A diferença da percepção álgica entre homens e mulheres é, há muito, conhecida e documentada na literatura. Sabe-se também que a sensibilidade feminina varia durante o ciclo menstrual, o que levou à hipótese de que os hormônios ovarianos poderiam estar envolvidosnesse processo. Assim, este estudo teve como objetivo investigar os limiares de sensibilidade somestésica (térmica, dolorosa, tátil, vibratória e elétrica), gustativa e olfativa durante o ciclo menstrual de mulheres saudáveis e a sua relação com as concentrações dos hormônios estrógeno e progesterona na saliva. Foram avaliadas 39 mulheres com idade entre 19 e 47 anos, com ciclos menstruais regulares e sem morbidades associadas à dor. Todas as mulheres foram orientadas quanto aos propósitos desta pesquisa, e somente participaram do estudo aquelas que preencheram os critérios de inclusão e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. A avaliação foi realizada em três momentos do ciclo menstrual: fase menstrual, fase folicular e fase lútea. Em cada uma dessas fases foram utilizados os seguintes métodos: coleta da saliva no início de cada sessão, para avaliação dos níveis hormonais; avaliação de fluxo salivar; avaliação sensitiva superficial (dor, tato - IITC Woodland Hills, EUA; frio, calor - MSA II e vibratórios - Somedic, Suécia) aplicada na região do ramo maxilar do nervo trigêmeo e na região do antebraço, ambas no lado direito da paciente; e avaliação das sensibilidades gustativa (doce - glicose, salgado - cloreto de sódio, azedo - ácido cítrico e amargo - ureia) e olfativa (isopropanol em diferentes concentrações). Foram observadas oscilações sensitivas em todas as modalidades de acordo com o momento do ciclo menstrual das mulheres avaliadas, sendo que níveis baixos de estrógeno se associaram a altos limiares de dor de profundidade no braço (p=0,008) e na face (p=0,041), altos limiares táteis (p=0,001) e álgicos superficiais (p=0,006) na face. Em contrapartida, altos níveis de progesterona se associaram a altos limiares de dor de profundidade na face (p=0,033) e altos limiares do sabor salgado (p < 0,001). Concluímos que o estrógeno e a progesterona estão envolvidos na neuromodulação da sensibilidade somestésica, gustativa e olfativa de mulheres, durante o ciclo menstrual / There is a sexual difference on pain perception that is supported by the scientific literature. Moreover, sexual hormones seem to be involved in the modulation of sensory detection and there is evidence of sensory variation during the menstrual cycle. Thus, the aim of this study was to investigate the somatosensory (thermal, painful, tactile, vibratory and electric), gustatory (salty, bitter, sweet, sour) and olfactory thresholds during the menstrual cycle in healthy women and verify association with saliva concentration of estradiol and progesterone. We evaluated 39 women aged between 19 and 47 years, with regular menstrual cycles and with no comorbidities related to pain.All women were instructed about the purposes of the study and only those that signed the informed consent were included. The evaluation wasperformed in three moments of the cycle: menstrual phase, follicular phase and luteal phase. In each of these stages, the following methods were used: saliva collection at the beginning of each session, to assess hormone levels; salivary flow measurement; somatosensory evaluation with quantitative sensory testing (pain, tactile - IITC Woodland Hills, USA; cold and warm - MSA II; and vibration - Somedic, Sweden) applied to the right maxillary branch region of the trigeminal nerve and right forearm region; and gustative (sweet - glucose, salt - sodium chloride, sour - citric acid and bitter - urea) and olfactory (isopropanol at different concentrations) thresholds. All sensory thresholds showed fluctuation during the menstrual cycle. Lower estrogen levels were correlated tohigher deep pain thresholds at the forearm (p=0.008) and face (p=0.041); they were also associated with higher tactile thresholds (p=0.001) and higher superficial pain (p=0.006) thresholds at face.High levels of progesterone were associated with high deep pain threshold at the face and high salty threshold (p < 0.001). In conclusion, estrogen and progesterone seems to be involved in sensory neuromodulation in women, during the menstrual cycle

