-diffusion techniques were also compared in terms of physicochemical characteristics using a 23 fatorial-design. The formulation composition or the preparation methods did not influence the encapsulation efficiencies. However, the mean size, polydispersity, zeta potential, pH and physicochemical stability were influenced by the formulation composition and/or by the preparation methods. The antioxidant properties of the melatonin-loaded nanoparticle suspensions were also evaluated. Hence, phosphatidylcoline liposomes or liver microsomes were used as model of the lipid membrane and in vitro lipid peroxidation was induced by free radical ascorbyl. The melatonin-loaded Eudragit S100® nanoparticles (nanocapsules and nanospheres) were selected to this study based on the highest encapsulation efficiencies. The nanoemulsion was also evaluated for studying the influence of the presence of the polymer The results demonstrated that the lipids were protected against peroxidation due to the presence of the melatonin, and this effect depended on the type of formulation, drug concentration and on the type of the membrane model. Only the melatonin-loaded polymeric nanocarriers (polysorbate 80-coated nanocapsules or nanospheres) were able to improve the antioxidant action of melatonin in both membrane model. Finally, the in vivo acute antioxidant capacities of melatonin-loaded polysorbate 80-coated Eudragit S100® nanocapsules in the brain (frontal cortex and hippocampus) and in the liver were compared to the effect of the drug solution, after 1 h of intraperitoneal administration in mice. It was verified that the melatonin-loaded nanocapsules significantly decreased the lipid peroxidation in the cortex, in the hippocampus and in the liver. On the other hand, the melatonin solution did not significantly decrease the lipid peroxidation. Briefly, the results demonstrated the technological viability of the preparation of melatonin-loaded polymeric nanoparticulated and microparticulated systems in the form of suspension or powder. These polymeric particulated systems presented potential applications in both to improve the antioxidant activity and to control the release profile of melatonin.