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Introdução: Os distúrbios hipertensivos da gestação (DHG) abrangem um amplo espectro de doenças, desde hipertensão gestacional até pré-eclâmpsia (PE) severa. A PE é uma doença específica da gestação e é caracterizada pela elevação da pressão arterial e proteinúria, em mulheres previamente normotensas. Há diversos fatores de risco identificados para o desenvolvimento dos DHG - o que é primordial para a detecção precoce, bem como para o tratamento dos DHG. A gestação por si representa um fator de risco ao estado de hipercoagulabilidade associada à mudanças nos fatores hemostáticos e esta condição tem sido descrita como participante da patogênese de algumas doenças obstétricas, incluindo a PE. Ainda, o óxido nítrico que auxilia na regulação da pressão arterial, agregação plaquetária, durante a gestação e parto, tem sido sugerido envolvido na patogênese da PE. A patofisiologia da PE, no entanto, permanece não completamente esclarecida; há evidências da predisposição genética que tem sido bem documentadas e genes envolvidos com trombofilias e polimorfismos do gene do óxido nítrico sintetase (eNOS) têm sido sugeridos como possíveis fatores de risco para o desenvolvimento da PE. Objetivo: O objetivo deste estudo foi identificar a freqüência dos fatores de risco nos DHG e analisar a relação entre 7 variantes moleculares de DNA distribuídos em 5 genes relacionados à hemostasia [o polimorfismo C677T do gene da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), a mutação G20210A do gene da protrombina (F II), a mutação G1691A do gene do fator V (FV Leiden) e o polimorfismo de inserção e deleção (4G/5G) no gene do inibidor tipo 1 ativador do plasminogênio (PAI-1)] e ao estresse oxidativo (polimorfismos Glu298Asp, intron-4, –786T→C) do gene da eNOS e a ocorrência e/ou a severidade da PE, independentemente ou em combinações. Materiais e Métodos: A população de estudo foi composta por 330 participantes (161 pacientes com DHG e 169 controles) pareadas por idade e etnia, oriundas do Hospital Nossa Senhora da Conceição. Todos as pacientes foram submetidas a exame físico, entrevista por meio de questionário padronizado e exames específicos para o diagnóstico dos DHG. A PE foi definida como a presença de hipertensão arterial em mulheres previamente normotensas e proteinúria. A análise dos polimorfismos foi realizada por meio das técnicas de PCR e PCR-RFLP para os produtos de PCR que foram submetidos à digestão enzimática com a enzima HinfI para o polimorfismo da MTHFR, HindIII para as mutações da F II e FV e com BanII para o polimorfismo Glu298Asp e MspI para o polimorfismo –786T→C do gene da eNOS. Para a identificação dos fatores de risco foram utilizados teste t de student, teste exato de Fisher e Qui-quadrado. A análise de regressão multivariada foi realizada para estimar as variáveis clínicas, sociais e demográficas que foram associadas com a ocorrência de DHG na análise univariada. Resultados: O grupo das pacientes foi composto de 73% de mulheres caucasianas e a média de idade foi de 29,1 anos (13-48 anos). Na análise multivariada as variáveis significantemente associadas com os DHG foram: a presença de história familiar de preeclampsia [p=0,02; razão de chances (RC)=7,05; 95% intervalo de confiança (IC)=1,99- 24,92], a presença de diabetes (p<0,01; RC=3,87; 95% IC=1,22-12,27) e ocorrência de hipertensão crônica (p=0,02; RC=1,70; 95% IC=0,54-5,32). Dos 7 polimorfismos analisados, observou-se que as distribuições genotípicas e as freqüências alélicas dos polimorfismos C677T do gene da MTHFR (RC=2,07; 95% IC=0,99-4,30), G20210A do gene da F II (RC=8,11; 95% IC=0,89-73,92), G1691A do gene do FV (RC=3,94; 95% IC=0,35-44,23), 4G/5G do gene do PAI-1 (RC=1,63; 95% IC=0,87-3,05) não parecem estar associadas isoladamente à ocorrência da PE em gestantes com essa complicação quando comparadas à gestantes normotensas, nem mesmo na forma severa. Entretanto, quando investigada uma possível interação entre os genótipos de risco e a PE, a RC para um genótipo de risco, de um ou dois genótipos de risco e dois genótipos de risco comparado com grupo sem genótipos de risco foi [1,97 (95% IC=1,08-3,59), 2,21 (95% IC=1,25-3,92) e 4,27 (95% IC=1,3-13,9)], respectivamente. Em relação aos polimorfismos do gene da eNOS, a distribuição genotípica do polimorfismo Glu298Asp foi significativamente diferente entre as pacientes com PE e as mulheres normotensas caucasóides (p=0.040; Asp/Asp versus Glu/Glu + Glu/Asp: RC=2,65; 95% IC=1,045- 6,69), no entanto não foi diferente nas pacientes afro-brasileiras (p>0,05). Ainda, as distribuições genotípicas e as freqüências alélicas dos polimorfismos intron-4 e –786T→C do gene da eNOS não estão associadas à ocorrência e/ou severidade da PE em gestantes com essa complicação quando comparadas à gestantes normotensas, seja no grupo das caucasóides ou das afro-brasileiras. As freqüências dos haplótipos Glu298Asp, intron-4 e – 786T→C foram diferentes nas mulheres com PE quando comparadas à gestantes normotensas no grupo de mulheres afro-brasileiras (<0,001). O haplótipo Asp298-786T-4b foi mais freqüente nos casos do que nos controles. A análise com o grupo das caucasianas não foi significativamente diferente (p=0,14). Conclusões e perspectivas futuras: Os fatores de risco associados aos DHG são similares aos reportados em outros países e o conhecimento dos fatores de risco de nossa população pode auxiliar nas condutas do pré-natal. Na população analisada, a presença dos genótipos de risco nos genes ligados à trombofilias não estiveram associados ao desenvolvimento da PE nem na PE grave, quando analisados independentemente. Entretanto, uma possível interação entre os polimorfismos dos genes MTHFR, F II, FV e PAI-1 e o desenvolvimento de PE foi sugerido. Em relação aos polimorfismos do gene da eNOS, uma associação entre o polimorfismo Glu298Asp e o desenvolvimento da PE em pacientes caucasóides foi encontrado. O haplótipo Asp298-786T-4b pode estar relacionado com PE em mulheres afro-brasileiras. / Background: Hypertensive disorders of pregnancy (HDP) cover a broad spectrum of diseases ranging from gestacional hypertension to severe preeclampsia. Preeclampsia (PE), a pregnancy-specific syndrome is characterized by clinically