Os perfis longitudinais dos metabólitos dos esteróides sexuais, progesterona e estrógenos, e dos glicocorticóides foram analisados para 22 eventos (gestação, parto e lactação) de 8 jaguatiricas mantidas em cativeiro. Três eventos foram oriundos da Transferência de Embrião (TE) e foram comparados àquelas que gestaram por fertilização natural. As análises estatísticas demonstraram haver diferenças altamente significativas para metabólitos de progesterona na fase inicial (P<0001) e média (P< 0,007) da gestação, bem como, no período da lactação (P<0,0015). As análises descritivas sugeriram uma atividade ovariana para a espécie no período de lactação, uma vez detectado picos de metabólitos de estrógenos para alguns eventos. Foi realizado ainda, um estudo do comportamento materno de 3 fêmeas através do sistema de vídeo-monitoramento dos primeiros meses da lactação (n=3989,5 horas observadas). A espécie em cativeiro despendeu mais tempo cuidando do seu filhote e descansando durante o dia, entrando na caixa de abrigo entre 5:00h e 8:00h (61,3%) e nela permanecendo por um tempo médio de 8 horas seguidas. Outras análises comportamentais sugerem que o estresse é um fator preponderante na determinação do sucesso da criação do filhote. A variável comportamental executada pela fêmea de entrar e sair da caixa por repetidas vezes foi associada ao estresse, sendo possível avaliar a resposta da adrenal pela secreção dos glicocorticóides e realizar sua validação fisiologicamente. Espera-se desta forma, contribuir para uma mudança no quadro bastante crítico da população em cativeiro, considerando a baixa taxa de natalidade e a alta taxa de mortalidade dos filhotes, principalmente, no seu primeiro mês de vida. / The longitudinal profiles of the sexual steroid\'s metabolites, progesterone and estrogen, and glucocorticoids were analyzed for 22 events (pregnancy, birth and breastfeeding) of 8 ocelots kept in captivity. Three events came from the Embryo Transfer (TE) and were compared against the ones that were gestated by natural fertilization. The statistical analysis demonstrated that the differences were highly significative during the initial (P<0001) and middle stages (P< 0,007) of pregnancy and lactation (P<0,0015) periods for the progesterone metabolites. The descriptive analysis suggests a ovarian activity for the species during the lactation period, once detected the estrogen metabolites peaks during some events. A study was also performed, concerning the maternal behavior of 3 female through video-monitoring of the first months of lactation (n=3989,5 hours observed). The species that were kept in captivity spent more time resting and caring the puppy, entering it\'s shelter between 5:00h and 8:00h (61,3%) and there staying during 8 hours average. Other behavior analysis suggests that the stress level is a predominant fact in the success of the establishment of the puppy. A behavior variable performed by the female, by entering the shelter for a repeated number of times was linked to the stress level, being possible to assess the adrenal response by the secretion of glucorticoids and perform it\'s phisiological validation. It is expected by this means, a contribution for a change in the critical scene of the population that is kept in captivity, considering the puppies\' low birth rate and high mortality rate, specially during it\'s first months.

Dor pélvica crônica (DPC) afeta grande númerode mulheres e seu manejo ainda permanece complexo e insatisfatório. Estudos têm demonstrado um envolvimento do fator de crescimento neuronal (FCN) no processo de cronificação da dor. Participação hormonal neste processo também tem sido aventada, visto autores terem demonstrado influência estro/progestacional sobre nociceptores tanto direta quanto indiretamente através da influência exercida sobre os fatores neurotróficos. Foi objetivo deste estudo, verificar a associação entre a expressão do fator de crescimento neuronal (FCN), seu receptor (trk A) e os receptores de estrogênio e progesterona no peritôneo pélvico com a presença de dor pélvica crônica. Para tal foi realizado um estudo transversal incluindo um grupo de 22 mulheres com DPC, 8 com DPC e usuárias de anticoncepcional oral (DPC/ACO) e 7 sem dor. A dor foi analisada pela escala analógica visual (EAV) e questionário de McGill. Foi realizado imunohistoquímica para avaliar FCN e seu receptor trk A, receptores de estrogênio (RE) e progesterona (RP). A expressão de FCN teve media de 5, variando de 0 a 8, no grupo DPC, 5,5 no grupo DPC/ACO variando 3 a 8, e no grupo sem dor de 5 variando de 3 a 8 (p>0,05). A expressão de trk A apresentou media de 6, variandode 3 a 8, no grupo DPC, 6 no grupo DPC/ACO, variando de 4 a 8, e 6 no grupo sem dor variando de 4 a 6 (p>0,05). A expressão do RE apresentou média 4 no grupo DPC, variando de 0 a 8, 3,5 no grupo DPC/ACO variando de 0 a 8, e 7 no grupo sem dor, variando de 6 a 8 (p<0,05). A expressão do RP teve média 6,5 no grupo DPC, variando de 0 a 8, 5 no grupo DPC/ACO, variando de 0 a 7, e 7 no grupo sem dor, variando de 5 a 8 (p>0,05). Nossos resultados sugerem um papel anti-nociceptivo do estrogênio no peritôneo pélvico de mulheres no menacme, não mediado por expressão de FCN ou trk A. / Chronic pelvic pain (CPP) affects a great number of women and its management still remains complex and unsatisfactory. Studies have shown an involvement of the neuronal growing factor (NGF) in the process of permanence of pain. Hormonal participation in this process has also been put forward, as some authors have demonstrated estro/progestational influence under nociceptors direct or indirectly through