Le travail présenté dans ce mémoire de thèse concerne pour l'essentiel, l'utilisation des dialkylzincs en tant que médiateurs de réactions radicalaires. La particularité de ces organométalliques réside dans le fait qu'ils sont, d'une part, de très bons précurseurs de radicaux alkyle en présence d'oxygène, et d'autre part, qu'ils peuvent subir des réactions de substitution homolytique bimoléculaire permettant de passer au cours d'une même réaction d'une espèce radicalaire à une espèce organométallique. Ainsi, les dialkylzincs sont de très bons médiateurs de réactions radicalaires et polaires en cascade en milieu aérobie.Cette méthodologie a été appliquée à la synthèse one-pot stéréosélective de γ-lactones disubstituées et de pyrrolizidines à partir du fumarate de diéthyle. La synthèse inédite de dérivés fumariques tri- et tétrasubstitués a été réalisée, à partir de l'acétylènedicarboxylate de diéthyle. Des cétoesters ont également été préparés à partir du bromoacrylate d'éthyle et de cétones silylées. L'utilisation d'azoture d'alkyle comme accepteur de radicaux s'est révélée infructueuse mais a permis de détecter une réactivité originale des azotures d'alkyle, qui en présence d'iodure de tertiobutyle, sont convertis en iodures correspondants. Enfin, une étude fondamentale par RPE du mécanisme d'oxydation des dialkylzincs a été réalisée afin de mieux appréhender les différences de comportement observées pour les divers dialkylzincs à l'échelle préparative. / The research work reported in this thesis is essentially concerned with the use of dialkylzincs in radical reactions. The peculiar behavior of these organometallic reagents resides in the fact that they are good precursors of alkyl radicals in the presence of oxygen and that they are good partners for bimolecular homolytic substitution reactions that enable to generate polar species from radical ones. Thereby, dialkylzincs are reagents of choice to perform radical-polar cascades in aerobic medium.This methodology has been applied to the one-pot stereoselective synthesis of disubstituted γ-lactones and pyrrolizidines from diethylfumarate and to the original formation of tri- and tetrasubstituted fumaric derivatives from diethylacetylene dicarboxylate. Ketoesters have also been prepared from bromoethylacrylate and sylilated ketones. The use of alkyl azide as radical acceptor in this process failed but a new reactivity of alkyl azides was detected during this study, i.e, their original conversion into the corresponding alkyl iodides in the presence of t-BuI.Finally, mechanistic studies have been achieved to investigate the mechanism of the oxidation of dialkylzincs. EPR experiments have been performed with the aim to gain a better understanding of the behavior observed for various dialkylzincs at preparative scale.

La thèse est divisée en trois chapitres indépendants. Chimie du β-lactames : Synthèse d'α-éthylène et d'α-alkylidène-β-lactames en utilisant la réaction de Kinugasa. Chimie de l'acylsilane : application d'une réaction aldolique intramoléculaire asymétrique sur un dérivé d'acylsilane nouvellement synthétisé. - Chimie médicinale: synthèse de nouvelles molécules à but anticancéreux.Dans le premier chapitre la réaction de Kinugasa a été appliquée pour la première fois à des alcynes vrais, portant en position propargylique un groupe partant permettait d'accéder directement et en une étape aux méthylène- et alkylidene β-lactames recherchés. Dans le second chapitre, la synthèse de molécules originales possédant à la fois une fonction acylsilane et un aldéhyde en position éloignée, et l'aldolisation intramoléculaire asymétrique a été explorée. Dans le dernier chapitre, notre objectif était de restaurer les propriétés apoptotiques au sein des cellules cancéreuses afin d'obtenir de nouveaux composés à activité antitumorale. A partir de données obtenues par modélisation moléculaire, nous avons fait le design de plusieurs séries d'analogues d'un inhibiteur connu(MIM-1) de la protéine anti-apoptotique Mcl-1. Huit composés ont été synthétisés et testés pour trois types de cellules cancéreuses (sein, ovaire et le mélanome). / The thesis is divided into three chapters:- β-lactams chemistry: synthesis of α-methylene and α-alkylidene-β-lactams using the Kinugasa reaction.- Acylsilane chemistry : applying asymmetric intramolecular aldol reaction on a newly synthesized acylsilane derivatives. - Medicinal chemistry: synthesis of new molecules with anticancer aimes. In the first chapter, Kinugasa reaction was applied for the first time with an alkyne bearing a nucleofuge in propargylic position that allowed us to discover a way of synthesis of exoalkylidene β-lactams. In the second chapter, a new acylislane derivatives bearing an aldehyde functional group in a remote position of the molecule were prepared, and asymmetric intramolecular aldolization reaction was performed. In the last chapter, our goal was to reinduce the pro-apoptotic properties in cancer cells in order to obtain new antitumor compounds. Starting from data obtained through molecular modeling studies, we designed and prepared several series of analogs for a known inhibitor (MIM-1) of the anti-apoptotic protein Mcl-1. Eight compounds have been synthetized and screened towards three types of cancer cells (breast, ovarian and melanoma).

