Abstract The objective of this study was to investigate intellectual disability (ID) in children, with focus on occurrence, associated biomedical and sociodemographic factors, probable psychiatric problems and temporal variations in the occurrence of ID and the associated factors in an interval of 20 years. The study population consisted of two birth cohorts of children born in northern Finland, the Northern Finland Birth Cohort 1986 (NFBC 1986, N = 9,432 live-born children) and the Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC 1966, N = 12,058 live-born children). Temporal changes in ID were studied by comparing NFBC 1986 with NFBC 1966. The same definition of intellectual disability (intelligence quotient ≤70), time of follow-up (up to 11.5 years), case ascertainment methods and data sources were used. Data were collected from questionnaires, registers and records. In NFBC 1986 the incidence of ID was 12.62/1,000 by age 11.5 years and prevalence 11.23/1,000 live-born at age 11.5 years. Associated biomedical aetiology could be found in two thirds of the cases. Genetic disorders were the largest aetiological category (36.1%) associated with ID. Maternal disadvantage (unskilled worker, basic education only) had the largest impact on the incidence of ID, while among single independent factors, maternal prepregnancy obesity (body mass index ≥30) showed the highest risk for ID (OR 2.8, 95% CI 1.5, 5.3) in the offspring. According to the assessments by the teachers at school children with ID had 4.9 times more likely probable behavioural problems than their peers not having ID. In an interval of 20 years, there was no change in the incidence or in the prevalence of ID between NFBC 1986 and NFBC 1966. However, a shift occurred from more severe levels of ID towards mild ID, so that both the incidence and prevalence of mild ID increased by 50% whereas more severe ID decreased by 50%. Temporal changes appeared in the proportions of aetiological categories (NFBC 1986 vs. NFBC 1966) with a statistically significant decrease of Down syndrome and paranatally originating causes (traumas/asphyxia). The proportion of chromosomal disorders other than Down syndrome increased, as did malformations of the central nervous system. Among sociodemographic factors associated with ID, indicators of socio-economic disadvantage retained their status as having the largest impact on the incidence of ID. Over the 20 years, the mother being single, living in a remote area and mother's older age at time of delivery had lost their association with ID. Only one new maternal sociodemographic factor, prepregnancy obesity, had emerged as having an association with ID with a statistically significant difference between NFBC 1986 and NFBC 1966. In conclusion, these results indicate that although the occurrence of ID remained the same in northern Finland over a period of 20 years, temporal changes have taken place in the biomedical and sociodemographic factors contributing to the incidence and prevalence of ID. There are also factors that have retained their status as associated disadvantageous factors. Studies like this with repeatedly collected data in the same geographical area, describing the occurrence of ID, and analysing associated biomedical and sociodemographic factors, are valuable for evaluating developments in the health care and service system. They are also of value for future planning of services for individuals with ID. / Tiivistelmä Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää kehitysvammaisuuden esiintyvyyttä lapsilla, siihen liittyviä lääketieteellisiä etiologisia ja sosiodemografisia tekijöitä, mahdollisia psykiatrisia ongelmia sekä kehitysvammaisuuden esiintyvyydessä