their influence on neurotrofic factors. This study aimed to verify the association among the expression of neuronal growing factor (NGF), its receptor (TrKA) and the estrogen and progesterone receptors in the pelvic peritoneum with the presence of chronic pelvic pain. A transversal study was carried out including a group of 22 women with CPP, 8 with CPP and users of oral anticonceptional (CPP/OAC) and 7 without pain. The pain was analized by the visual analogic scale (VAS) and McGill\'s questionnaire. Imunehistochemical was performed to evaluate the NGF and its receptor TrKA, estrogen (ER) and progesteron (PR) receptors. The expression of NGF was an average of 5, varying from 0 to 8, in group CPP, 5,5 in group CPP/ OAC varying from 3 to 8, and in the group without pain varying from 3 to 8 (p>0,05). The expression of TrKA presented an average of 6, varying from 3 to 8, in the group CPP, 6 in the group CPP/OAC, varying from 4 to 8, and 6 in the group without pain varying from 4 to 6 (p>0,05). The expression of ER presented an average of 4 in the group CPP, varying from 0 to 8, 3,5 in group CPP/OAC varying from 0 to 8, and 7 in group without pain, varying from 6 to 8 (p<0,05). The expression of PR had an average 6,5 in the group CPP, varying from 0 to 8,5 in the group CPP/OAC, varying from 0 to 7, and 7 in the group without pain, varying from 5 to 8 (p>0,05). Our studies suggest an anti- nociceptive rule of estrogen in the pelvic peritoneum of women in menacme, not mediated by expression of NGF or TrKA.

INTRODUÇÃO: A lesão medular isquêmica continua sendo uma complicação devastadora das intervenções cirúrgicas na aorta torácica descendente e aorta toracoabdominal. Relatos das diferenças de desfechos clínicos neurológicos entre os gêneros após lesões cerebrais isquêmicas e traumáticas têm levantado o interesse nas influências hormonais, bem como gerado outros estudos buscando a comprovação dos efeitos neuroprotetores do estradiol e da progesterona. Nossa hipótese foi a de que a administração aguda de 17beta-estradiol ou de progesterona seria capaz de prevenir ou atenuar a lesão medular isquêmica causada pela oclusão transitória da aorta torácica descendente proximal. OBJETIVO: Analisar os efeitos na medula espinhal da administração aguda de 17?-estradiol ou de progesterona em modelo experimental de isquemia-reperfusão medular por oclusão transitória da aorta torácica descente proximal de ratos machos. MÉTODOS: Ratos machos, da linhagem wistar, foram divididos aleatoriamente em 3 grupos para a administração de 280ug/Kg de 17beta-estradiol (n=12) ou de 4mg/Kg de progesterona (n=8) ou do veículo de infusão (grupo controle) (n=12), 30 minutos antes da oclusão transitória da aorta torácica descendente por 12 minutos. A confirmação da oclusão efetiva aórtica deu-se por meio da monitorização contínua da pressão arterial média distal com o uso de cateter colocado na artéria caudal dos animais (mantida em 10mmHg). A oclusão da aorta torácica descendente deu-se por meio do posicionamento de um cateter de Fogarty no. 2, passado no sentido caudal, via dissecção da artéria carótida comum esquerda do animal. A função locomotora dos animais foi avaliada no 1o, 3o, 5o, 7o, e 14o dia pós-operatório. No 14o dia pós-operatório, os animais, após anestesia profunda, foram sacrificados e tiveram suas medulas espinhais retiradas para análise histológica e imunohistoquímica. RESULTADOS: Houve comprometimento significativo da função locomotora inicialmente nos 3 grupos de estudo, com recuperação parcial da mesma ao longo do período de observação, não havendo diferença entre os grupos durante o período de observação. A análise histológica da substância cinzenta evidenciou escassos neurônios viáveis e importante vacuolização celular nos 3 grupos de estudo no 14o dia. A análise imunohistoquímica da substância cinzenta medular com anticorpos anti-Bcl2 e anti-anexina V foi similar nos 3 grupos. Houve marcação positiva de necrose celular com o iodeto de propídio, sendo a mesma semelhante nos 3 grupos estudados. CONCLUSÃO: A administração aguda de estradiol ou de progesterona, 30 minutos antes da oclusão transitória da aorta descendente proximal de ratos machos não foi capaz de prevenir ou atenuar a lesão medular isquêmica, até o 14o dia de observação, do ponto vista funcional ou histológico / BACKGROUND: Spinal cord ischemic injury remains a dreadful complication following thoracic and thoracoabdominal aortic interventions. Reports on gender-related neurological outcomes after ischemic and traumatic brain injuries have raised interest in hormonal influences, and have generated studies into neuroprotective effects of estrogen and progesterone. We hypothesized that the acute pre-operative administration of estradiol or of progesterone would prevent or attenuate spinal cord ischemic injury induced by transitory occlusion of the proximal descending thoracic aorta. OBJECTIVE: Evaluate the spinal cord effects of the acute administration of 