La synthèse d’hétérocycles azotés énantiopurs est un enjeu important dans la chimie du vivant et représente l’un des axes de notre laboratoire depuis quelques années. L’ensemble du travail a bénéficié pour cela du « pool chiral » constitué par les acides aminés naturels. Dans la première partie de notre travail, nous avons utilisé l’acide aspartique à partir duquel des exemples variés de β-amino-ynones ont été construits. Leur cyclisation par catalyse à l’or a donné accès à des pyridones, précurseurs de dérivés pipécoliques énantiopurs. Un travail analogue a été entrepris sur des γ-amino-ynones et a donné un résultat moins prévisible : cyclisation à cinq sommets suivie du réarrangement de Meyer-Schuster. Cette synthèse s’est montrée plus efficace en milieu acide méthane sulfonique qu’en présence d’or et représente un nouveau mode d’accès aux vinylogues d’amides de la pyrrolidine, intermédiaires-clé en synthèse totale. Enfin, l’utilisation d’un acide de Lewis, ZnCl₂, sur des γ- et δ-amino-ynones a fourni des imines cycliques, à cinq ou six sommets et portant un alcyne, que nous avons isolées sous forme libre ou complexée par l’acide de Lewis. / The synthesis of enantiopure nitrogen heterocycles is an important issue in chemistry and has been part our laboratory work for several years. The entire work took advantage of the chiral pool consisting of natural amino acids. In the first part of our work, we used aspartic acid from which various examples of β-amino-ynones were built. Their catalytic cyclization gave access to pyridones that were used as enantiopure pipecolic acid precursors. A similar work was undertaken on γ-amino-ynones and gave a less predictable result: cyclization to a five members ring followed by Meyer-Schuster rearrangement. This synthesis was more effective in a methane sulfonic acid medium than in the presence of gold and represents a new mode of access to pyrrolidine vinylogous amides that are key-intermediate in total synthesis. Finally, the use of a Lewis acid -ZnCl₂- on γ- and δ-amino-ynones provided five and six members cyclic imines, carrying an alkyne, which we isolated in the free form or complexed with the Lewis acid.

Dans les conditions actuelles du marché, les entreprises dans les pays émergeants ont le choix entre une dette à court terme en monnaie locale et un financement à long terme en devise forte provenant de sources internationales pour financer leurs investissements à long terme. Ceci crée un gap de taux ou de change. Cette thèse se situe dans la continuité des travaux de recherche qui ont déjà étudié la question de la diversification des risques de change dans les marchés financiers matures. A la différence des approches existantes, cette recherche se concentre sur les monnaies des pays émergeants pour lesquels il n’existe pas ou peu d’instruments de couverture du risque de change et de taux. Le modèle proposé repose sur une conception fondamentalement différente des modèles de risque existants, cherchant à atténuer les risques internes grâce à la diversification du portefeuille, plutôt que par l’adéquation entre l'offre et la demande. Ceci en étudiant à la fois les corrélations entre les monnaies des pays des marchés émergeants constituées dans un portefeuille composé de monnaies des pays africains, asiatiques, sud-américains et d’Europe de l’Est ainsi que l’effet de la diversification sur la réduction du risque de marché. Le choix des monnaies n’a pas une incidence significative sur les résultats du moment que les limites régionales proposées sont respectées. L’objectif principal de cette thèse est de contribuer à la spécification et à l’identification d’un modèle de diversification des risques tout en démontrant que la constitution d’un portefeuille diversifié et non couvert des produits dérivés de change sur les monnaies des marchés émergents est une activité lucrative à long terme. En s’appuyant sur un Système d’Information performant, le model proposé tente de démontrer l’effet qu’auraient de tels produits de couverture sur la réduction du risque de crédit de l’emprunteur et par conséquent celui des bailleurs de fonds. Afin d’atteindre cet objectif, les différents risques liés à ces activités ont été définis tout en choisissant les méthodes pour une gestion efficace de ces risques ainsi que la modélisation d’expositions hypothétiques créées par cette activité. L’impact de la réduction de l’exposition au risque de marché par l’usage des produits de couverture du risque de change et de taux, sur le risque de crédit des entreprises dans les pays émergeants a aussi été modélisé. Les résultats de la simulation proposée montrent qu’une gestion optimale des risques de changes et de taux générés, à travers l’offre de couvertures sur les monnaies des pays émergeants, peut être une activité lucrative pour les banques car l’atténuation des risques peut se faire en diversifiant efficacement le portefeuille. / In current market conditions, companies in emerging markets have the choice between a short-term debt in local currency and a long-term hard currency financing from international sources to finance their long-term investments. This practice would create either an interest rate gap or a currency gap. As an extent of previous researches and studies covering the question of currency risks diversification in mature financial markets, this thesis is quite distinctive from the existing literature as it focuses on emerging market currencies for which there are little or no hedging options of currency and interest rate risks. The proposed model is based on a fundamentally