Diabetes mellitus (DM) é uma das principais causas de doença renal crônica terminal. Na doença renal diabética (DRD) observa-se um curso bifásico no padrão glicêmico, na fase inicial o aumento da resistência insulínica induz a hiperglicemia e, com perda progressiva da taxa de filtração glomerular, há redução na depuração dos medicamentos anti-hiperglicemiantes e insulina, aumentando o risco de hipoglicemias. Portanto, diante da perda da função renal, a reavaliação da terapia hipoglicemiante e ajustes constantes nas doses de insulina são necessários, com intuito de otimizar o controle glicêmico e minimizar seus efeitos colaterais. A revisão da literatura mostra diversos pontos sem resposta, principalmente relacionados à dose, ajuste da terapia insulínica, seguimento e monitoração do controle glicêmico em portadores de DM e DRC. O objetivo deste ensaio randomizado, cruzado, controlado foi comparar o controle glicêmico do tratamento com insulina glargina à insulina NPH em portadores de DM2 e DRD estágios 3 e 4. Pacientes e métodos: Trinta e quatro pacientes foram randomizados para receber insulina glargina uma vez ao dia ou insulina NPH em três aplicações diárias. Insulina lispro foi prescrita três vezes ao dia, em aplicações pré-prandiais nos dois grupos. Após 24 semanas de terapia, os pacientes tiveram seu esquema de insulina trocado para terapia insulínica oposta. Testes laboratoriais foram realizados após 12, 24, 36 e 48 semanas de estudo. O sistema de monitorização continua de glicose (CGMS) foi instalado ao término de cada terapia. Resultados: Dos 34 pacientes incluídos, 29 completaram as 48 semanas propostas no estudo, 2 pacientes perderam seguimento por má adesão e 3 pacientes não completaram o estudo em decorrência a eventos adversos (1 óbito, 1 ingresso em hemodiálise e 1 evento cardiovascular, todos em uso de insulina NPH). Após 24 semanas de tratamento com insulina glargina houve uma redução estatisticamente significante da média da HbA1c de 8,86 ± 1,4% para 7,95 ± 1,1% (p=0,0285), esta diferença não foi observada com a insulina NPH (8,21 ± 1,29% para 8,44 ± 1,32%). Durante o uso de insulina glargina o número de eventos noturnos de hipoglicemia foi menor comparado a insulina NPH (p=0,046); além disso, hipoglicemia grave ocorreu apenas na terapêutica com NPH. Conclusão: O tratamento com insulina glargina foi associado a melhor controle glicêmico e a redução do risco de hipoglicemia noturna quando comparada à insulina NPH,em pacientes portadores de DM e DRC estágios 3 e 4 / Diabetes mellitus is the leading cause of chronic kidney disease (CKD). Kidney disease diagnosis and its progression require re-evaluation of hypoglycemic therapy and constant dosing adjustments, to optimize glycemic control and minimize its side effects. Long acting insulin analogs and its pharmacokinetics have not been studied in different stages of kidney disease, nor is there consensus defining appropriate dose adjustment in patients with type 2 diabetes (T2DM) and CKD. The aim of this randomized, cross-over, open-label controlled clinical trial is to compare the glycemic response to intensive insulin treatment with NPH insulin or insulin glargine in T2DM patients and CKD stages 3 and 4. The primary efficacy end point was change in A1C from baseline. Thirty-four patients were randomized to receive insulin glargine once a day or NPH insulin, three times a day. Insulin lispro was prescribed as prandial insulin to both groups. After six months, patients switched to the other insulin therapy group. Laboratory tests were performed at baseline at 12, 24, 36 and 48 weeks. A continuous glucose monitoring system was implemented after 24 weeks and at the end of protocol. Results: Total of 29 subjects have completed the two branches of study, 2 patients dropped out due to low compliance and other 3 patients as a result of adverse events (1 death, 1 ingress on dialysis program, 1 cardiovascular event; all of them were on NPH therapy). After 24 weeks, average of A1c decreased on glargine group compared to baseline 8,86 ± 1,4% to 7,95 ± 1,1% (p=0,0285), but this difference was not observed on NPH group. There were no differences of insulin doses between both groups. Glargine group showed a tendency of lower risk of nocturnal hypoglycemia compared to NPH group (p=0,046). Conclusion: Insulin glargine improved glycemic control by reducing HbA1c without gain weight and with reduced tendency toward nocturnal hypoglycemic events compared with NPH insulin