17beta-estradiol or of progesterone in a spinal cord ischemia-reperfusion model. METHODS: Male rats were divided to receive 280ug/Kg of 17beta-estradiol (n=12) or 4mg/Kg of progesterone (n=8) or vehicle (control group) (n=12) 30 minutes before transitory occlusion of the proximal descending thoracic aorta, mean distal arterial blood pressure was maintained at 10mmHg during 12 minutes. Hind limb motor function was assessed at 1, 3, 5, 7 and 14 days after reperfusion. At the 14th day, a segment of the thoracolumbar spinal cord was harvested and prepared to histological and imunohistochemical analyses. RESULTS: There was an important hind limb motor function impairment initially in the 3 study groups, with partial improvement along time, but no difference was detected between groups during de observational period. Gray matter analysis showed scarce viable neurons and a marked cellular vacuolation in all three groups, but the number of viable neurons per section areas was not different between study groups at day 14th. Immunostaining of the spinal cord gray matter with antibodies anti-Bcl2 and anti-annexin V was similar among the 3 study groups. There was positive staining for the necrotic marker propidium iodide, with all groups presenting a similar staining pattern. CONCLUSION: We found that a single-dose administration of estradiol or of progesterone, 30 minutes before transitory occlusion of the proximal descending thoracic aorta of male rats, was not able to prevent spinal cord ischemic injury through analysis of functional and histological outcomes at 14 days of observation

Os perfis longitudinais dos metabólitos dos esteróides sexuais, progesterona e estrógenos, e dos glicocorticóides foram analisados para 22 eventos (gestação, parto e lactação) de 8 jaguatiricas mantidas em cativeiro. Três eventos foram oriundos da Transferência de Embrião (TE) e foram comparados àquelas que gestaram por fertilização natural. As análises estatísticas demonstraram haver diferenças altamente significativas para metabólitos de progesterona na fase inicial (P<0001) e média (P< 0,007) da gestação, bem como, no período da lactação (P<0,0015). As análises descritivas sugeriram uma atividade ovariana para a espécie no período de lactação, uma vez detectado picos de metabólitos de estrógenos para alguns eventos. Foi realizado ainda, um estudo do comportamento materno de 3 fêmeas através do sistema de vídeo-monitoramento dos primeiros meses da lactação (n=3989,5 horas observadas). A espécie em cativeiro despendeu mais tempo cuidando do seu filhote e descansando durante o dia, entrando na caixa de abrigo entre 5:00h e 8:00h (61,3%) e nela permanecendo por um tempo médio de 8 horas seguidas. Outras análises comportamentais sugerem que o estresse é um fator preponderante na determinação do sucesso da criação do filhote. A variável comportamental executada pela fêmea de entrar e sair da caixa por repetidas vezes foi associada ao estresse, sendo possível avaliar a resposta da adrenal pela secreção dos glicocorticóides e realizar sua validação fisiologicamente. Espera-se desta forma, contribuir para uma mudança no quadro bastante crítico da população em cativeiro, considerando a baixa taxa de natalidade e a alta taxa de mortalidade dos filhotes, principalmente, no seu primeiro mês de vida. / The longitudinal profiles of the sexual steroid\'s metabolites, progesterone and estrogen, and glucocorticoids were analyzed for 22 events (pregnancy, birth and breastfeeding) of 8 ocelots kept in captivity. Three events came from the Embryo Transfer (TE) and were compared against the ones that were gestated by natural fertilization. The statistical analysis demonstrated that the differences were highly significative during the initial (P<0001) and middle stages (P< 0,007) of pregnancy and lactation (P<0,0015) periods for the progesterone metabolites. The descriptive analysis suggests a ovarian activity for the species during the lactation period, once detected the estrogen metabolites peaks during some events. A study was also performed, concerning the maternal behavior of 3 female through video-monitoring of the first months of lactation (n=3989,5 hours observed). The species that were kept in captivity spent more time resting and caring the puppy, entering it\'s shelter between 5:00h and 8:00h (61,3%) and there staying during 8 hours average. Other behavior analysis suggests that the stress level is a predominant fact in the success of the establishment of the puppy. A behavior variable performed by the female, by entering the shelter for a repeated number of times was linked to the stress level, being possible to assess the adrenal response by the secretion of glucorticoids and perform it\'s phisiological validation. It is expected by this means, a contribution for a change in the critical scene of the population that is kept in captivity, considering the puppies\' low birth rate and high mortality rate, specially during it\'s first months.