ja siihen liittyvissä tekijöissä tapahtuneita muutoksia 20 vuoden aikana. Tutkimusjoukko muodostui kahden syntymäkohortin lapsista, jotka olivat syntyneet Pohjois-Suomessa, Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986 (NFBC 1986, N = 9432 elävänä syntynyttä lasta) ja Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966 (NFBC 1966, N = 12058 elävänä syntynyttä lasta). Kehitysvammaisuudessa tapahtuneita ajallisia muutoksia tutkittiin vertaamalla Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986:ta Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966:een. Tutkimuksessa käytettiin samaa kehitysvammaisuuden määritelmää (älykkyysosamäärä ≤70, seuranta-aika 11.5 vuoteen saakka), tiedonkeruun menetelmiä ja tietolähteitä. Tiedot kerättiin kyselylomakkeista, rekistereistä ja asiakirjoista. Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986:ssa kehitysvammaisuuden ilmaantuvuus oli 12.62/1000 11.5 vuoden ikään mennessä ja vallitsevuus 11.23/1000 11.5 vuoden iässä. Kehitysvammaisuuteen liittyvä lääketieteellinen etiologia pystyttiin selvittämään kahdessa kolmasosassa tapauksia. Geneettiset häiriöt muodostivat suurimman etiologisen luokan (36.1%). äitiin liittyvillä epäedullisilla sosiaalisilla tekijöillä (kouluttamaton työntekijä, vain peruskoulutus) oli suurin vaikutus kehitysvammaisuuden ilmaantuvuuteen, kun taas yksittäisistä sosiodemografisista tekijöistä korkein riski (vaarasuhde 2.8, luottamusväli 1.5, 5.3) oli äidin lihavuudella (painoindeksi ≥30) raskauden alussa. Koulussa opettajien arvioiden mukaan kehitysvammaisilla lapsilla esiintyi mahdollisia käytöshäiriöitä 4.9 kertaa useammin kuin ei-kehitysvammaisilla lapsilla. 20 vuoden aikana Pohjois-Suomen syntymäkohorttien 1986 ja 1966 välillä ei ollut tapahtunut muutoksia kehitysvammaisuuden kokonaisilmaantuvuudessa eikä -vallitsevuudessa. Kuitenkin tuli esiin siirtymä vaikeammasta lievempään asteeseen siten, etta lievän kehitysvammaisuuden ilmaantuvuus ja vallitsevuus lisääntyivät noin 50%, kun taas vaikeamman väheni 50%. Lääketieteellisten etiologisten luokkien osuuksissa tuli esiin ajallisia muutoksia (Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986 vs. Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966) siten, että Downin syndrooman sekä syntymän aikaan ajoittuvan vamman ja hapenpuutteen osuudet vähenivät tilastollisesti merkitsevästi. Keskushermoston epämuodostumien sekä muiden kromosomihäiriöiden kuin Downin syndrooman osuudet kasvoivat. Kehitysvammaisuuteen liittyvistä sosiodemografisista tekijöistä sosioekonomisen huono-osaisuuden osoittimet säilyttivät asemansa suurimpana ryhmänä. 20 vuoden aikana äidin naimattomuus, asuminen syrjäseudulla sekä korkeampi ikä lapsen syntymän aikaan olivat menettäneet yhteytensä kehitysvammaisuuteen. Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986:n ja Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966:n välillä tuli esiin vain yksi uusi kehitysvammaisuuteen tilastollisesti merkitsevästi liittyvä sosiodemografinen tekijä, äidin lihavuus raskauden alussa. Yhteevetona voidaan todeta, etta vaikka kehitysvammaisuuden kokonaisesiintyvyys oli pysynyt samana Pohjois-Suomessa 20 vuoden aikana niin esiintyvyyteen liittyvät etiologiset ja sosiodemografiset tekijät olivat osittain muuttuneet. Tämänkaltaiset tutkimukset, joissa peräkkäisinä ajanjaksoina kerätään tietoja samalla maantieteellisellä alueella ja jotka kuvaavat kehitysvammaisuuden esiintyvyyttä sekä analysoivat siihen liittyviä lääketieteellisiä ja sosiodemografisia tekijoitä, ovat hyödyllisiä arvioitaessa terveydenhoidossa ja palvelujärjestelmässä tapahtunutta kehitystä. Niitä voidaan hyödyntää myös suunniteltaessa tulevaisuudessa palveluja kehitysvammaisille henkilöille.