defined as elevated blood pressure and proteinuria, in women previously normotensive. There are several risk factors identified to the development to HDP - this is very important to early defection and treatment of HDP. Pregnancy itself represents a risk factor for a hypercoagulable state associated with acquired changes in hemostatic factors, and a condition of hypercoagulation has been described as a major factor in the pathogenesis of some obstetric pathologies, including PE. In addition, the nitric oxide regulates blood pressure, platelet aggregation, myometrial quiescence during pregnancy and parturition, and may be involved in the pathogenesis of PE. Although the pathophysiology of PE remains unclear, genetic evidences for an inherited predisposition to PE are well known and trombophilic genes and polymorphisms in the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) have been suggested as a risk factor to the development of PE. Aim: The aim of this study was to identify the frequency of risk factors for hypertensive disorders in pregnancy in Southern Brazil and analyze the relationship between 7 DNA polymorphisms distributed in 5 genes related to the haemostasis (the C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, the G20210A mutation of prothrombin gene (F II), the G1691A mutation of factor V (FV Leiden) and an insertion/deletion polymorphism (4G/5G) in the promoter of the plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) gene and to endothelial dysfunction (– Glu298Asp, intron-4 and 786T→C in the eNOS gene) and the occurrence and/or the severity of the preeclampsia, independently or in combination. Materials and Methods: The study population was composed of 330 individuals (161 patients with HDP and 169 controls) matched by age and ethnicity from Hospital Nossa Senhora da Conceição. All patients underwent a standardized clinical evaluation that consisted of a questionnaire. Preeclampsia was defined as the presence of hypertension associated with proteinuria in women known to be normotensive beforehand. Genotype analysis was performed using the PCR methods and PCR-RFLP method for the PCR products were subjected to digestion with the restriction enzymes HinfI for the polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, the HindIII for polymorphisms in the prothrombin mutation (F II), and factor V Leiden (FV) genes, the BanII for the Glu298Asp polymorphism and MspI for –786T→C polymorphism in the eNOS gene. The frequencies of the risk factors were compared between the groups by Fisher’s exact test, Chi-square and Student t tests. A multivariate logistic regression was performed to assess the independent role of the clinical, social and demographic variables, which were significantly associated with occurrence of the hypertensive disease in pregnancy in the univariate analysis. Student t test was employed for comparison of the quantitative variables between the groups. Differences in proportions were tested by Student’s t test, Fisher’s exact test or χ2 test. Relative risks were estimated by the odds ratio and P – values of < 0.05 were considered to be significant. Results: We found 73% of Caucasians and the mean age was 29.1 years (13–48 years). In the multivariate analysis, the variables significantly associated with hypertensive disease in pregnancy were the following: family history of preeclampsia [p=0.02; odds ratio (OR) = 7.05; 95% confidence interval (CI)=1.99-24.92], diabetes (p<0.01; OR=3.87; 95% CI=1.22–12.27) and chronic hypertension (p=0.02; OR=1.70; 95% CI=0.54-5.32). When we analyzed the polymorphisms independently and the development of preeclampsia no association was observed [methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677TT genotype, OR 2.07, 95% CI=0.99-4.30; prothrombin mutation (F II) (GA or AA genotypes) OR 8.11, 95% CI=0.89-73.92; factor V Leiden (FV Leiden) OR 3.94, 95% CI=0.35-44.23; plasminogen activator inhibitor (PAI-1) 4G/4G genotype, OR 1.63, 95% CI=0.87-3.05] not even with severe preeclampsia subgroup analysis. However, when we investigated a possible interaction among these polymorphisms on the development of the preeclampsia, the OR for having one risk genotype, one or two genotype risk factors and two genotype risk factors compared to those without genotype risk factors were 1.97 (95% CI=1.08-3.59), 2.21 (95% CI=1.25-3.92) and 4.27 (95% CI=1.3-13.9), respectively. Regarding to the polymorphisms in the eNOS gene the genotype distribution was significantly different between preeclamptic and normotensive women for the Glu298Asp polymorphism in Caucasians (p=0.040; Asp/Asp versus Glu/Glu + Glu/Asp: OR=2.65; 95% CI=1.045-6.69) but it was not different in African-Brazilians (p>0.05). The genotype frequencies for the intron-4 and –786T→C polymorphisms did not differ in Caucasians and African-Brazilians (p>0.05). The estimated haplotype frequencies considering the eNOS Glu298Asp, the intron-4, and the –786T→C polymorphisms were different between women with preeclampsia and control women in African-Brazilians (p<0.001). The Asp298-786T-4b haplotype was more frequent in cases than in controls. The analysis with the Caucasian group did not demonstrate significant differences (p=0.14). Conclusions and future perspectives: In conclusion, the risk factors associated with hypertensive disorders in pregnancy appear to be similar to those reported in other countries and our results reflect behavioral factors whereby women may be predisposed to an increased risk of preeclampsia, thus the knowledge of the risk factors could be helpful in a prenatal care. In the population analyzed, the presence of the genotype risk factors in the trombophilic genes alone does not seem to be associated with the development of preeclampsia even in the severe presentation form. Nevertheless, a possible interaction among the MTHFR, F II, FV and PAI-1 gene polymorphisms on the development of the preeclampsia was suggested. Regarding to the polymorphisms in the eNOS gene, a possible association between the Glu298Asp polymorphism on the development of the preeclampsia in the Caucasian group was suggested. It was also indicated that the Asp298- 786T-4b haplotype may be related to occurrence of preeclampsia in African-Brazilian women.