A diferença da percepção álgica entre homens e mulheres é, há muito, conhecida e documentada na literatura. Sabe-se também que a sensibilidade feminina varia durante o ciclo menstrual, o que levou à hipótese de que os hormônios ovarianos poderiam estar envolvidosnesse processo. Assim, este estudo teve como objetivo investigar os limiares de sensibilidade somestésica (térmica, dolorosa, tátil, vibratória e elétrica), gustativa e olfativa durante o ciclo menstrual de mulheres saudáveis e a sua relação com as concentrações dos hormônios estrógeno e progesterona na saliva. Foram avaliadas 39 mulheres com idade entre 19 e 47 anos, com ciclos menstruais regulares e sem morbidades associadas à dor. Todas as mulheres foram orientadas quanto aos propósitos desta pesquisa, e somente participaram do estudo aquelas que preencheram os critérios de inclusão e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. A avaliação foi realizada em três momentos do ciclo menstrual: fase menstrual, fase folicular e fase lútea. Em cada uma dessas fases foram utilizados os seguintes métodos: coleta da saliva no início de cada sessão, para avaliação dos níveis hormonais; avaliação de fluxo salivar; avaliação sensitiva superficial (dor, tato - IITC Woodland Hills, EUA; frio, calor - MSA II e vibratórios - Somedic, Suécia) aplicada na região do ramo maxilar do nervo trigêmeo e na região do antebraço, ambas no lado direito da paciente; e avaliação das sensibilidades gustativa (doce - glicose, salgado - cloreto de sódio, azedo - ácido cítrico e amargo - ureia) e olfativa (isopropanol em diferentes concentrações). Foram observadas oscilações sensitivas em todas as modalidades de acordo com o momento do ciclo menstrual das mulheres avaliadas, sendo que níveis baixos de estrógeno se associaram a altos limiares de dor de profundidade no braço (p=0,008) e na face (p=0,041), altos limiares táteis (p=0,001) e álgicos superficiais (p=0,006) na face. Em contrapartida, altos níveis de progesterona se associaram a altos limiares de dor de profundidade na face (p=0,033) e altos limiares do sabor salgado (p < 0,001). Concluímos que o estrógeno e a progesterona estão envolvidos na neuromodulação da sensibilidade somestésica, gustativa e olfativa de mulheres, durante o ciclo menstrual / There is a sexual difference on pain perception that is supported by the scientific literature. Moreover, sexual hormones seem to be involved in the modulation of sensory detection and there is evidence of sensory variation during the menstrual cycle. Thus, the aim of this study was to investigate the somatosensory (thermal, painful, tactile, vibratory and electric), gustatory (salty, bitter, sweet, sour) and olfactory thresholds during the menstrual cycle in healthy women and verify association with saliva concentration of estradiol and progesterone. We evaluated 39 women aged between 19 and 47 years, with regular menstrual cycles and with no comorbidities related to pain.All women were instructed about the purposes of the study and only those that signed the informed consent were included. The evaluation wasperformed in three moments of the cycle: menstrual phase, follicular phase and luteal phase. In each of these stages, the following methods were used: saliva collection at the beginning of each session, to assess hormone levels; salivary flow measurement; somatosensory evaluation with quantitative sensory testing (pain, tactile - IITC Woodland Hills, USA; cold and warm - MSA II; and vibration - Somedic, Sweden) applied to the right maxillary branch region of the trigeminal nerve and right forearm region; and gustative (sweet - glucose, salt - sodium chloride, sour - citric acid and bitter - urea) and olfactory (isopropanol at different concentrations) thresholds. All sensory thresholds showed fluctuation during the menstrual cycle. Lower estrogen levels were correlated tohigher deep pain thresholds at the forearm (p=0.008) and face (p=0.041); they were also associated with higher tactile thresholds (p=0.001) and higher superficial pain (p=0.006) thresholds at face.High levels of progesterone were associated with high deep pain threshold at the face and high salty threshold (p < 0.001). In conclusion, estrogen and progesterone seems to be involved in sensory neuromodulation in women, during the menstrual cycle