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A infertilidade é uma condição clínica que acomete até 15% dos casais em idade reprodutiva. Como forma de tratamento para essa parcela da população a Medicina Reprodutiva dispõe de várias técnicas de Reprodução Assistida que visam auxiliar o casal na obtenção da gestação. O primeiro passo para obtenção de sucesso na Medicina Reprodutiva é o correto diagnóstico da infertilidade e, do ponto de vista didático, as causas de infertilidade podem ser classificadas em: feminina, masculina, mista ou desconhecida. A causa feminina de infertilidade apresenta como importante fator o ovariano, representado, principalmente, por alterações no processo de maturação do oócito e/ou no processo de foliculogênese. Com relação à maturação do oócito, um dos possíveis tratamentos oferecidos pela Medicina Reprodutiva é a aplicação da técnica de maturação in vitro (MIV). Infelizmente a MIV não apresenta resultados animadores, e um dos motivos é a falta de um método adequado de seleção dos gametas de humanos que podem ser destinados à ela. No entanto, várias técnicas de seleção de oóticos já foram descritas para espécies animais; dentre elas destaca-se a coloração dos complexos cumuli-oócitos com o corante Azul Cresil Brilhante (BCB). A sua aplicação na espécie humana permanece com ressalvas, uma vez que a comunidade científica preocupa-se com os possíveis efeitos tóxicos dessa substância. Nesta Tese, conseguimos demonstrar, através da avaliação de ensaios de viabilidade e de proliferação celular, e da expressão gênica e proteica, a inocuidade dessa substância para o modelo de cultura primária de células foliculares ovarianas luteinizadas, indicando que o protocolo de coloração com BCB é seguro para a espécie humana. Adicionalmente, conseguimos caracterizar e padronizar o cultivo dessas células, que são amplamente utilizadas em estudos na área da Medicina Reprodutiva. Com relação ao outro fator ovariano de infertilidade (o processo de foliculogênese), sabe-se que a depleção acelerada dos folículos ovarianos pode provocar falência ovariana precoce (FOP), uma condição clínica que acomete até 1% das mulheres em idade reprodutiva e leva à infertilidade. Uma das causas da FOP é a alteração no gene Fragile X Mental Retardation 1 (FMR1) e consequentemente em sua proteína (FMRP). Muito do conhecimento do controle dessa proteína provem de experimentos em neurônios, onde o seu controle já foi elucidado. Nesta Tese, conseguimos demonstrar que o controle dessa proteína nas células ovarianas de humanos é similar ao controle que ocorre nos neurônios, envolvendo a via de sinalização S6K. / Infertility is a clinical condition that affects up to 15% of couples of reproductive age. Reproductive medicine applies many assisted reproductive technologies (ARTs) in order to help them to achieve pregnancy. The first step for infertility treatment success is the correct infertility diagnosis, which is divided into four categories: female, male, mixed or unknown. Female infertility is chiefly represented by ovarian dysfunctions, which are generally related to oocyte maturation and/or folliculogenesis. With regard to oocyte maturation, in vitro oocyte maturation (IVM) is one ART that can be applied but, unfortunately, nowadays it does not present suitable results, since we do not have an effective method of selecting competent human oocytes. On the other hand, in animal reproduction brilliant cresyl blue (BCB) staining has already been described as an appropriate method for oocyte selection. However its clinical applicability to humans is some away off, owing to concerns about its safety. In this thesis we have demonstrated (through many cellular viability and proliferation assays and gene and protein expression), that BCB staining, applying the correct protocol, seems to be safe for use in humans (using the primary culture of human ovarian follicular cells as an experimental model). Additionally, we have characterized and standardized the primary culture of human ovarian follicular cells, and this experimental model is widely applied in reproductive medicine experiments. With regard to folliculogenesis, it is well known that premature ovarian failure/insufficiency (POF/POI) is one condition that can be caused by follicle depletion (when folliculogenesis occurs too fast). This condition affects about 1% of females of reproductive age, causing infertility. Genetic alterations, such as in the fragile X mental retardation 1 (FMR1) gene and its protein FMRP, are considered as one cause of POF/POI. Most of our knowledge about FMRP cellular control comes from studies on neurons, and in these cells we have a clue about its control. In this thesis, we have shown that FMRP control on human granulosa cells is similar to its control on neurons, and this involves the S6K pathway.