Base teórica: O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é responsável pela contaminação de mais de 38,6 milhões de pessoas no mundo, sendo que 4 a 5 milhões estão co-infectadas pelo vírus da hepatite C (HCV). No Brasil, estima-se que aproximadamente 0,5% da população brasileira adulta seja portadora do HIV. A prevalência de co-infecção é altamente variável, dependendo das prevalências das infecções pelo HCV, pelo HIV e de usuários de drogas nas populações estudada. O genótipo do HCV é um dos principais fatores prognósticos para a resposta viral sustentada após tratamentos com interferon e, consequentemente, determinante também da relação de custo-benefício do tratamento. Estudos realizados em diferentes partes do mundo mostraram prevalências distintas dos genótipos do HCV entre países e entre regiões de um mesmo país. Estudos envolvendo centros gaúchos têm mostrado prevalência elevada do genótipo 3 em relação à maioria dos estados brasileiros. Poucos dados sobre a genotipagem em pacientes co-infectados estão disponíveis em nosso meio. Na medida em que a sobrevida dos pacientes com AIDS aumenta, através do controle de infecções oportunistas e manutenção da imunidade, a hepatopatia crônica relacionada à infecção pelo HCV em portadores do HIV torna-se uma das importantes causas de morbimortalidade entre os portadores do HIV, exigindo, por parte dos gestores e serviços de saúde em todo mundo atenção crescente. Objetivos: Determinar a prevalência e os fatores associados à co-infecção HIV-HCV e aos genótipos do HCV em pacientes em atendimento em um centro de referência ambulatorial para tratamento do HIV/AIDS em Porto Alegre, Brasil. Verificar também a prevalência de resolução espontânea da hepatite C e características associadas. Métodos: Estudo Transversal: foram revisados todos os prontuários de pacientes registrados no serviço para determinação da prevalência de co-infecção. Estudo de Caso-Controle: foram consecutivamente incluídos como casos, os portadores de co-infecção HIV-HCV, e como controles, os pacientes com sorologia negativa para o HCV em atendimento com o mesmo médico. Pesquisa do HCV-RNA e genotipagem do HCV foi realizada em todos os casos. Resultados: Entre os 1313 pacientes em acompanhamento, foram anti-HCV positivos 357 (31,2%) dos 1143 pacientes para os quais se obteve sorologia para o HCV. Através de amostragem consecutiva foram incluídos 227 casos (63% homens; 40,3±8,7 anos) e 370 controles (44,6% homens; 38,9±9,8 anos). Após análise por regressão logística permaneceram associados à co-infecção sexo masculino, menor escolaridade, compartilhamento de objetos de higiene pessoal, uso de drogas injetáveis, uso de cocaína inalada, uso de crack, e consumo de maconha. Menor contagem de linfócitos CD4 e história de tuberculose também foi observada entre os pacientes co-infectados HIV-HCV. Entre os 207 indivíduos que realizaram pesquisa do HCV-RNA foi detectada viremia em 83,6% dos casos. Observou-se o genótipo 1 em 81,5%, genótipo 2 em 1,7% e genótipo 3 em 16,2%. Conclusão: Neste estudo identificaram-se fatores de risco para co-infecção pelo HCV em portadores do HIV. As características associadas à transmissão sexual não foram confirmadas. Acrescentou-se informação sobre um novo fator de risco - o compartilhamento de objetos de uso pessoal – ao conjunto de exposições associadas à co-infecção HIV-HCV. A alta prevalência de co-infecção encontrada e o amplo predomínio do genótipo 1 devem ter implicação direta sobre o planejamento de políticas públicas para a prevenção, o diagnóstico e o tratamento dos portadores do HIV. / Introdution: It has been estimated that 38.6 million people are infected by the human immunodeficiency virus (HIV) all over the world, being 4 to 5 million coinfected with hepatitis C virus (HCV). In Brazil, it is estimated that about 0.5% of the adult population is infected with HIV. The prevalence of HIV-HCV coinfection is directly associated with the characteristics of the population under study, particularly the use of injecting drugs, the source of the participants, and the frequency of each infection. Of the risk factors shared by HIV and HCV infections, injecting drug use (IDU) has been shown to be the most important, followed by exposure to contaminated blood at transfusions. However, 25-30% of individuals infected with HCV deny exposure to parenteral risk factors. The response rate to HCV infection treatment is lower than 50%, and treatments may have clinically important adverse effects. The response to HCV treatment depends on the genotype of the virus. Beside the prognostic importance, HCV genotype is a key factor for the cost-effectiveness of treatment. Study Aims: This study investigated the prevalence of HIV-HCV coinfection, HCV RNA carriers, and HCV genotypes in patients attending to an AIDS outpatient reference center in Southern Brazil. Independent risk factors for HIV-HCV coinfection using a hierarchical conceptual approach to multivariate analysis were detected. Methods: Cross Sectional Study: all registries from 3490 patients with HIV infection were reviewed. Case-Control Study: Cases were HIV infected subjects identified among 357 patients coinfected by HCV. Controls were selected among 786 patients with HIV infection and anti-HCV negative test. Results: The registry has 3490 patients recorded. Of