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-07-07T19:52:24Z No. of bitstreams: 1 janerochaduartecintra.pdf: 2932380 bytes, checksum: 42ad605d16a81a90bf6a3c42a06ea6b4 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-07-08T13:22:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 janerochaduartecintra.pdf: 2932380 bytes, checksum: 42ad605d16a81a90bf6a3c42a06ea6b4 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-08T13:22:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 janerochaduartecintra.pdf: 2932380 bytes, checksum: 42ad605d16a81a90bf6a3c42a06ea6b4 (MD5) Previous issue date: 2012-03-23 / Objetivo: Analisar as taxas de sobrevida de cinco anos e os principais fatores associados ao perfil imunohistoquímico, em mulheres com câncer de mama. Métodos: A população foi composta a partir de coorte hospitalar formada por mulheres com diagnóstico de câncer de mama efetuado entre 2003 e 2005 (n=563) e atendidas em centro de referência em assistência oncológica de Juiz de Fora/MG. A data do diagnóstico histopatológico da doença foi considerada como início do tempo de sobrevida e a data do óbito pela doença foi considerada como o evento adverso. Foram censuradas as mulheres que permaneceram vivas até dezembro de 2010, data final do seguimento. Para aquelas que interromperam o seguimento, a data da censura foi referente ao último acompanhamento no registro médico. As curvas de sobrevida foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier e o modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para a avaliação prognóstica. Resultados: A idade média das pacientes foi de 58,1 anos, sendo a maioria das pacientes (81,1%) da raça branca e pós-menopausa (66,8%). Os estádios clínicos predominantes foram o II (36,7%) e III (25,3%). Os subtipos mais frequentes foram os luminais A (n=295 casos – 52,4%) e os casos com perfil desconhecido (n=107 - 19%). A função de sobrevida específica para o câncer de mama, no período de cinco anos, foi de 79,9%. Entre as principais características associadas com uma melhor sobrevida não ajustada, na população de estudo, destacaram-se: subtipos imunohistoquímicos luminais (A e B) (p<0,0001), raça branca (p<0,0001), tamanho do tumor ≤ 2,0cm (p<0,0001), ausência de comprometimento linfonodal (p<0,0001), estádios mais precoces da doença (p<0,0001), realização de tratamento sistêmico (p=0,01) e uso de hormonioterapia (p<0,0001). Os principais fatores prognósticos associados à pior sobrevida foram: subtipos triplo negativo (p<0,001), HER2 superexpresso (p=0,01) e perfil imunohistoquímico desconhecido (p=0,01); raça não branca (p=0,02); doença avançada (estágio III e IV – p<0,001); tratamento sistêmico não realizado (p=0,009) e não utilização de quimioterapia de 1ª linha (p=0,09). Conclusão: Esta pesquisa possibilitou uma melhor caracterização do perfil imunohistoquímico e da sobrevida de pacientes com câncer de mama. / Purpose: Analyze the 5-year breast cancer specific-survival rate and according to the immunohistochemical profile of women diagnosed with breast cancer. Methods: The population was composed from a hospital-based cohort of all women diagnosed with breast cancer between 2003 and 2005 (n= 563), and treated at cancer care reference center in the city of Juiz de Fora/MG, Brazil. Survival time was counted from the date of the histopathological diagnosis and the date of death due to breast cancer was considered the adverse event. Women alive until December 2010, the final date of the follow-up, were censored. For those who interrupt treatment, censor date was the last follow-up in the medical records. Kaplan-Meier survival curves were estimated, and multivariate analysis was performed by the Cox proporciona hazard model. Results: Mean age was 58,05 years, and the majority were white skin color (81,1%) and postmenopausal (66,8%). Clinical Stages II (36,7%) and III (25,3%) predominated. The most common subtypes were luminal A (n= 295 cases – 52,4%) and cases with unknown profile (n= 107 – 19%) Breast cancer specific five-year survival rate was 79,93%. A better unadjusted survival was observed among women with disease diagnostic, immunohistochemical subtypes luminal A and B (p<0,0001), white skin color (p<0,0001), with tumor size ≤ 2.0cm (p<0,0001), without lymph node involvement (p<0,0001), in a less advanced disease stage (p<0,001), and of systemic treatment (p=0,01), and who used hormone therapy (p<0.0001). The main prognostic factors associated with poor survival were: subtypes triple negative (p<0.001), HER2 overexpression (p=0.01) and immunohistochemical profile unknown (p=0.01), no white race (p=0.02), advanced disease (stage III and IV – p<0.001), no realization of systemic treatment (p=0.009) and no use of first line chemotherapy (p=0.09). Conclusion: This research allowed identification of the profile and disease survival of breast cancer patients, according to imunohistochemical profile.