A dissertação trata da responsabilidade especial prevista no art. 40 da Lei 6.024/74 para os administradores de instituições financeiras frente aos credores sociais na hipótese da quebra da instituição. É discutida a natureza dessa responsabilidade, se objetiva ou subjetiva, buscando seu exato conteúdo. O tratamento adotado é interdisciplinar, envolvendo diversas áreas do direito e da economia. O direito constitucional fornece a tábua de valores para o sistema, impondo limites, e a teoria geral do direito contribui com a análise do conteúdo e a finalidade das normas de responsabilidade, com o regramento prudencial do Banco Central servindo para o detalhamento das condutas. São então utilizadas as ferramentas de análise econômica do direito, particularmente a teoria dos jogos para a modelagem de um regime de responsabilidade subjetiva, e outro de responsabilidade objetiva, como jogos estratégicos, na forma normal e na extensiva, identificando os pontos de equilíbrio e de eficiência, O resultado aponta para uma ineficiência do modelo de responsabilidade objetiva para o administrador. O modelo de responsabilidade subjetiva revela-se mais eficiente, apontando como desejáveis as ferramentas de delação premiada e inversão do ônus de prova, para mitigar problemas de assimetria de informação entre depositante e instituição financeira. A dissertação conclui que a responsabilização objetiva do administrador seria inconstitucional e ineficiente, e que o regime jurídico atual é de responsabilidade subjetiva, mas que pode ser aprimorado, especialmente tornando mais claras as regras aplicáveis. / The dissertation analyzes financial institutions\' managers\' special liability to creditors in the event of bankruptcy, as established by Brazilian Law 6.204/74 article 40. Its discussed the nature of such a liability, whether a negligence standard or strict liability rule, seeking to clarify its full extent. The approach is interdisciplinary, using many fields of both law and economics. Constitutional Law provides the goals and values for the system, and General Theory of Law contributes to analyzing the content and purpose of liability rules, with the Central Bank\'s prudential supervision rules detailing actions. The tools of economic analysis of law are then used, particularly game theory to model a system based on a negligence standard, and another based in a strict liability standard, as strategic games in both normal form and extensive form, identifying the points of equilibrium and efficiency. The result points to an inefficient model of strict liability for the administrator. The model based on a negligence standard is shown to be more efficient, pointing as desirable tools that grant immunity to whistleblowers and reverse the burden of proof, to mitigate problems of asymmetric information between depositors and financial institutions. The dissertation concludes that the strict liability of the manager would be unconstitutional and inefficient, and that the current legal regime is that of negligence standard liability, but it can be improved, particularly by clarifying the rules.

A infertilidade é uma condição clínica que acomete até 15% dos casais em idade reprodutiva. Como forma de tratamento para essa parcela da população a Medicina Reprodutiva dispõe de várias técnicas de Reprodução Assistida que visam auxiliar o casal na obtenção da gestação. O primeiro passo para obtenção de sucesso na Medicina Reprodutiva é o correto diagnóstico da infertilidade e, do ponto de vista didático, as causas de infertilidade podem ser classificadas em: feminina, masculina, mista ou desconhecida. A causa feminina de infertilidade apresenta como importante fator o ovariano, representado, principalmente, por alterações no processo de maturação do oócito e/ou no processo de foliculogênese. Com relação à maturação do oócito, um dos possíveis tratamentos oferecidos pela Medicina Reprodutiva é a aplicação da técnica de maturação in vitro (MIV). Infelizmente a MIV não apresenta resultados animadores, e um dos motivos é a falta de um método adequado de seleção dos gametas de humanos que podem ser destinados à ela. No entanto, várias técnicas de seleção de oóticos já foram descritas para espécies animais; dentre elas destaca-se a coloração dos complexos cumuli-oócitos com o corante Azul Cresil Brilhante (BCB). A sua aplicação na espécie humana permanece com ressalvas, uma vez que a comunidade científica preocupa-se com os possíveis efeitos tóxicos dessa substância. Nesta Tese, conseguimos demonstrar, através da avaliação de ensaios de viabilidade e de proliferação celular, e da expressão gênica e proteica, a inocuidade dessa substância para o modelo de cultura primária de células foliculares ovarianas luteinizadas, indicando que o protocolo de coloração com BCB é seguro para a espécie humana. Adicionalmente, conseguimos caracterizar e padronizar o cultivo dessas células, que são amplamente utilizadas em estudos na área da Medicina Reprodutiva. Com relação ao outro fator ovariano de infertilidade (o processo de foliculogênese), sabe-se que a depleção acelerada dos folículos ovarianos pode provocar falência ovariana precoce (FOP), uma condição clínica que acomete até 1% das mulheres em idade reprodutiva e leva à infertilidade. Uma das causas da FOP é a alteração no gene Fragile X Mental Retardation 1 (FMR1) e consequentemente em sua proteína (FMRP). Muito do conhecimento do controle dessa proteína provem de experimentos em neurônios, onde o seu controle já foi elucidado. Nesta Tese, conseguimos demonstrar que o controle dessa proteína nas células ovarianas de humanos é similar ao controle que ocorre nos neurônios, envolvendo a via de sinalização S6K. / Infertility is a clinical condition that affects up to 15% of couples of reproductive age. Reproductive medicine applies many assisted reproductive technologies (ARTs) in order to help them to achieve pregnancy. The first step for infertility treatment success is the correct infertility diagnosis, which is divided into four categories: female, male, mixed or unknown. Female infertility is chiefly represented by ovarian dysfunctions, which are generally related to oocyte maturation and/or folliculogenesis. With regard to oocyte maturation, in vitro oocyte maturation (IVM) is one ART that can be applied but, unfortunately, nowadays it does not present suitable results, since we do not have an effective method of selecting competent human oocytes. On the other hand, in animal reproduction brilliant cresyl blue (BCB) staining has already been described as an appropriate method for oocyte selection. However its clinical applicability to humans is some away off, owing to concerns about its safety. In this thesis we have demonstrated (through many cellular viability and proliferation assays and gene and protein expression), that BCB staining, applying the correct protocol, seems to be safe for use in humans (using the primary culture of human ovarian follicular cells as an experimental model). Additionally, we have characterized and standardized the primary culture of human ovarian follicular cells, and this experimental model is widely applied in reproductive medicine experiments. With regard to folliculogenesis, it is well known that premature ovarian failure/insufficiency (POF/POI) is one condition that can be caused by follicle depletion (when folliculogenesis occurs too fast). This condition affects about 1% of females of reproductive age, causing infertility. Genetic alterations, such as in the fragile X mental retardation 1 (FMR1) gene and its protein FMRP, are considered as one cause of POF/POI. Most of our knowledge about FMRP cellular control comes from studies on neurons, and in these cells we have a clue about its control. In this thesis, we have shown that FMRP control on human granulosa cells is similar to its control on neurons, and this involves the S6K pathway.