this total, 1313 (37.6%) were currently under follow up, and 1143 were tested for anti-HCV. The prevalence of anti-HCV was 31.2% (95%CI 28.5-33.9%). Two hundred and twenty seven cases, out of 357, and 370 controls, out of 786, were interviewed, and 207 had RNA HCV testing performed. Genotype 1 was more frequent (81.5%; 95% CI 75.7-87.3), followed by genotype 3 (16.2%; 95% CI 10.7-21.7), and few genotype 2 cases (1.7%; 95% CI 0-3.6). HCV RNA was negative in 16.4% of the study participants. Male gender, being 30 to 49 years of age, elementary school education, family income lower than one minimum wage (approximately US$160), earlier age of the first sexual intercourse, higher number of sexual partners in the previous month, sharing of personal hygiene objects, using of injecting drugs, and the use of crack cocaine were associated to HIV-HCV coinfection even after adjustment for confounding factors. The practicing of anal sex became statistically associated with HIV-HCV coinfection only after multivariate analysis. Conclusion: About a third of the patients on treatment for HIV/AIDS in Porto Alegre present coinfection by HCV. The virus with genotype 1 is the most prevalent among the infected by HIV, but beside male gender, there is no apparent reason for this distribution. Despite the presence of infection by HIV, some patients have spontaneous clearing of the HCV. A small innoculum may favor the spontaneous negativation of RNA HCV. We identified a risky profile for HCV coinfection in patients with HIV. The risk of sharing personal hygiene objects is a novel finding and may explain part of the transmission of virus C even in non-AIDS patients. The high prevalence of coinfection by HCV in patients under treatment for HIV, with the predominance of genotype 1 virus, have direct implications for the planning of public health policies for the treatment of persons infected with HIV.

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A taxa de mortalidade infantil é um dos indicadores mais usados para medir a qualidade de vida da população. Um dos indicadores sócio-econômico do Rio Grande do Sul é o Índice de Desenvolvimento Sócio-econômico (IDESE) da Fundação de Economia e Estatística (FEE) que tem como um de seus componentes a taxa de mortalidade infantil. Geralmente os estudos relacionam a taxa de mortalidade infantil com fatores de risco associados às áreas em estudo de forma descritiva, ou seja, de forma apenas visual através de mapas. O presente trabalho apresenta uma aplicação de um dos métodos de Epidemiologia Espacial: Estudos de Correlação Ecológica, através de modelos hierárquicos e métodos inteiramente Bayesianos, utilizando covariáveis. Os principais problemas presentes nas taxas de mortalidade brutas ou nas SMR (Standardised Mortality Ratio) como a auto-correlação espacial e a instabilidade dos estimadores para pequenas áreas são discutidos. Para superar estas dificuldades as estimativas do risco relativo obtidas pela análise de regressão espacial, utilizando modelagem inteiramente Bayesiana, são apresentados como alternativa, pois além de incorporar componente espacialmente estruturado ao modelo, permite também a inclusão de covariáveis. No artigo são analisados os riscos de mortalidade infantil nos 496 municípios do Rio Grande do Sul para dados acumulados entre os anos de 2001 a 2004. Foram comparados vários modelos com diferentes especificações de componente espacial e covariáveis provenientes do IDESE-FEE/2003. Verificou-se que os modelos que utilizam a estrutura espacial além de covariáveis apresentaram melhor performance, quando comparado pelo critério DIC (Deviance Information Criterion). Comparando as SMRs com os riscos relativos obtidos pela modelagem inteiramente Bayesiana foi possível observar um ganho substancial na interpretação e na detecção de padrões de variação no risco de mortalidade infantil nos municípios do Rio Grande do Sul. / The infant mortality rate is one of the indicators used to measure the population’s life quality. The Rio Grande do Sul State has a social and economic indicator called Índice de Desenvolvimento Sócio-econômico (IDESE), maintained by the Economic and Statistics Foundation (FEE), which also uses the infant mortality rate. Usually, most studies relate the infant mortality rate with risk factors visually, aided by maps. This study presents the methodology and an application of one of the Spatial Epidemiology methods, the Ecologic Correlation, using Hierarchical Bayesian procedures. The main problems found in Ecologic correlations, such as the spatial autocorrelation and the estimator’s instability for small areas, are discussed. To overcome these difficulties, the relative risk estimate obtained by spatial regression analysis using fully Bayesian estimation method is presented. Presently, the rate of infant mortality is analysed in all 496 municipalities of the Rio Grande do Sul State, between the years 2001 to 2004. Several models with different specifications of spatial components and different variables from the IDESE-FEE/2003 were compared. It was found that the model with spatial structure and the Education variable showed better performance than other models. With this methodology was possible to obtain a more interpretable pattern of infant mortality risk in the Rio Grande do Sul State.