different approach from existing risk models, seeking to mitigate risks internally through portfolio diversification, rather than by matching supply and demand. This, by analyzing both correlations between emerging market currencies in a portfolio composed of African, Asian, South American and Eastern Europe currencies and the effect of diversification on market risk reduction. The main objective of this thesis is to contribute to the specification and the identification of a risk diversification model while demonstrating that the establishment of a diversified portfolio of emerging market currencies not covered by the commercial banks is a lucrative business over the long-term. With an efficient information system, the proposed model attempts to demonstrate the effect that such hedging products would have on reducing the credit risk of borrowers and hence the lenders. To achieve this aim, the different risks associated with these activities have been identified while choosing the methods for their effective management as well as the modeling of hypothetical exposures created by this activity. The impact of reducing market risk exposure through the usage of interest rate and currency hedging products on the credit risk rating of companies in emerging countries has also been modeled. The current research claims that the choice of currencies does not significantly impact the results as long as the proposed regional limits are respected. The simulation’ results show that managing a diversified currency portfolio under an optimal risk management guidelines can be a lucrative business for banks as the risk mitigation can be effectively done through portfolio diversification.

Suite à la crise financière globale de 2008, ainsi qu’aux différents facteurs qui y ont mené, il est étonnant qu’une alternative éthique et juste pour une finance lucrative et stable n’existe toujours pas (ou du moins, demeure oubliée). Ayant décidé de contribuer au domaine pluri-centenaire du Droit Commercial de la Chari’a, nous avons été surpris par la découverte d’une problématique à l’origine de cette thèse. En France, nous avons suivi des débats doctrinaux intéressants dont les conclusions se rapprochent de la perception générale Occidentale quand à la nature de la finance Islamique, que ce soit au niveau de la finance basée sur le Droit de la Chari’a ou encore les exigences de sa pleine introduction dans le système juridique français de l’époque. Cet intérêt initial dans la finance islamique a ensuite mené à un intérêt dans la question des avantages d’éthique et de justice du Droit Commercial de la Chari’a dans son ensemble, qui est au coeur de cette thèse. Dans le monde moderne du commerce et de la finance d’aujourd’hui, les transactions sont marquées par une prise de risque excessive et un esprit de spéculation qui s’apparente aux jeux de hasard, et menant à des pertes colossales. Pire encore, ces pertes sont ensuite transférées à la collectivité. Par conséquent, y at-il des préceptes, des principes ou des règles éthiques et juridiques qui peuvent fournir une certaine forme de sécurité et de protection dans les marchés financiers d'aujourd'hui? Est-ce réalisable? Cette thèse soutient que la richesse de la jurisprudence islamique ainsi que ses règles dont les avantages n’ont pas encore été pleinement saisis et régénérés en réponse aux nouveaux défis d’aujourd'hui, peuvent encore fournir continuellement des solutions, et réformer des produits financiers de façon à refléter des principes de justice et d'équité. Dans ce processus, un éclairage nouveau sera apporté à certains sujets déjà connus dans le cadre de la contribution prévue de cette thèse, mais ne sera pas le principal objectif de la thèse. / Following the 2008 global financial meltdown and the various reasons that lead to it, it seemed inconceivable that no ethical and justice-driven alternative for highly lucrative and stable financing existed, or at the very least forgotten about. Deciding to contribute to the already centuries old and continuously developing domain of Shari’a Commercial law, we were first caught by surprise when we discovered one particular problem that sparked the start of this thesis. In France, we encountered interesting debates and doctrinal findings resembling a general and common western perception of the legal nature of Islamic Finance, being Shari’a Commercial law based financing, and the requirements for its full introduction into the French legal system at the time. This initial interest in Islamic Finance then evoked an interest in the ethical and justice driven gems of Shari’a Commercial law as a whole, and as the subject of this thesis. In today’s modern and global commercial and financial world, transactions are shrouded by excessive risk-taking and speculation akin to gambling, rendering at times colossal damages. To make matters worse, those damages are dislodged onto the public. Therefore, are there any ethical and legal precepts, principles and rules that may provide some form of a safety and social net in today’s financial markets? Is this achievable? This thesis argues that the richness of Islamic jurisprudence and its rules that have not had their benefits fully reaped and regenerated in response to new challenges till today, may still continuously provide solutions, as well as provide reforms to financial products, which exemplify justice and fairness. Within the process, new light will be shed on certain already known topics as part of the intended contribution of this thesis, but will not be the main objective of the thesis.