O diagnóstico da doença de Wilson (DW) é realizado por exames clínicos, laboratoriais, anatomopatológicos e de imagem. Mais de 500 mutações no gene ATP7B foram descritas como causadoras da DW. Para avaliar a importância da detecção de mutações no diagnóstico da DW em nosso meio, analisamos 35 pacientes com DW, 20 familiares de wilsonianos a partir de rastreamento familiar, 18 com hepatite crônica criptogênica e sete com insuficiência hepática aguda grave. Para o diagnóstico da DW foi utilizado o sistema de escore sugerido pela Sociedade Europeia para o Estudo do Fígado de 2012. Os dados demográficos, clínicos, laboratoriais e histológicos foram obtidos retrospectivamente. Obteve-se o DNA genômico de cada paciente a partir de sangue periférico e realizou-se o sequenciamento direto dos 21 éxons e suas bordas intrônicas do gene ATP7B. Todos os pacientes com DW apresentavam no mínimo quatro pontos. No grupo de rastreamento familiar o sequenciamento foi importante para o diagnóstico de DW em 14 familiares; no grupo de hepatite crônica criptogênica em oito pacientes e no grupo de insuficiência hepática aguda grave em três pacientes. Foi caracterizada uma família com cinco genótipos diferentes (dois homozigotos p.A1135Qfs/p.A1135Qfs e p.M645R/p.M645R), um heterozigoto composto (p.A1135Qfs/p.M645R) e dois heterozigotos simples (p.A1135Qfs/0 e p.M645R/0) com fenótipos variados. Foram detectadas duas mutações em heterozigose simples em pacientes com insuficiência hepática aguda grave. A mutação p.A1135Qfs e p.L708P foram as mais frequentes em todos os grupos. Foi identificada pela primeira vez a mutação p.M645R em homozigose. Concluímos que os resultados confirmaram que o sequenciamento do gene ATP7B foi útil: 1) para confirmar que as mutações p.A1135Qfs e p.L708P são as mais importantes na população brasileira; 2) para demonstrar que a mutação tida como a mais frequente na Europa, a p.H1069Q, tem bem menor importância em nosso meio, embora mais frequentemente do que o observado anteriormente; 3) para confirmar (ou excluir) precocemente o diagnóstico e evitar a realização de exames desnecessários e invasivos e iniciar (ou não realizar) o tratamento, com base mais sólida, em pacientes com hepatopatia crônica idiopática e em familiares de portadores de DW; 4) para definir o diagnóstico de DW em casos de insuficiência hepática aguda grave, diagnóstico ainda que tardio, mas de suma importância para realização de estudo familiar subsequente, 5) para identificação não esperada de heterozigotos simples e polimorfismos de significado ainda não esclarecido em pacientes com insuficiência hepática aguda grave; 6) para identificação de casos inusitados de três genótipos diferentes causadores da doença na mesma família (homozigose de duas mutações diferentes e heterozigose composta); 7) para melhor definir que a mutação p.M645R em homozigose tem potencial para desenvolver a DW, embora resultados de estudos em in vitro sugiram função normal da proteína defeituosa sintetizada; 8) para definir que há casos de doentes com a mutação p.M645R em heterozigose composta de evolução extremamente benigna, com diagnóstico após a quinta década de vida, com discretas alterações hepáticas. Porém há casos com evolução mais grave tanto do ponto de vista hepático quanto neurológico, possivelmente influenciados pelas mutações que a acompanham / Wilson\'s disease (WD) is an autosomal recessive disorder secondary to mutations in the ATP7B gene resulting in toxic accumulation of copper in various tissues. The diagnosis of WD is made by the analysis of clinical, laboratory, histological findings and imaging tests. More than 500 mutations have been described in the ATP7B gene as the cause of WD. In order to expand the knowledge of the importance of mutation detection in the diagnosis of WD, we analyzed 36 patients with WD, 20 individuals from family screening, 18 with cryptogenic chronic hepatitis and seven with severe acute liver failure. For the diagnosis of WD the International Scoring System suggested by the European Association for the Study of the Liver (EASL) in 2012 was used. Demographic, clinical, laboratory and histological data were obtained retrospectively. Direct sequencing of 21 exons and intron boundaries of ATP7B gene was performed in genomic DNA extracted from peripheral blood leucocytes of all subjects. All patients with WD have at least four points of the scoring system without considering the DPA challenge test. In the family screening group, sequencing was important for the diagnosis of DW in fourteen patients; eight patients in the group of cryptogenic chronic hepatitis, and three patients in the group of severe acute liver failure. Five different genotypes were identified in one family (two homozygous, p.A1135Qfs/p.A1135Qfs and p.M645R/p.M645R, one compound heterozygous p.A1135Qfs/p.M645R, and two simple heterozygous p.A1135Qfs/0 and p.M645R/0). Two patients with acute liver failure were detected as simple heterozygous. The p.A1135Qfs and p.L708P were the most frequent mutations in all groups. It is the