No Brasil, o câncer de mama é considerado um problema significativo de saúde pública, devido a suas altas taxas de incidência e mortalidade. No Rio Grande do Sul, os índices de incidência e mortalidade situam-se entre os maiores do país. Embora exposição a fatores de risco ambientais e/ou predisposição genética possam explicar essa diferença em relação a outras regiões brasileiras, não existem estudos que investiguem esse dado a nível populacional. A presente investigação foi desenvolvida em paralelo com um estudo de rastreamento do câncer de mama, com o objetivo de investigar, em uma amostra de base populacional, a prevalência de fatores de risco genéticos para esse neoplasia. Um total de 9234 mulheres participantes de uma coorte em Porto Alegre foram analisadas. A inclusão na coorte (e no presente estudo) deu-se através do preenchimento de um questionário, o qual incluía, entre outros aspectos, indagações acerca da história familiar de câncer. Das 9234 mulheres entrevistadas, 1286 relataram história pessoal e/ou familiar de pelo uma das seguintes neoplasias: câncer de mama, câncer de ovário e câncer colo-retal. Das 1286 mulheres, 1247 com idade superior a 18 anos foram convidadas a participar de sessões de avaliação do risco genético para câncer (ARGC). Um total de 902 mulheres efetivamente participaram do processo de ARGC. No decorrer da consulta foram realizadas: construção do heredograma, estimativas do risco cumulativo vital (RCV) de desenvolver câncer de mama e da probabilidade de mutação germinativa nos genes BRCA1/2, associados a predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário (HBOC). Além disso, os heredogramas foram analisados quanto à presença de critérios clínicos para inclusão em outras síndromes de predisposição hereditária ao câncer de mama, como Síndrome de Li- Fraumeni (SLF), Sindrome de Li-Fraumeni-like (LFL), Síndrome de Predisposição Hereditária ao Câncer de Mama e Câncer Colo-retal (HBCC) e para a Síndrome de Cowden. Dentre as 902 pacientes avaliadas, 688 (76.3%) não preenchiam critérios de inclusão nas síndromes de predisposição hereditária ao câncer consideradas, e foram classificadas, de acordo com seu RCV, como apresentando RCV baixo a moderado (até 20%; 633 mulheres, 92.0%), e moderado a alto (= 20; 55 mulheres, 8.0%) de desenvolver câncer ao longo da vida. Após a análise dos heredogramas, verificou-se que 214 pacientes preenchiam critérios de inclusão para, no mínimo, uma das síndromes de predisposição ao câncer de mama consideradas. Das 214 pacientes oriundas de 183 famílias, 76 mulheres (65 famílias) apresentavam critérios para HBOC; 122 famílias foram classificadas como sendo LFL e 22 como apresentando critérios clínicos para HBCC. Algumas famílias apresentavam critérios de inclusão para mais de uma síndrome. Não havia, na presente amostra nenhuma família com critérios para SLF ou Síndrome de Cowden. Do total de 183 famílias com critérios clínicos, 50 (27.3%) optaram por prosseguir com a investigação e realização do teste genético. Das 50 famílias, 18 apresentavam inicialmente critérios para HBOC e, foram analisadas quanto à presença de alterações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 por DHPLC e seqüenciamento das variantes. A presença de rearranjos gênicos no gene BRCA1 também foi investigada na amostra. As quarenta famílias com critérios para LFL foram investigadas por DHPLC e seqüenciamento quanto à presença de alterações germinativas no gene TP53. Análise quanto à presença da mutação CHEK2 1100delC foi realizada em 7 famílias (do total de 22 famílias com os critérios para HBCC). Alterações germinativas patogênicas foram detectadas em apenas duas das 50 famílias investigadas. A mutação R273C no exon 8 do gene TP53 foi detectada em uma família LFL e a mutação CHEK2 1100delC foi encontrada em uma família HBCC. Em relação aos genes BRCA1/2 nenhuma alteração deletéria previamente descrita foi detectada. No gene BRCA1, foram verificadas 2 variantes novas, 9 sem significado clínico e 1 variante de significado desconhecido. No gene BRCA2, foram detectadas 9 variantes novas, 8 variantes sem significado clínico e 5 previamente classificadas como tendo significado clínico desconhecido. Análises de segregação das variantes visando confirmar ou descartar sua patogenicidade estão em andamento. Não foram detectados rearranjos gênicos em BRCA1. Dentre as principais limitações da presente investigação podemos destacar a baixa adesão da amostra à realização do teste genético, o que em parte pode ser explicado pelo desenho do estudo, já que mulheres que não estavam buscando ativamente informações sobre seu risco de câncer e sua história familiar foram recrutadas, não junto a clínicas especializadas de genética e câncer, mas junto aos postos de saúde de seus bairros. Outra importante limitação foi o baixo índice de comprovação dos tumores relatados nas famílias com laudos anátomo-patológicos, o que pode em parte explicar o baixo número de mutações detectadas, já que a única fonte de informações sobre os tumores, na maioria dos casos, foi a própria paciente. Investigações adicionais deverão ser oferecidas a todas as famílias aqui analisadas, de forma a aumentar a probabilidade de identificar o fator causal da sua história familiar positiva de câncer. Além disso, estudos envolvendo grupos amostrais maiores deverão ser desenvolvidos na tentativa de verificar se a prevalência de mutações germinativas em genes de predisposição é, em nosso meio, tão reduzida quanto a verificada em nosso trabalho. Caso sim, uma revisão dos critérios de inclusão no teste genético deverá ser feita, na tentativa de identificar a contribuição de outros genes e/ou genes “novos” de alta penetrância envolvidos em uma predisposição hereditária aumentada ao câncer, bem como a contribuição de genes de maior prevalência, porém considerados de baixa penetrância, ou ainda uma análise quanto a contribuição de fatores de risco nãogenéticos, na tentativa de explicar os índices aumentados de incidência e mortalidade por câncer de mama nessa região do país. Ao nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a investigar a prevalência do fenótipo de câncer de mama hereditário e de alterações genéticas em genes de predisposição ao câncer de mama hereditário em uma amostra de base populacional. Também é o primeiro relato