La thèse est composée de deux parties. La première partie traite de la gestion des qualifications dans l'industrie des semi-conducteurs. La contrainte de qualification définit l'éligibilité d'une machine à processer un produit. La gestion des qualifications nécessite de résoudre un problème d'allocation et d'équilibrage des charges sur des machines parallèles non-identiques et partiellement reconfigurables. Nous avons défini et introduit des indicateurs pour la gestion des qualifications en tenant compte de la capacité des équipements ainsi que la contrainte de regroupements de lots (batching). Plusieurs algorithmes d'équilibrage de charge sont proposés et validés pour le calcul de la charge optimale sur un parc d'équipements. Ce concept est industrialisé au sein de l'entreprise Soitec et fait partie du processus de prise de décision.La deuxième partie de la thèse porte sur la planification de production en boucle fermée. Le processus de fabrication des plaques SOI à Soitec s'appuie sur la Technologie Smart-Cut. En utilisant cette technologie, une des deux matières premières peut être réutilisée à plusieurs reprises pour la fabrication des produits finis. Le couplage de deux lignes de production crée un système manufacturier en boucle fermée. Nous avons proposé un modèle de dimensionnement de lots original pour la planification de production de ce système manufacturier, que nous avons validé avec des données industrielles. En se basant sur le problème industriel, un problème mono-produit et sans contrainte de capacité est défini, analysé et résolu pour une version simplifiée du problème. / In the first part, we take a binding restriction, called qualification, present in semiconductor manufacturing as a lever for increasing flexibility and optimizing capacity utilization. A qualification determines the processing authorization of a product on a machine (like an eligibility constraint). In order to define the best qualification, the production volume should be allocated to parallel non-identical machines which are partially reconfigurable. Capacitated flexibility measures are introduced to define the best qualification which increases machine capacity utilization at most. Batching is another industrial constraint encountered in semiconductor industry. It influences workload balancing and qualification management. Several workload balancing algorithms are proposed to find the optimal workload balance of a workcenter. Variability measures are also proposed to evaluate the workload variability of a workcenter. The second part deals with closed-loop production planning. Soitec uses Smart-Cut Technology to fabricate SOI wafers. Using this technology, one of the two raw materials used to fabricate SOI wafers can be reused several times to make other SOI wafers. However, before coming back to the SOI fabrication line, the used raw material (by-product) must be reworked in another production line. An original closed-loop production planning model adapted to the supply chain specificities of Soitec is proposed, and is validated using industrial data. Based on this industrial model, a single-item uncapacitated closed-loop lot-sizing model is defined, analyzed, and a dynamic programming algorithm is proposed for a simplified version of the problem.

Pour remédier aux nombreuses insuffisances et défaillances constatées dans le système de régulation et de surveillance du secteur financier, post crise, de nombreuses réformes institutionnelles ont été réalisées à l'initiative des organismes et autorités de régulation bancaire et financière aussi bien au niveau national qu'au niveau international. Le Royaume du Maroc, en vertu de son statut avancé, signé en octobre 2008, a fait un réel effort pour réduire les différences entre les législations marocaine et européenne. Il a consenti à se rapprocher des normes européennes sur le plan législatif et réglementaire avec l'objectif d'être intégré au marché intérieur européen et de disposer d'une économie plus efficace. Toutefois, le système bancaire marocain ne semble pas adhérer aux changements induits par ce travail de convergence, si non il y a encore du chemin à faire dans ce sens et une convergence totale demandera, incontestablement, "des années"! Cette thèse tente d'examiner les difficultés d'adaptation des techniques de régulation européenne au système financier marocain à travers notamment, le système de régulation des banques marocaines, l'encadrement des mécanismes relevant du shadow banking et des opérations du marché des produits dérivés. Elle met l'accent sur les nombreux défis que cette industrie aura à relever dans les années à venir. Après une analyse des principales difficultés d'adaptation des techniques de régulation européennes au système financier marocain (Partie I), quelques solutions sont proposées, à savoir la finance islamique comme une finance complémentaire à la finance conventionnelle, l'inclusion financière comme une solution ayant pour finalité la réduction de la pauvreté et la création de postes d'emplois et le crowdfunding comme moyen de financement par le public de projet de création d'entreprise et solution au resserrement de crédit constaté après la crise de 2008 (Partie II). / The extent of the 2008 financial crisis' diffusion gave rise to strenuous and far-reaching debates about international financial stability. In fact, the question of financial instituions' social responsability seen as a financial stability vector has become the center of every debate. Financial instituions' governance and risk management devices have not only highlighted the vulnerability of the banking system, but also its inability to deal with liquidity requirements. With no doubt,banks have not been cautions enough to evaluate the risks they were taking. After the crisis, many institutional reforms were carried out at the initiative of banking and financial regulatory authorities, both at national and international levels, to tackle the numerous shortcomings and deficiencies found in the financial sector's regulation and supervision system. Under the Advanced Status, signed in October 2008, the Kingdom of Morocco has tried hard to reduce the gap between the Moroccan and the European legislations. In fact, it has agreed to move closer to European standards on the legislative and regulatory level aiming to be more integrated into the European internal market and to have a more efficient economy. Nevertheless, the banking system doesn't seem to adhere to the changes that were induced by this convergence work. Thus, there is still some way to go in this direction, not to mention that such a total convergence would take "years"! This thesis attempts to examine the difficulties of adapting European regulatory techniques to the Moroccan financial system, particularly through the Moroccan banks' control system and the supervision of mechanisms that take place under the "Shadow Banking" and the derivative market. It emphasizes all of the challenges this industry will have to face in the coming years. After an analysis of the main difficulties of adapting European regulatory techniques to the Moroccan financial system (Part I), some solutions are suggested,namely Islamic finance as a complement to the conventional one, financial inclusion as a solution aiming to reduce poverty and create jobs, and "Crowdfunding" as a financing tool for the mass individual investors to back start up projects, and a solution to the credit tightening phenomenon after the crisis of 2008 (Part II).