A hiperplasia adrenal congênita (HAC) por deficiência no P450c17 é uma doença de herança autossômica recessiva raramente relatada em pacientes 46, XX. Nosso objetivo foi o de caracterizar o fenótipo e genótipo desta doença rara revendo os dados clínicos, laboratoriais, genéticos, e da função ovariana de pacientes 46,XX de uma coorte brasileira avaliada no HCFMUSP e dos casos já publicados na literatura. Foram avaliados retrospectivamente os dados de 18 pacientes brasileiras pertencentes a 12 famílias avaliadas no HCFMUSP, e revisados os dados de literatura de pacientes de 10 coortes com deficiência da atividade P450c17 (14 pacientes, 6 delas com defeitos no CYP17A1 e 8 com defeitos no POR). Fenótipo: A maioria das pacientes apresentou-se com amenorreia primária (74 %) e 90 % das pacientes não desenvolveram pubarca; 69,5 % das pacientes apresentavam hipertensão arterial no momento do diagnóstico. Observamos uma alta incidência de distúrbios psiquiátricos (76%), como depressão, ansiedade e síndrome do pânico, em nossa coorte, mas não foram encontrados relatos na literatura. O ultrassom mostrou um aumento de pelo menos um dos ovários em 87 % dos pacientes antes do tratamento e macrocistos ovarianos em 65%, 6 pacientes (26%) referiram terem sido submetidas a cirurgia anterior para tratamento de torção ou ruptura de ovário. O tratamento com dexametasona, estrogênio e progesterona resultou em redução efetiva do volume ovariano. Todos os pacientes apresentaram níveis basais elevados de progesterona e LH e redução dos níveis de androgênios. Não observamos correlação entre os níveis de LH, da relação LH/FSH e de progesterona com o volume ovariano nos dois defeitos. Genótipo: O estudo molecular revelou que 17 pacientes de nossa coorte apresentavam mutações inativadoras no gene CYP17A1 e 1 paciente no gene POR. Duas novas mutações foram identificadas no gene CYP17A1, a p.R362H no éxon 6 e a p.G478S no éxon 8. A mutação mais prevalente no CYP17A1 foi a p.W406R identificada em 41 % das nossas famílias. Algumas das mutações no CYP17A1 foram encontradas apenas na coorte brasileira, mas a mutação p.A287P encontrada no gene POR em uma das nossas pacientes é a mais prevalente na literatura. Em relação à etnia, houve um predomínio dos defeitos moleculares no CYP17A1 em pacientes chinesas e brasileiras, enquanto que os defeitos no gene POR foram mais relatados nas pacientes europeias e norte - americanas. Em conclusão, a análise retrospectiva do fenótipo, genótipo e morfologia ovariana de trinta e duas pacientes 46,XX portadoras de deficiência da atividade P450c17, nos permitiu destacar os seguintes aspectos: a importância da dosagem da progesterona basal para este diagnóstico, a alta prevalência de aumento dos ovários com a presença de macrocistos ovarianos com risco de torção, e de transtornos psiquiátricos identificados em nossa coorte. Acreditamos que esta revisão possa contribuir para o diagnóstico mais precoce desta rara doença congênita / Congenital adrenal hyperplasia due to P450c17 deficiency is rarely reported on 46,XX patients. Our aim was to characterize the phenotype and genotype of this rare disorder reviewing the clinical, laboratory, genetic and ovarian imaging of 46,XX patients of our cohort and of other already reported cases. We retrospectively reviewed 32 patients with deficiency of P450c17 activity: 18 Brazilian patients belonging to 12 families and 10 cohorts already published (fourteen 46,XX patients, 6 of them with CYP17A1 defects and 8 with POR defects). Phenotype: most patients had primary amenorrhea (74%) and 90% of the patients did not develop pubarche; 69.5% of the patients had blood hypertension at diagnosis. We observed a high incidence of psychiatric disorders such as depression, anxiety and panic (76%) in our cohort but no reports were found in the literature. Ultrasound showed an increase of at least one of the ovaries in 87% of the patients before treatment and ovarian macrocysts in 65% of them; 6 patients (26%) had had previous surgery for twisting or ovarian rupture. Treatment with dexamethasone, estrogen and progesterone resulted in ovarian volume reduction. All patients showed elevated basal progesterone and LH and levels, and decreased androgen levels. There was no correlation between the levels of LH and progesterone and of LH/FSH ratio and the ovarian volume in both defects. Genotype: the molecular study showed that 17 patients from our cohort had inactivating mutation in the CYP17A1 gene and 1 in POR gene. Two novel mutations were identified in the CYP17A1 gene, the p.R362H in exon 6 and p.G478S in exon 8. The most prevalent mutation in the CYP17A1 was the p.W406R, identified in 41% of our families. Some of the CYP17A1 mutations were found only in the Brazilian cohort, but the mutation p.A287P found in the POR gene is the most prevalent in the literature. Regarding the ethnicity of the defects, there was a predominance of Chinese and Brazilian patients with defects in the CYP17A1 whereas defects in POR were most reported in European and North-American subjects.Conclusion: In this data review of thirty-two 46,XX patients with dysfunction of P450c17 activity we characterized the phenotype and genotype of this rare disorder and emphasize: the importance of basal progesterone measurement for this diagnosis, the high prevalence of ovarian macrocysts with risk of twisting, and the psychiatric disorders. We believe that this review may contribute to the early diagnosis of this disorder