descritivo de alterações em genes de predisposição ao câncer de mama em mulheres do Rio Grande do Sul. / In Brazil, breast cancer is a serious public health problem due to its high incidence and mortality rates. Rio Grande do Sul, Brazil’s southernmost State, has one of the highest breast cancer incidence and mortality rates of the country. Although exposure to environmental risk factors and genetic predisposition may explain this latter observation, to date, no systematic investigation has been conducted in to examine this hypothesis at the population level. The present study was developed in parallel with a larger breast cancer screening project and intended to examine the contribution of genetic risk factors to the epidemiology of breast cancer in Southern Brazil. This question was addressed initially through identification and characterization of patients at-risk for hereditary breast cancer and their families in a population-based sample of women from Porto Alegre. A total of 9234 women above the age of 15 years participating in a large population-based cohort study (the Núcleo Mama Porto Alegre – NMAMA - Cohort) were analyzed. At inclusion in the cohort, all patients responded to a brief questionnaire about family history of breast, ovarian and colorectal cancer. Patients answering positively to at least one of these questions were referred to genetic cancer risk assessment (GCRA) by a clinical cancer geneticist in a secondary health care center, the Núcleo Mama Porto Alegre (NMPOA). Of the 9234 women enrolled in the cohort study, 1286 (13.9%) reported a positive family history. All 1247 women with a positive family history and above age 18 years were invited to participate in this study. Of these 1247, 902 women effectively participated in the GCRA sessions. During these evaluations detailed medical and family histories were obtained and registered in pedigrees and cancer risks estimates were done. The probability of a BRCA1 or BRCA2 mutations causing hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) syndrome was estimated using several models. All pedigrees were reviewed by clinical geneticists to assess presence of criteria for the diagnosis of Li-Fraumeni (LFS), Li- Fraumeni like (LFL), Hereditary Breast and Colon Cancer (HBCC) and Cowden Syndromes. Patients fulfilling criteria for a breast cancer predisposition syndrome were offered genetic testing. Of the 902 women submitted to GCRA, 688 (76.3%), did not fulfill criteria for a breast cancer predisposition syndrome. Of these, 633 (92.0%) and 55 (8.0%) women were classified as average to slightly increased (estimated lifetime risk <20%) and moderate-increased risk (estimated lifetime risk =20%), respectively, according to their estimated lifetime risk for developing breast cancer. Of the 902, 214 (23.7%) women from 183 families, fulfilled criteria for one or more of the breast cancer predisposition syndromes considered in our study (HBOC, SLF/LFL and HBCC). None of the patients assessed reported a personal and/or family history suggestive of Li-Fraumeni or Cowden’s Syndrome. When the 183 families were classified according to the different breast cancer predisposition phenotype, 65 had criteria for HBOC, 122 for LFL and 22 for HBCC. Some families fulfilled criteria for more than one syndrome. Of the 183 families, 50 (27.3%) underwent genetic testing. Eighteen HBOC families were screened for the presence of BRCA1 and BRCA2 germline mutations using a DHPLC strategy followed by sequencing of the variant fragments. For BRCA1, a screen for genetic rearrangements using long-range PCR was also performed. An unexpected high number of families fulfilled criteria for LFL syndrome (122 families, 13.5% of the entire sample). Forty of these underwent TP53 germline mutation testing by DHP LC and sequencing. Of the 22 families that fulfilled criteria for HBCC, 7 were studied for the presence of the CHEK2 1100delC mutation. Germline mutations were found in only two of the families studied. The germline TP53 mutation R273C (exon 8) was found in one LFL family and CHEK2 1100delC was found in one of the HBCC families. No previously described deleterious mutations in BRCA1 and BRCA2 were identified. In BRCA1, 2 new variants, 9 variants with no clinical significance and one alteration previously described and characterized as a variant of unknown significance (VUS) were encountered. In BRCA2, 9 new variants, 8 variants without associated clinical significance and 5 VUS were encountered. Segregation analyses of these novel variants and VUS is underway. Large BRCA1 gene rearrangements were not identified in this sample. Among the limitations of this study we can point to the relatively small number of families that accepted genetic testing, but we feel that this finding is not entirely unexpected. It could be in part explained by study design, were women from the community were recruited for GCRA, and many of them never considered such an evaluation or were never concerned with genetic risk. Furthermore, these women were identified in a primary health care setting and not in oncology or cancer genetics clinics. Another concern is that only a proportion of cancers in probands and/or relatives was confirmed, and therefore, there may be misclassifications of cancer site, tumor type as well as age at tumor diagnosis. Additional investigations should be offered to all families studied here to increase the likelihood of identifying causative factors for their cancer phenotypes. In addition, further studies, on a larger sample should be conducted to verify if indeed the prevalence of germline mutations in common breast cancer predisposition genes is that low in this population. If it is, we may have to revise criteria for genetic testing in this population and thoroughly investigate the contribution of different and/or novel high penetrance genes or the influence of multiple, more prevalent genetic variants of lower penetrance or even to investigate the contribution of non-genetic factors for this higher incidence and mortality rates in our region. To our knowledge this is the first report of the prevalence of HBC phenotypes and germline mutations in corresponding breast cancer predisposition genes in a sample of at-risk individuals selected from a community-based cohort in Brazil and South America.