Abstract The aim of this study was to evaluate changes and interrelationships of oral health-related knowledge, attitudes and behavior between the ages of 11 and 16 during a randomized clinical trial (RCT) for controlling caries and a program of oral health promotion (OHP). The study population consisted of all 5th and 6th graders who started the 2001−2002 school year in Pori (n=1691) and Rauma (n=807), Finland. In Pori, children were exposed for 3.4 years either to both the RCT experimental regimen and the OHP, or only to the OHP. Children in Rauma acted as reference group. Questionnaire data on children’s knowledge, attitudes and behavior were gathered before, in the middle and after the follow-up. Changes in children’s knowledge, attitudes and behavior were compared according to the interventions to which they were exposed. Individual changes in knowledge, attitudes and behavior were evaluated. The hypothesized model that knowledge affects behavior directly and via attitudes was tested using structural equation modeling (SEM). The children who were exposed to both the RCT experimental regimen and OHP tended to improve their behaviors the most, those exposed to OHP the second most, and those in the reference group least. In knowledge and attitudes, no similar differences between groups were observed. Over half of the children had stable behaviors throughout the study. Those children whose behaviors changed were more likely to improve than to worsen them. Good baseline behavior tended to help in recovering from lapses to poor behaviors and maintaining the achieved good behavior. Among the same children, all three, knowledge, attitudes and behavior, tended to improve. Knowledge influenced behavior directly and via two interrelated attitudes, and it had smaller effect on behavior than on attitudes. Concern about developing caries lesions was a background factor. The experimental regimen of the RCT and the OHP were successful, and OHP enhanced the effectiveness of the RCT. In childhood, behaviors are rather stable. If healthy behaviors are learned young, lapses into poor behaviors are likely be temporary rather than permanent. Children are ready for change at different times, so OHP’s should be continuous processes instead of short-term interventions. Changes in knowledge, attitudes and behavior are related. / Tiivistelmä Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää suun terveyteen liittyvän tiedon, asenteiden ja tapojen muutosta ja keskinäisiä suhteita 11 ja 16 ikävuoden välillä karieksen hallintaan liittyvän satunnaistetun kliinisen kokeen ja suunterveyskampanjan aikana. Tutkimusjoukon muodostivat 5. ja 6. luokkalaiset lapset Porissa (n=1691) ja Raumalla (n=807) lukuvuonna 2001–2002. Porissa lapset osallistuivat joko 3,4-vuotiseen terveyskampanjaan tai sekä kampanjaan että kliinisen kokeen hoito-ohjelmaan. Raumalaiset lapset toimivat vertailuryhmänä. Kyselyaineisto kerättiin ennen, puolessa välissä ja jälkeen kliinisen kokeen ja terveyskampanjan. Tutkimuksessa verrattiin eri interventioiden vaikutusta lasten tiedon, asenteiden ja tapojen muutokseen. Yksilöllisiä muutoksia tiedossa, asenteissa ja tavoissa selvitettiin. Oletettua mallia, jossa tieto vaikuttaa tapoihin suoraan ja asenteiden kautta, testattiin rakenneyhtälömallituksen avulla. Sekä kliiniseen kokeeseen että kampanjaan osallistuneet lapset onnistuivat tapojen parantamisessa parhaiten, vain kampanjaan osallistuneet toiseksi parhaiten ja vertailuryhmän lapset huonoiten. Tiedossa ja asenteissa samanlaisia ryhmäeroja ei havaittu. Yli puolella lapsista oli muuttumattomat tavat koko seurannan ajan. Lapset, jotka muuttivat tapojaan, todennäköisemmin paransivat kuin huononsivat niitä. Lapset, joilla oli alussa hyvät tavat, todennäköisesti onnistuivat huonoon tapaan lipsahtamisen jälkeen parantamaan tapansa ja säilyttämään saavutetun hyvän tavan. Yleensä ottaen samat lapset paransivat sekä tietoa, asenteita että tapoja. Tieto vaikutti tapaan suoraan ja kahden toisiinsa yhteydessä olevan asenteen kautta. Tieto vaikutti enemmän asenteisiin kuin tapaan. Harmi reikiintymisestä oli taustatekijä. Kliinisen kokeen hoito-ohjelma ja terveyskampanja olivat onnistuneita, ja terveyskampanja tehosti hoito-ohjelman vaikuttavuutta. Lapsuudessa tavat ovat melko pysyviä. Jos terveelliset tavat opitaan jo nuorena, lipsahdukset huonoihin tapoihin ovat todennäköisemmin väliaikaisia kuin pysyviä. Lapset ovat valmiita muutokselle eri aikoina, joten kampanjoiden pitäisi olla jatkuvia prosesseja eikä lyhytaikaisia interventioita. Muutokset tiedossa, asenteissa ja tavoissa ovat yhteydessä toisiinsa, mikä tukee teorioita tiedon, asenteiden ja tapojen kausaalisesta ketjusta.