first time p.M645R mutation was detected in homozygosity. The ATP7B gene sequencing was useful: 1) to confirm that p.A1135Qfs and p.L708P mutations are the most frequent in the Brazilian population; 2) to confirm that the most common mutation in Europe, p.H1069Q has lower frequency in our area; 3) to confirm (or exclude) an early diagnosis and to avoid unnecessary and invasive tests and to initiate (or not) the specific treatment with a stronger basis in patients with chronic liver disease and individuals from family screening of patients with Wilson disease; 4) to confirm the diagnosis, although late, of cases with severe acute liver failure, but very important to perform family screening; 5) to identify simple heterozygotes in patients with severe acute liver failure; 6) to describe unusual cases of three different genotypes of WD patients in a same family (two different homozygous mutations and one compound heterozygous); 7) to better define that p.M645R mutation in homozigosity develops WD, although the results from in vitro studies suggested a normal function for the defective synthesized protein; 8) to define that there are patients with p.M645R mutations in compound heretozigosity with a very benign clinical picture, with late diagnosis, after the fifth decade of life, with mild liver alterations. However, there are patients with a more severe clinical evaluation, hepatic or neurologic, probably secondary to the influence of the other mutation

Diabetes mellitus (DM) é uma das principais causas de doença renal crônica terminal. Na doença renal diabética (DRD) observa-se um curso bifásico no padrão glicêmico, na fase inicial o aumento da resistência insulínica induz a hiperglicemia e, com perda progressiva da taxa de filtração glomerular, há redução na depuração dos medicamentos anti-hiperglicemiantes e insulina, aumentando o risco de hipoglicemias. Portanto, diante da perda da função renal, a reavaliação da terapia hipoglicemiante e ajustes constantes nas doses de insulina são necessários, com intuito de otimizar o controle glicêmico e minimizar seus efeitos colaterais. A revisão da literatura mostra diversos pontos sem resposta, principalmente relacionados à dose, ajuste da terapia insulínica, seguimento e monitoração do controle glicêmico em portadores de DM e DRC. O objetivo deste ensaio randomizado, cruzado, controlado foi comparar o controle glicêmico do tratamento com insulina glargina à insulina NPH em portadores de DM2 e DRD estágios 3 e 4. Pacientes e métodos: Trinta e quatro pacientes foram randomizados para receber insulina glargina uma vez ao dia ou insulina NPH em três aplicações diárias. Insulina lispro foi prescrita três vezes ao dia, em aplicações pré-prandiais nos dois grupos. Após 24 semanas de terapia, os pacientes tiveram seu esquema de insulina trocado para terapia insulínica oposta. Testes laboratoriais foram realizados após 12, 24, 36 e 48 semanas de estudo. O sistema de monitorização continua de glicose (CGMS) foi instalado ao término de cada terapia. Resultados: Dos 34 pacientes incluídos, 29 completaram as 48 semanas propostas no estudo, 2 pacientes perderam seguimento por má adesão e 3 pacientes não completaram o estudo em decorrência a eventos adversos (1 óbito, 1 ingresso em hemodiálise e 1 evento cardiovascular, todos em uso de insulina NPH). Após 24 semanas de tratamento com insulina glargina houve uma redução estatisticamente significante da média da HbA1c de 8,86 ± 1,4% para 7,95 ± 1,1% (p=0,0285), esta diferença não foi observada com a insulina NPH (8,21 ± 1,29% para 8,44 ± 1,32%). Durante o uso de insulina glargina o número de eventos noturnos de hipoglicemia foi menor comparado a insulina NPH (p=0,046); além disso, hipoglicemia grave ocorreu apenas na terapêutica com NPH. Conclusão: O tratamento com insulina glargina foi associado a melhor controle glicêmico e a redução do risco de hipoglicemia noturna quando comparada à insulina NPH,em pacientes portadores de DM e DRC estágios 3 e 4 / Diabetes mellitus is the leading cause of chronic kidney disease (CKD). Kidney disease diagnosis and its progression require re-evaluation of hypoglycemic therapy and constant dosing adjustments, to optimize glycemic control and minimize its side effects. Long acting insulin analogs and its pharmacokinetics have not been studied in different stages of kidney disease, nor is there consensus defining appropriate dose adjustment in patients with type 2 diabetes (T2DM) and CKD. The aim of this randomized, cross-over, open-label controlled clinical trial is to compare the glycemic response to intensive insulin treatment with NPH insulin or insulin glargine in T2DM patients and CKD stages 3 and 4. The primary efficacy end point was change in A1C from baseline. Thirty-four patients were randomized to receive insulin glargine once a day or NPH insulin, three times a day. Insulin lispro was prescribed as prandial insulin to both groups. After six months, patients switched to the other insulin therapy group. Laboratory tests were performed at baseline at 12, 24, 36 and 48 