Resumo não disponível.

Resumo não disponível

O diabetes melito (DM) é a primeira causa de cegueira legal em pacientes com idade entre vinte cinco e setenta e quatro anos de idade (1). Aproximadamente 98% das pessoas com DM tipo 1 e 78% das pessoas com DM tipo 2 apresentam algum tipo de retinopatia diabética nos primeiros 15 anos do diagnóstico do DM. A retinopatia diabética proliferativa ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes com DM tipo 1 com mais de 15 anos de enfermidade (2). Além disso, se estima que a cada ano surjam 50.000 novos casos de edema macular e 63.000 novos casos de retinopatia proliferativa (3). Embora a retinopatia diabética proliferativa seja a grande responsável pela amaurose, o edema macular é a primeira causa de perda de visão moderada nestes pacientes (4). Entretanto, o comprometimento ocular pelo DM não se restringe a retinopatia. A catarata diabética pode ser causa de cegueira reversível sendo o tratamento de escolha a facoemulsificação. O DM também pode estar associado à paresias do 3, 4 e 6 nervos, que levam a diplopia, podendo ser a primeira manifestação desta doença. O glaucoma neovascular é uma complicação das formas graves da retinopatia diabética proliferativa e é de difícil tratamento. Além disso, o DM pode também comprometer a porção anterior do nervo óptico, causando um edema de papila e constituindo um quadro de neuropatia óptica isquêmica. Frente a esses dados, organizamos um ambulatório de oftalmologia de DM tipo 1 e o resultado do acompanhamento destes pacientes foi o objeto da presente tese de doutorado. Esta se constitui de cinco capítulos. O primeiro revisa os fatores de risco conhecidos para a retinopatia diabética. O segundo relata um caso que ilustra que existem fatores ainda desconhecidos para o desenvolvimento dessa complicação. Os terceiro e quarto capítulos relatam a prevalência de retinopatia diabética e de catarata nos pacientes com DM tipo 1 atendidos no ambulatório de Endocrinologia e Oftalmologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. O último capítulo é um editorial relatando nossa experiência em relação ao fumo como fator de risco para edema de mácula clinicamente significativo.

A associação entre transtornos psiquiátricos e epilepsia é frequente, embora dados epidemiológicos a respeito desta associação ainda não estejam bem esclarecidos, devido a problemas metodológicos, indefinição de termos e diferenças nas populações estudadas. Fatores de risco neurobiológicos, psicossociais e farmacológicos têm sido apontados para esta associação, porém, o tema permanece controverso. Em países subdesenvolvidos, incluindo o Brasil, onde é sabido que a prevalência da epilepsia é maior em relação aos países industrializados, não existem dados epidemiológicos consistentes. É importante conhecermos a prevalência e os fatores de risco das comorbidades psiquiátricas em pacientes epilépticos, devido ao impacto direto na qualidade de vida destes pacientes. Estudos fisiopatológicos sobre ambas as doenças levaram à hipótese de um compartilhamento de mecanismos comuns, representados por alterações funcionais e estruturais afetando um mesmo circuito: o Sistema Límbico. Assim, diversas alterações de neuroimagem, genéticas e moleculares, comuns a ambas as condições, têm sido descritas e necessitam ser bem conhecidas. Um dos elementos moleculares mais importantes para a estrutura e função do Sistema Límbico, é o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF, do inglês Brain- Derived Neurotrophic Factor), proteína envolvida com o crescimento e a proteção neuronais. Um polimorfismo funcional do gene do BDNF, o Val66Met, uma troca de um aminoácido Valina por uma Metionina no códon 66 do gene, tem sido largamente estudado. Evidências clínicas e experimentais têm associado este polimorfismo a diversos transtornos neuropsiquiátricos, porém a relação direta entre as variantes genéticas do BDNF e a Epilepsia é menos clara. No entanto, é plausível supor que esta neurotrofina esteja envolvida no desenvolvimento de transtornos psiquiátricos na epilepsia do lobo temporal. Esta dissertação avaliou a prevalência e os fatores de risco para transtornos psiquiátricos na Epilepsia do Lobo Temporal, e estudou um aspecto molecular possivelmente envolvido nesta associação. Primeiro, estudamos a prevalência de transtornos psiquiátricos em pacientes com Epilepsia do Lobo Temporal, utilizando uma entrevista padronizada e estruturada, com critérios diagnósticos em conformidade com o DSM-IV. Encontramos comorbidades psiquiátricas em 54% dos nossos pacientes. Este resultado encontra-se na margem superior do espectro de resultados obtidos em estudos semelhantes, o que nos tentou a supor que a prevalência de transtornos psiquiátricos em pacientes com Epilepsia do Lobo Temporal, em nosso meio, pode ser ainda maior que nos países desenvolvidos. A segunda parte do trabalho é um estudo sobre fatores de risco para transtornos de humor numa coorte de pacientes com Epilepsia do Lobo Temporal. Nós encontramos duas variáveis com efeitos independentes para transtornos de humor em nossos pacientes: história familial psiquiátrica positiva