Une accélération de la fréquence cardiaque (FC) au repos est observée chez les femmes enceintes. Au dernier trimestre, la FC accélère en moyenne de 15%, ce qui représente un facteur de risque dans le développement d’arythmies de novo ou dans l’exacerbation d’arythmies cardiaques préexistantes. Ceci est dangereux pour la mère ainsi que pour le fœtus. Cependant, les mécanismes responsables de ce changement cardiovasculaire restent peu connus. Notre laboratoire a récemment démontré que la grossesse était associée à une augmentation de la densité du courant pacemaker (If) et du courant calcique de type L (ICaL), ainsi qu’à des changements de l’homéostasie calcique dans les cellules de nœud sinusal (NS) de souris. Sachant que les concentrations plasmatiques en œstrogènes sont significativement augmentées pendant la grossesse et que ces hormones sexuelles féminines ont la capacité de modifier les propriétés électrophysiologiques du cœur, l’hypothèse de ce projet de recherche est que les œstrogènes jouent un rôle important dans l’augmentation de la FC associée à la grossesse et régulent les propriétés électrophysiologiques du NS. Les objectifs de ce projet de recherche sont de déterminer le rôle du 17β-œstradiol (E2) dans l’augmentation de la FC, d’examiner si ces effets sont régulés par les récepteurs aux œstrogènes alpha (ERα) et/ou bêta (ERβ) ainsi que d’évaluer les différents mécanismes de régulation de l’E2 sur l’électrophysiologie du NS. Des souris femelles adultes non-gestantes (2-4 mois) déficientes en ERα (ERKOα) ou en ERβ (ERKOβ) ont reçu un traitement chronique à l’E2 (30 μg deux fois par jour pendant quatre jours) simulant les concentrations plasmatiques en E2 retrouvées en fin de grossesse (23,3 ± 5,0 nM) chez la souris. L’analyse des électrocardiogrammes de surface montrent que la FC des souris ERKOβ (ERKOβ : 511 ± 15 bpm; ERKOβ +E2 : 580 ± 10 bpm, n = 10, p < 0,001) est significativement accélérée suivant le traitement à l’E2. Toutefois, la FC demeure inchangée chez les souris ERKOα (ERKOα : 520 ± 16 bpm; ERKOα +E2 : 530 ± 21 bpm, n = 7, p = 0,114). La méthode du patch-clamp en mode courant-imposé a permis de démontrer une accélération de l’automaticité des cellules du NS des souris ERKOβ suivant le traitement à l’E2, se traduisant par une augmentation de la fréquence des potentiels d’action spontanés (ERKOβ : 284 ± 24 bpm, n = 8; ERKOβ +E2 : 354 ± 23 bpm, n = 15, p = 0,0395) et par une pente de dépolarisation diastolique plus rapide (ERKOβ : 82 ± 12 mV/s, n = 8; ERKOβ +E2 : 140 ± 14 mV/s, n = 15, p < 0,003). En lien avec ces résultats, le patch-clamp en mode voltage-imposé a permis de démontrer que la densité de If est augmentée suivant un traitement à l’E2 (à -90 mV : ERKOβ : -6,6 ± 0,7 pA/pF, n = 12-15; ERKOβ +E2 : -11 ± 1 pA/pF, n = 9-11, p < 0,05). Cependant, If est similaire chez les souris ERKOα traitées ou non à l’E2. De plus, des cardiomyocytes humains dérivés de cellules souches pluripotentes induites de type nodal (N-hiPSC-CM) ont une accélération de la fréquence des potentiels d’action (CTL : 69 ± 5 bpm, n = 12; +E2 : 99 ± 6 bpm, n = 14, p < 0,001) ainsi qu’une augmentation de la densité de If (à -90 mV : CTL : -0,95 ± 0,14 pA/pF, n = 7-10; +E2 : -1,62 ± 0,17 pA/pF, n = 13-14, p < 0,05) suivant le traitement à l’E2. L’administration d’E2 ne modifie pas la fréquence des transitoires calciques des cellules de NS des souris ERKOα (139 ± 15, n = 13-14; +E2 : 142 ± 14, n = 15-16, p = ns) et ERKOβ (142 ± 11, n = 14-15; +E2 : 147 ± 13, n = 15-16, p = ns). En lien avec ces résultats, le courant ICaL des N-hiPSC-CM est inchangé suivant le traitement d’E2 (à 0 mV : CTL : -14,0 ± 1,3 pA/pF, n = 12-13; +E2 : -14,5 ± 1,4 pA/pF, n = 22, p = ns). En conclusion, l’accélération de l’automaticité cardiaque associée à la grossesse est, entre autres, expliquée par une augmentation de la densité de If, régulée par la voie de signalisation E2-ERα. Cependant, les changements de l’homéostasie calcique observés pendant la grossesse sont indépendants des niveaux élevés en œstrogènes. Les résultats obtenus sur les N-hiPSC-CM concordent avec ce qui est observé dans les cellules de NS de souris, ce qui démontre