Esta tesis se interesa por distinguir entre los efectos directos de los receptores nucleares y aquellos mediados por las rutas de transducción de señales en la transcripción de genes en respuesta a hormona y proliferación celular. Para esto, nosotros hemos expresado establemente en una línea celular T47Dy desprovista de PR, formas variantes marcadas de la isoforma B del PR en regiones involucradas bien en la unión al DNA(PRB-DBD), en su habilidad para interaccionar con ER y activar la cascada c-Src/Erk (PRB-ERID), o la incapacidad de reclutar coactivadores. La expresión génica en respuesta a progesterona en líneas celulares expresando los PRB salvaje y mutantes ha sido estudiada un microarray con 750 genes de cáncer de mama. Los resultados definen conjuntos de genes regulados en respuesta a hormona por los diferentes modos de acción del PRB, también genes dónde las rutas nucleares y no genómicas cooperan. Por último, se ha centrado la atención en la participación del gen Ciclina D1 (CCND1) en proliferación celular por hormona, el modo de acción del PR en su activación y el análisis de las regiones promotoras dónde PR se une. / This these is interested on distinguishing between direct effects of nuclear receptors and those mediated by signal transduction pathways on transcription of hormone-responsive genes and cell proliferation. For this, it stablies expressed in the PR-negative T47Dy breast cancer cell line, tagged forms of the PRB mutated at regions involved either in DNA binding, in its ability to interact with ER and activate the c-Src/Erk cascade, or the recruitment of coactivators. Gene expression in response to progestins in cell lines expressing wild type or mutant PRB has been studied by a 750 genes-containing breast cancer customized cDNA microarray. Our results define the subsets of hormoneresponsive genes regulated by the different modes of action of PRB, as well as genes where the nuclear and nongenomic pathways of PRB cooperate. Finally, it has focused the attention on the involvement of Cyclin D1 gene (CCND1) activation by hormone on cell proliferation, the mode of action of PR on its activation and the analysis of promoter regions where PR binds.

Germ-line mutations in the breast cancer susceptibility gene BRCA1 strongly increase the risk of developing breast and ovarian cancer in women. Different hypothesis have been proposed to explain this tissue specificity. One of the most argued hypothesis is the one that proposes a link between BRCA1 and ovarian hormones' action. Much data have been published in the last years pointing to an important role of progesterone receptor (PR) in inducing normal mammary development and also breast cancer formation. This study aimed to search for a functional relationship between BRCA1 and PR in breast cancer cells. We have found that BRCA1 inhibits the transcriptional activity of PR. We have investigated in more detail the mechanism of this effect. BRCA1 and PR interact in vivo in a ligand-independent fashion. Most importantly, BRCA1 alters the ligand-independent and dependent degradation of PR protein through its ubiquitination and this might have a direct effect on the level of PR recruitment on regulated promoters. BRCA1 is recruited to the hormone-responsive regions of PR-target genes and affects the presence of histone deacetylase activity and the level of monoubiquitinated histone H2A, linking BRCA1 action with chromatin status. These findings support a connection between BRCA1, the principal tumour suppressor responsible for familial breast cancer, and the progesterone receptor transcriptional activity. This relationship can be hypothesized to be reflected in the BRCA1-related breast tumourigenesis. / Mutaciones germinales en el gen breast cancer susceptibility gene BRCA1 aumentan altamente el riesgo de padecer cáncer de mama y ovario en mujeres. Se han propuesto diferentes hipótesis para explicar esta especificidad de tejido. Una de las hipótesis más argumentadas es la que propone una relación entre BRCA1 y la acción de las hormonas ováricas. En los últimos años se han publicado numerosos datos señalando al papel esencial del receptor de progesterona (PR) en la inducción del desarrollo normal de la mama y en la formación del cáncer de mama. Este estudio pretendía buscar una relación funcional entre BRCA1 y PR en células de cáncer de mama. Hemos demostrado que BRCA1 inhibe la actividad transcripcional de PR. Hemos investigado en más detalle el mecanismo de este efecto. BRCA1 y PR interaccionan in vivo de una manera independiente de ligando. Y lo que es más, BRCA1 altera la degradación independiente y dependiente de ligando de PR a través de su ubiquitinización y esto podría tener un efecto directo en el nivel de reclutamiento de PR en promotores regulados. BRCA1 es reclutado a las regiones de respuesta a hormona de genes diana de PR y afecta la presencia de actividad histona desacetilasa y el nivel de histona H2A monoubiquitinada, estableciendo un enlace entre la acción de BRCA1 y el estado de la cromatina. Estos hallazgos apoyan una conexión entre BRCA1, el principal supresor de tumor responsable del cáncer de mama hereditario, y la actividad transcripcional del receptor de progesterona. Se puede hipotetizar que esta relación se ve reflejada en el proceso de tumorigénesis BRCA1-dependiente.