e presença de alterações eletroencefalográficas irritativas envolvendo o hemisfério esquerdo. Num modelo de regressão logística, desenvolvemos uma fórmula capaz de predizer um diagnóstico de transtorno de humor em nossos pacientes, em 71% dos casos. Por fim, estudamos o impacto do polimorfismo Val66Met do gene do BDNF na Epilepsia do Lobo Temporal, e os resultados foram publicados no terceiro artigo. Apesar de não terem sido encontradas diferenças nas frequências deste polimorfismo entre os grupos de pacientes com Epilepsia do Lobo Temporal e o grupo controle de indivíduos normais, a hipótese de seu envolvimento na fisiopatogenia da Epilepsia permanece plausível, e necessita de mais estudos. Concluindo, a presente dissertação produziu alguns resultados importantes a respeito da Epilepsia do Lobo Temporal em nosso meio. A prevalência de transtornos psiquiátrico em nossos pacientes é elevada. Os transtornos de humor, a comorbidade psiquiátrica mais frequente, estão associados a dois fatores de risco isolados, específicos e independentes. Por fim, chegamos à conclusão que o polimorfismo Val66Met do gene do BDNF provavelmente não tem um impacto direto sobre a epilepsia do lobo temporal, porém, estudos mais detalhados, com populações selecionadas, podem contribuir para o conhecimento dos efeitos desta variante genética sobre os transtornos psiquiátricos. / Psychiatric disorders associated to Epilepsy are frequent, although epidemiologic data concerning this comorbidity are not yet clear, probably due to methodologic problems, indefiniton of terms and different populations studied. Neurobiologic, psychosocial and pharmacological risk factors have been implicated in this association, but the issue remains controverse. In developing countries like Brazil, where the prevalence of epilepsy is greater than in industrialized countries, there are few studies regarding these maters. However, it is important to know about prevalence of psychiatric comorbidities in epileptic patients, because of the direct impact of these conditions over quality of life in these patients. Pathophysiological studies about Epilepsy and psychiatric disorders suggest that both diseases share of common mechanisms, among them structural and functional abnormalities in the Limbic System. Indeed, many neuroimaging, genetic, and molecular alterations common to both diseases have been described and need to be better studied. One of the most important molecular elements to function and structure of the Limbic System is the Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), a protein involved with neuronal growth and protection. A functional polymorphism of the coding gene of BDNF, the replacement of a valin by a methionine aminoacid on the gene position 66 (Val66Met), has been largely studied. Experimental and clinical evidences have associated this polymorphism to many neuropsychiatric disorders, but the direct relation of this BDNF variant with Epilepsy is less clear. Nevertheless, it is plausible to supose that this neurotrophin has some participation in the development of psychiatric disorders in Temporal Lobe Epilepsy. The present dissertation assessed the prevalence and risk factors for psychiatric disorders in Temporal Lobe Epilepsy and studied a molecular aspect possibly involved in this association. First, we studied the prevalence of long-life psychiatric disorders in patients with Temporal Lobe Epilepsy, using a structured method of interview, with objective criteria for DSM-IV diagnoses. We found psychiatric disorders in 54% of our patients. This result is elevated when compared with other studies, leading us to the hypothesis that the prevalence of psychiatric disorders in patients with Temporal Lobe Epilepsy in our patients might be even grater that that observed in developed countries. The second part of our work is a study concerning major risk factors for humor disorders in a cohort of patients with Temporal Lobe Epilepsy. We found two variables with independent effects: positive psychiatric familial history and left-sided irritative focus on EEG. In a logistic regression model, we developed an equation capable to predict a diagnosis of humor disorder in our patients in 71% of cases. Finally, we studied the impact of the Val66Met polymorphism over the Temporal Lobe Epilepsy. Although there are no differences in the polymorphism frequencies between patient and control groups, it is still plausible the involvement of this variant in the physiopathogenesis of Epilepsy, and further studies are needed. Concluding, this dissertation yielded some important data concerning Temporal Lobe Epilepsy in our environment. Prevalence of psychiatric disorders in our patients is elevated. Humor disorder, the most frequent psychiatric comorbidity, is associated with two specific and independent risk factors. Last, we concluded that the Val66Met polymorphism of the BDNF gene coding has no direct impact over temporal lobe epilepsy, but more detailed studies, with selected populations, should contribute to knowledge of the effects of this genetic variation over psychiatric disorders in Temporal Lobe Epilepsy.