weeks. A continuous glucose monitoring system was implemented after 24 weeks and at the end of protocol. Results: Total of 29 subjects have completed the two branches of study, 2 patients dropped out due to low compliance and other 3 patients as a result of adverse events (1 death, 1 ingress on dialysis program, 1 cardiovascular event; all of them were on NPH therapy). After 24 weeks, average of A1c decreased on glargine group compared to baseline 8,86 ± 1,4% to 7,95 ± 1,1% (p=0,0285), but this difference was not observed on NPH group. There were no differences of insulin doses between both groups. Glargine group showed a tendency of lower risk of nocturnal hypoglycemia compared to NPH group (p=0,046). Conclusion: Insulin glargine improved glycemic control by reducing HbA1c without gain weight and with reduced tendency toward nocturnal hypoglycemic events compared with NPH insulin

Submitted by Rafael Carlquist Rabelo de Araujo (carlquist.rafael@gmail.com) on 2018-04-27T04:02:00Z No. of bitstreams: 1 versao_final.pdf: 1080487 bytes, checksum: 9f90a3b330555a8cb538254caf1daa0b (MD5) / Approved for entry into archive by GILSON ROCHA MIRANDA (gilson.miranda@fgv.br) on 2018-05-08T14:07:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 versao_final.pdf: 1080487 bytes, checksum: 9f90a3b330555a8cb538254caf1daa0b (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-08T18:53:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 versao_final.pdf: 1080487 bytes, checksum: 9f90a3b330555a8cb538254caf1daa0b (MD5) Previous issue date: 2018-03-28 / In 2005, the Brazilian bankruptcy law was changed to improve secured creditor’s protection. I explore the bankruptcy reform together with heterogeneity of the judicial efficiency, at the municipal level, and heterogeneity of the firm’s asset tangibility, at the sectoral level, to study possible effects on labour reallocation. By applying an instrumental variable approach, I find that firms operating on municipalities with a more efficient judicial system observed a higher increase in their labour force after the reform, and that this effect was stronger on firms operating in sectors which use more tangible assets.

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2014-11-24T12:08:05Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Renato Ivan de Ávila Marcelino - 2013.pdf: 1307159 bytes, checksum: 353b525742af80ec75afbd4c58f79c96 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2014-11-24T14:01:41Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Renato Ivan de Ávila Marcelino - 2013.pdf: 1307159 bytes, checksum: 353b525742af80ec75afbd4c58f79c96 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-11-24T14:01:41Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Renato Ivan de Ávila Marcelino - 2013.pdf: 1307159 bytes, checksum: 353b525742af80ec75afbd4c58f79c96 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2013-04-19 / Hexavalent chromium [Cr(VI)] is a toxic metal that triggers toxicity events in the body, penetrating cell membranes and increasing reactive oxygen species (ROS). These products, in turn, damage cellular macromolecules, inhibiting their functions and enhancing cell death via apoptosis. Therefore, it has been suggested that the use of antioxidants can minimize the damage induced by this metal. In this context, the Eugenia dysenterica DC. (Myrtaceae) plant species, native from Cerrado biome, has been studied because it presents high levels of polyphenols, substances with known antioxidant potential. Moreover, it is traditionally used in folk medicine and presents food and economic importance. In this work, in vitro and in vivo effects of the Eugenia dysenterica DC. leaf hydroalcoholic extract (EDE) on AMJ2-C11 cell line and mice exposed to Cr(VI), respectively, were investigated. In parallel, the antioxidant activity of EDE was also investigated by the methods of 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH•) free radical capturing and co-oxidation of β-caroteno/linoleic acid. In vitro, pre-treatment of AMJ2-C11 cells with EDE (20, 40 ou 80 μg/mL) followed by exposure to Cr(VI) (100, 250 ou 500 μM) resulted in a concentration-dependent increase of cell viability. Furthermore, mechanistic studies of flow cytometry (cell cycle, annexin V, active caspases, ROS and rhodamine 123) and cell morphology showed that the EDE protected the cells from apoptosis triggered by Cr(VI), and reduced the ROS intracellular levels and prevented the loss of mitochondrial membrane potential. Additionally, significant antioxidant potential of EDE was observed. In vivo, prophylactic treatment for 10 days with EDE (50, 100 ou 200 mg/kg/day) and subsequent exposure to a sublethal dose of Cr(VI) (30 mg/kg) induced a decrease in Cr levels in the kidneys, liver and plasm, besides preventing liver and kidney changes caused by this metal. Moreover, treatment of animals with EDE (50, 100, 125, 200, 250 ou 500 mg/kg/day) followed by exposure to a lethal dose of Cr(VI) (50 mg/kg) induced an increase in the survival of exposed animals, especially