l’applicabilité humaine des résultats. Notre étude contribue à élucider l’influence de la grossesse et le rôle des hormones sexuelles féminines sur la fonction du NS et l’automaticité cardiaque. Ultimement, notre travail pourrait aider à développer une meilleure gestion des arythmies associées aux fluctuations hormonales féminines et/ou à la grossesse. / An increased heart rate (HR) is observed in pregnant women. In fact, in the last trimester, in average, the HR increases by 15%, which is a known risk factor to developing cardiac arrhythmias or exacerbating pre-existing arrhythmias. This can lead to major consequences for both the mother and fetus. However, the mechanisms underlying this increased HR remain largely unexplored. Our laboratory recently demonstrate that pregnancy is associated with an increased density of the pacemaker current (If) and the L-type calcium current (ICaL) as well as changes in calcium homeostasis of mouse sinoatrial node (SAN) cells. Knowing that estrogens are increased during pregnancy and that these sex hormones can modify cardiac electrophysiological properties, we hypothesized that estrogens play a key role in the pregnancy-induced increased HR and regulate the SAN electrophysiological properties. Our research project aims to determine the role of 17β-estradiol (E2) on the pregnancy-induced increased HR, to determine if these effects are regulated through estrogen receptor alpha (ERα) and/or beta (ERβ) and to study the E2 underlying mechanisms on SAN electrophysiology. Non-pregnant female mice (2-4 months) lacking ERα (ERKOα) or ERβ (ERKOβ) received a chronic E2 treatment (30 μg twice daily for four days) mimicking E2 concentrations found in late pregnancy (23.3 ± 5.0 nM). Surface electrocardiogram analysis showed a significant increased HR in ERKOβ mice (ERKOβ: 511 ± 15 bpm; ERKOβ +E2: 580 ± 10 bpm; n = 10; p<0.001) following E2 administration. However, the HR remains unchanged in ERKOα mice (ERKOα: 520 ± 16 bpm; ERKOα +E2: 530 ± 21 bpm, n = 7, p = 0.114). Following E2 treatment, current-clamp method demonstrates an increase SAN cells automaticity in ERKOβ mice, resulting in an increase in the spontaneous action potential frequency (ERKOβ : 284 ± 24 bpm, n = 8; ERKOβ +E2 : 354 ± 23 bpm, n = 15, p = 0.0395), associated with a steeper diastolic depolarization slope (ERKOβ : 82 ± 12 mV/s, n = 8; ERKOβ +E2 : 140 ± 14 mV/s, n = 15, p < 0.003), a major determinant of cardiac automaticity. In line with these results, voltage-clamp data showed an increased If density in SAN cells of ERKOβ mice treated with E2 (at -90 mV: ERKOβ: -6.6 ± 0.7 pA/pF, n = 12-15; ERKOβ +E2: -11.0 ± 1.3 pA/pF, n = 9-11, p < 0.05). Nevertheless, If density was similar in E2-treated ERKOα mice. E2-treated nodal-like human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (N-hiPSC-CM) also showed an increased spontaneous action potential frequency (CTL : 69 ± 5 bpm, n = 12; +E2 : 99 ± 6 bpm, n = 14, p < 0.001) and If density (at -90 mV: CTL: -0.95 ± 0.14 pA/pF, n = 7-10; +E2: -1.62 ± 0.17 pA/pF, n = 13-14, p < 0.05). Following E2 administration, the rate of calcium transient was similar in SAN cells from ERKOα (139 ± 15, n = 13-14; +E2 : 142 ± 14, n = 15-16, p = ns) and ERKOβ (142 ± 11, n = 14-15; +E2 : 147 ± 13, n = 15-16, p = ns) mice. In line with these results, no modification was seen on ICaL density in E2-treated N-hiPSC-CM (at 0 mV: CTL: -14.0 ± 1.3 pA/pF, n = 12-13; +E2: -14.5 ± 1.4 pA/pF, n = 22, p = ns). In conclusion, the increased cardiac automaticity observed during pregnancy is, in part, explained by an increased If density. This mechanism is mediated by the E2-ERα pathway. In the other hand, calcium homeostasis changes detected during pregnancy appear to be mediated by an E2-independent mechanism. Finally, results obtained on N-hiPSC-CM are consistent with our observations on mouse SAN cells, demonstrating the human applicability of our results. This study provides novel insight on the effects of female sex hormones on the SAN functions. Ultimately, this information can lead to improved management of arrhythmias associated with female hormone fluctuations and/or pregnancy-induced arrhythmias.