at the doses of 50, 100 and 125 mg/kg. Therefore, the present study demonstrated that the EDE showed in vitro and in vivo effect against Cr(VI)-induced oxidative toxicity. / O cromo hexavalente [Cr(VI)] é um metal tóxico capaz de desencadear eventos toxicológicos no organismo, pois ultrapassa as membranas celulares e promove o aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO). Esses produtos, por sua vez, danificam as macromoléculas celulares, inibindo suas funções e favorecendo a morte celular por apoptose. Em vista disso, acredita-se que o uso de antioxidantes pode minimizar os danos induzidos por este metal. Nesse contexto, a espécie vegetal Eugenia dysenterica DC. (Myrtaceae), nativa do bioma Cerrado, tem sido estudada por apresentar altos níveis de polifenóis, substâncias que reconhecidamente têm potencial antioxidante. Ademais, é tradicionalmente utilizada na medicina popular e apresenta importância alimentar e econômica. Assim, neste trabalho, os efeitos in vitro e in vivo do extrato hidroalcoólico das folhas da Eugenia dysenterica (EED) sobre a linhagem celular AMJ2-C11 e em camundongos expostos ao Cr(VI), respectivamente, foram investigados. Em paralelo, a atividade antioxidante do EED também foi investigada através dos métodos de captura do radical livre 2,2-difenil-1-picrilidrazila (DPPH•) e da co-oxidação do β-caroteno/ácido linoléico. In vitro, o pré-tratamento das células AMJ2-C11 com EED (20, 40 ou 80 μg/mL) seguido de exposição ao Cr(VI) (100, 250 ou 500 μM) resultou em um aumento da viabilidade celular, de forma concentração dependente. Além disso, estudos mecanísticos utilizando citômetro de fluxo (ciclo celular, anexina V, caspases ativas, ERO e rodamina 123) e de morfologia celular evidenciaram que o EED protegeu as células da apoptose desencadeada pelo Cr(VI), além de reduzir os níveis intracelulares de ERO e impedir a perda do potencial de membrana mitocondrial. Adicionalmente, foi observado relevante potencial antioxidante do EED. In vivo, o tratamento profilático por 10 dias com EED (50, 100 ou 200 mg/kg/dia) e subsequente exposição a uma dose subletal de Cr(VI) (30 mg/kg) promoveu redução dos níveis de Cr nos rins, fígado e plasma, além de prevenir alterações hepáticas e renais causadas por esse metal. Além disso, o tratamento dos animais com EED (50, 100, 125, 200, 250 ou 500 mg/kg/dia) seguido de exposição a uma dose letal de Cr(VI) (50 mg/kg) promoveu um aumento da sobrevida dos animais expostos, principalmente nas doses de 50, 100 e 125 mg/kg. Por conseguinte, o presente estudo demonstrou que o EED

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:29:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissertacao Dejan.pdf: 1549821 bytes, checksum: 1b164cc5ae65155bd615835e3ab66f19 (MD5) Previous issue date: 2009-09-17 / BACKGROUND: The Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is an autoimmune disease that affects mainly women, and studies have shown that the use of immunosuppressants (IS) during SLE treatment may affect ovarian function. OBJECTIVES: This study aimed at the determination of possible associations in various IS therapeutic schemes and disturb in the ovarian function, through evaluation of menstrual cycle disturb and detection of premature ovarian failure in women with SLE. METHODS: A cross sectional study was conducted in 87 women, aged less than 40 years old that use IS in therapeutic scheme, as follows: prednisone, azathioprine, cyclophosphamide or methrotrexate, either alone or in a combination regime. The ovarian dysfunction was evaluated by the occurrence of menstrual disturbances such as hypermenorrhea, polymenorrhea, menorrhagia, oligomenorrhea, hypomenorrhea and amenorrhea and those diagnosed with premature ovarian failure. RESULTS: The values obtained by the study are expressed in years, mean and standard deviation. The age of the patients varied from 14 to 38 years old, with a mean age of 28.01 ± 5.81 years. The patients reached menarche between 10 and 19 years of age, with a mean age of 13.12 ± 1.77 years. The SLE diagnosis was established when the patients had between 10 and 35 years of age, with a mean age of 21.40 ± 5.75 years. When treatment is considered, 63.2% of the patients were being treated with of prednisone at the time of the study. The mean estradiol dosages used by eumenorrheic patients, patients that presented menstrual disturbances or in women with amenorrhea, was of 90.90 ± 120.78; 91.90 ± 64.77 and 115.97 ± 63.60; respectively, and the mean FSH dosages used by these same groups of patients was of 25.73 ± 34.46; 39.44 ± 59.82 and 54.40 ± 56.07; respectively. Menstrual disturbances were observed in 37.9% of the women evaluated, 11.5% of them had amenorrhea and 5.75% presented premature ovarian failure. There were no significant associations between the alterations in the menstrual cycle of the patients and the use of various dosages of IS and different therapeutic schemes. DISCUSSION: The data revealed that menstrual disturbances and premature ovarian failure were found in a higher frequency that found in the general population by other studies. However, they were similar to those found in previous studies conducted in women with SLE under IS therapy. The corticoids were the most administered drug and were used for the longest period of time, when compared to the other IS. Interestingly, the patients that were in use of corticoids had the highest frequency of menstrual alterations, when compared to the other patients, finding that disagrees with most of the studies from the literature. Among the multiple effects of corticoids in the human organism, are the hypothalamic and pituitary retro inhibitions, which may interfere with the ovaries functions. When treatment with the other IS is considered, it became evident that the lowest frequency of menstrual disturbances occurred in those patients treated with cyclophosphamide. Cumulative dose, age and appropriate duration of treatment could explain this finding. The use of anti-malaria drugs in more than half of the patients could have influenced the results. Additionally, variables in the pharmacological effects of the various drugs, the progression of the disease and multiple drug use could also explain our findings. CONCLUSION: Our data analysis is not sufficient to disregard the possible of risk factors associated with the development of ovarian dysfunction in the SLE women treated with immunossuppressants, when compared with the general population. In our understanding, treatment for SLE should be reevaluated, and future studies with focus on the understanding of the relationships between the SLE and ovarian function in the affected women, as well as on novel mechanisms that will contribute to preserve the ovarian function in these patients are of great importance. / INTRODUÇÃO: O lupus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune que incide mais em mulheres, sendo que a doença e seu tratamento podem afetar a função ovariana. OBJETIVO: O estudo pretendeu buscar associação entre o tratamento com imunossupressores (IS) em pacientes com LES e alterações da função ovariana, medidas por meio das alterações no ciclo menstrual e da detecção de falência ovariana prematura (FOP). MÉTODOS: Corte transversal, incluindo 87 mulheres, com idades inferiores a 40 anos, submetidas ao tratamento com imunossupressores: prednisona, azatioprina, ciclofosfamida, ou metotrexato, em formulação única ou em associação. A disfunção ovariana foi determinada pela presença de alterações menstruais do tipo hipermenorréia, polimenorréia, menorragia, oligomenorréia, hipomenorréia, amenorréia e a falência ovariana prematura. RESULTADOS: Os valores são expressos em anos, média e desvio padrão. A idade das pacientes variou de 14 e 38 anos com a média de 28,01 ± 5,81 anos. As pacientes tiveram menarca registrada entre 10 e 19 anos, com média de idade 13,12 ± 1,77 anos, o diagnóstico de LES estabelecido entre 10 e 35, e a média de idade de 21,40 ± 5,75 anos. Quanto aos medicamentos, 63,2% dessas mulheres usavam a prednisona no momento do estudo. A dosagem de estradiol em pacientes eumenorreicas, com alterações menstruais e amenorreicas foi em média 90,90 ± 120,78; 91,90 ± 64,77 e 115,97 ± 63,60, respectivamente. A dosagem de FSH foi em média 25,73 ± 34,46; 39,44 ± 59,82 e 54,40 ± 56,07, respectivamente. As alterações menstruais foram observadas em 37,9% das mulheres examinadas, 11,5% tiveram amenorréia e 5,75% apresentaram falência ovariana prematura. As alterações do ciclo menstrual não tiveram associação significativa com o uso das diferentes formulações de imunossupressores. DISCUSSÃO: Alterações menstruais e falência ovariana prematura foram encontradas em frequência superior à população geral, mas semelhante a outras pesquisas com lúpicas usando imunossupressores. Os corticóides foram os medicamentos mais usados em número de pacientes e de tempo de uso, sendo que as que utilizaram esse imunossupressor apresentaram mais alterações menstruais, o que o diferencia da maioria das publicações. Pode-se aventar que além das múltiplas ações dos corticóides, destaca-se a retroinibição hipotalâmica e hipofisária com implicações para a função ovariana. Em relação aos outros IS ficou evidente a pouca frequência de alterações com a ciclofosfamida. Dose cumulativa, idade e tempo de uso adequado podem explicar esta verificação. O uso de antimaláricos em mais da metade das pacientes também pode ter influído nos resultados. Também variáveis de efeitos farmacológicos, evolução da doença e múltiplas drogas podem explicar diferentes resultados em relação a outras pesquisas. CONCLUSÃO: Os dados analisados não são suficientes para desconsiderarmos os fatores de risco associado com o desenvolvimento de alterações ovarianas em mulheres com lupus tratadas com IS quando comparadas com a população geral. É pertinente as pesquisas que orientem os processos terapêuticos ou a compreensão das relações entre o lupus eritematoso sistêmico e a função ovariana das mulheres afetadas com essa doença. Justifica-se, também, a busca de mecanismos que preservem a função ovariana.