La réponse immunitaire est régulée spatialement et temporellement. Les cellules immunitaires font partie d’une plus grande communauté de populations cellulaires interconnectées qui coordonnent leurs actions par la signalisation intercellulaire. Suivant une blessure hépatique, la distribution et la composition du compartiment immunitaire évoluent rapidement au fil du temps. Par conséquent, l’information sur la position des cellules immunitaires dans le tissu hépatique est essentielle à la bonne compréhension de leurs fonctions dans la santé et la maladie. Cependant, l’organisation spatiale des cellules immunitaires en réponse à une atteinte hépatique aiguë, ainsi que les conséquences fonctionnelles de leur distribution topographique spécifique, restent mal comprises. Les macrophages hépatiques sont des cellules effectrices clés pendant l’homéostasie et en réponse à des blessures, et sont impliqués dans la pathogenèse de plusieurs maladies du foie. L’hétérogénéité et plasticité des macrophages dans le foie a été exposée avec l’émergence du séquençage de l’ARN, la cytométrie en flux et la cytométrie de masse. Ces techniques ont sensiblement contribué à la compréhension de l’origine, et fonctions des macrophages dans le foie. Cependant, ces technologies impliquent la destruction du tissu pour la préparation de suspension cellulaires ce qui entraîne une perte d’information spatiale et de contexte tissulaire. Par conséquent, la caractérisation spatiale et temporelle des macrophages dans le tissu hépatique pendant l’homéostasie tissulaire, et en réponse à une blessure, fournit une nouvelle information sur la façon dont les macrophages se rapportent aux cellules voisines et leur comportement pendant les réponses immunitaires. Dans la première partie de cette étude, nous avons conçu une stratégie pour le phénotypage spatial des cellules immunitaires hépatiques dans des échantillons de tissus. Cette stratégie combine techniques d'imagerie et l’alignement numérique des images pour surmonter les limitations actuelles du nombre de marqueurs pouvant être visualisés simultanément. En outre, nous avons généré des protocoles pour la quantification automatisée des cellules d’intérêt dans des sections de tissus pour réduire la subjectivité associée à la quantification par inspection visuelle, et pour augmenter la surface et la vitesse de l’analyse. Par conséquent, un plus grand nombre de populations de cellules immunitaires ont été visualisées, quantifiées et cartographiées, et leurs relations spatiales ont été déterminées. Dans la deuxième partie de l’étude, nous avons déterminé la cinétique et la dynamique spatiale des cellules de Kupffer (KCs) et des macrophages dérivés de monocytes (MoMFs) en réponse à une atteinte hépatique aiguë au CCl4, afin de mieux comprendre leurs rôles fonctionnels, et la répartition du travail entre eux. Nous avons constaté que les KC et les MoMFs présentent des différences au niveau de la distribution tissulaire, la morphologie, et la cinétique. En plus, seulement les KCs ont proliféré pour repeupler la population de macrophages résidents pendant la réparation tissulaire. Finalement, nous avons montré que le degré de colocalization de KCs et des MoMFs avec les cellules stellaires est différent. En plus, cette colocalisation varie avec la progression de la réponse immunitaire. Dans l’ensemble, nous avons montré que les KCs et les MoMFs ont des profils spatiaux et temporels différents en réponse à une atteinte hépatique aiguë. Dans l’ensemble, les observations faites dans cette étude suggèrent que le comportement spatial et temporel d’une sous-population donnée de cellules immunitaires est distinct et sous-tend sa capacité à remplir ses fonctions spécifiques pendant la réponse immunitaire. / The immune response is spatially and temporally regulated. Immune cells are part of a larger community of interconnected immune and non-immune cell populations that coordinate their actions mostly through cell-cell intercellular signaling. In the liver, the distribution pattern, and the composition of the immune compartment evolve during an immune response to injury influencing disease pathology, progression, and response to treatment. Hence, information on the location and interacting partners of immune cells in the hepatic tissue is critical for the proper understanding of their functions in health and disease. However, the spatial organization of hepatic resident and infiltrating immune cells in response to acute injury, and the functional consequences of their specific topographical distribution, remain poorly defined. Hepatic macrophages are key effector cells during homeostasis and in response to injury and are involved in the pathogenesis of several liver diseases. The heterogeneity and plasticity of the macrophage compartment in the liver have only recently started to be appreciated with the emergence of RNA sequencing, flow cytometry, and mass cytometry. Detailed transcriptomic and phenotypic profiling have deeply expanded our understanding of macrophage biology. However, these technologies involve tissue disruption with loss of spatial information and tissue context. Therefore, the spatial and temporal profiling of liver macrophages in tissue samples during the steady state, and in response to injury, provide novel information on how the macrophages relate to neighboring cells and their behavior during immune responses. In the first part of this study, we designed a strategy for the spatial phenotyping of hepatic immune cells in tissue samples. This strategy combined serial and sequential labeling, and digital tissue alignment to overcome current limitations in the number of markers that can be simultaneously visualized. In addition, we generated protocols for automated quantification of cells of interest in whole tissue sections which removed the subjectivity associated with quantification by visual inspection and greatly increased the area and the speed of the analysis. As a result, a larger number of immune cell populations were visualized, quantified, and mapped, and their spatial relations were determined in an unbiased manner. In the second part of this study, we monitored the kinetics, and spatial dynamics of resident Kupffer cells (KCs) and infiltrating monocyte-derived macrophages (MoMFs) in response to acute liver injury with CCl4, to gain insight into their functional roles, and the distribution of labor between them. KCs and MoMFs exhibited different tissue distribution patterns and cell morphology, different kinetics, and occupied neighboring but unique microanatomical tissue locations. KCs and MoMFs displayed a different capacity to replenish the macrophage pool upon acute injury, and were differentially related to hepatic stellate cells. Different kinetics and spatial profiles revealed that KCs and MoMFs have distinct spatial signatures and suggest that they perform distinct functions during the wound-healing response to acute liver injury. In summary, we optimized techniques and put together a strategy for the spatial profiling of hepatic immune cells. Then, we used this methodology to profile resident and infiltrating macrophage subpopulations to gain insight into their biology and distinct contribution to healing in response to acute liver injury. Overall, the observations made in this study suggest that the spatial and temporal behavior of a given subpopulation of immune cells underlie its ability to perform its specific functions during the immune response.

La liberté contractuelle du banquier est une liberté parmi d’autres. Cependant, elle est la plus sensible dans lamesure où elle peut avoir des répercussions sur son activité. A priori sans limites aujourd’hui, cette liberté auraitmême des conséquences indéniables sur la sécurité du système financier en facilitant le phénomène des« bulles ». Le contrat, situé au coeur de l’activité bancaire et financière, serait ainsi la cause de cette réalité. Leschocs récents, telles les crises financières, imposent l´examen détaillé des opérations bancaires nationales maisaussi internationales, notamment celles les plus dangereuses. Encore méconnue, la mesure de la libertécontractuelle du banquier s’avère nécessaire pour en proposer une relecture. L’objectif n’est donc pas d’excluretoute liberté au banquier mais de définir le degré de liberté contractuelle à lui accorder pour chaque opération.L´idée étant de lui octroyer un niveau satisfaisant de liberté tout en assurant la sécurité du système financier.L’enjeu repose finalement sur la conciliation de l’impératif contractuel, résultant de la liberté contractuelle dubanquier, avec l’impératif de sécurité du système financier, nécessaire à la pérennité des banques et del’économie mondiale. / The contractual freedom of the banker is a freedom among the others. However, it is the most sensitive in so faras it can affect on his activity. Apparently unlimited today, this freedom would have even undeniableconsequences on the safety of the financial system by facilitating the phenomenon of “speculative bubbles”. Thecontract, situated in the heart of the banking and financial activity, would be thus the cause of this reality. Therecent shocks, such as financial crises, require the detailed examination of the national but also internationalbank transactions, especially the most dangerous. Still ignored, the measurement of the contractual freedom ofthe banker proves to be necessary to propose a review. The aim is not thus to rule any banker’s freedom out butto define the degree of contractual freedom to grant to him for each transaction. The idea being to grant him asatisfactory level of freedom while ensuring the safety of financial system. The stake rests finally on theconciliation of the contractual requirement, resulting from the contractual freedom of the banker, with the safetyrequirement of the financial system, necessary for the sustainability of banks and worldwide economy.