Abstract Critical illness or staying in intensive care unit (ICU) may have a negative impact on a child’s quality of life or the family’s life. The aim of this study is to clarify the long-term mortality and causes of death in Finnish pediatric intensive care population, as well as the health-related quality of life (HRQL), psychological outcome, schooling difficulties, and family socioeconomical situation in those alive six years after intensive care. The study population consisted of all ICU treated pediatric patients in Finland in 2009 and 2010. The long-term mortality and causes of death were retrospectively compared with the population of all other Finnish children who had not been on an ICU. Survivors were sent questionnaire material regarding their HRQL and psychological and social situation. 68 out of 2729 (2.5%) patients died before the end of 5 years follow-up. The standardized mortality rate for the ICU patients was 53.4. The most common causes of death were cancer (35.3%), neurologic (17.6%), and metabolic diseases (11.7%), whereas trauma was the most common cause of death in the control group (45.3%). Questionnaires were answered by 1109 (30.1%) children. 90 children (8.4%) had poor HRQL. They had a higher rate of chronic diagnoses, medication on a daily basis and a greater need for healthcare services than those with normal HRQL-scores. Asthma, neurological diseases, chromosomal alterations, cancer and long-term pain were associated with poor HRQL. Psychological outcome was abnormal for 84 children (7.6%), and was also associated with chronic diseases. Children with difficulties in school more often had a severe disease and frequently need for healthcare services. In conclusion, mortality after intensive care is low, but the risk of death is increased even at 3 years after discharge. The burden of chronic diseases hamper the quality of life, psychological wellbeing and school performance. / Tiivistelmä Vaikea sairaus tai tehohoito voi vaikuttaa haitallisesti lapsen kehitykseen sekä perheen hyvinvointiin. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää suomalaisten tehohoidettujen lasten pitkäaikaiskuolleisuus ja kuolinsyyt sekä lasten elämänlaatu, psyykkinen hyvinvointi, erityisen tuen tarve koulussa ja perheen sosioekonominen asema kuusi vuotta tehohoidon jälkeen. Tutkittava joukko koostui kaikista Suomessa v. 2009 ja 2010 tehohoidetuista lapsista. Kuolleisuutta ja kuolinsyitä verrattiin niiden suomalaislasten kuolinsyihin, jotka eivät olleet saaneet tehohoitoa vuonna 2009 tai 2010. Eloonjääneiden lasten elämänlaatu, psyykkinen vointi ja sosioekonominen tilanne selvitettiin kyselyiden avulla. Tutkittavista 2 729 potilaasta 68 (2,5 %) kuoli ennen seuranta-ajan päättymistä. Vakioitu kuolleisuussuhde oli tehohoidettujen lasten osalta 53,4. Yleisimmät kuolinsyyt tehohoidetuilla olivat kasvaimet (35,3 %), neurologiset sairaudet (17,6 %) ja aineenvaihduntasairaudet (11,7 %), verrokkiryhmässä onnettomuudet olivat merkittävin kuolinsyy (45,3 %). Kyselyihin vastasi 1109 (30,1 %) lasta. Heistä 90 (8,4 %) koki elämänlaatunsa huonoksi. Useat pitkäaikaissairaudet, lääkityksen ja terveyspalveluiden tarve oli yleisempää elämänlaatunsa huonoksi kokevien joukossa. Astma, neurologiset sairaudet, kromosomimuutokset, kasvaimet ja pitkäaikainen kiputila liittyivät huonoon elämänlaatuun. Psyykkinen vointi oli heikentynyt 84 lapsella (7,6 %). Myös huono psyykkinen vointi liittyi pitkäaikaissairauksiin, samoin erityisen tuen tarve koulussa. Yhteenvetona todettakoon, että lasten kuolleisuus tehohoidon jälkeen on Suomessa matala, mutta kuoleman riski on koholla usean vuoden ajan tehohoidon päättymisestä. Vaikeat pitkäaikaissairaudet lisäävät kuolleisuutta tehohoidon jälkeen sekä heikentävät eloonjääneiden elämänlaatua, psyykkistä vointia vaikeuttavat koulunkäyntiä, ja aiheuttavat taakkaa lapsen perheelle.

Abstract Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) is a syndrome characterized by regular, high-fever episodes with healthy periods in between. In a classic phenotype of the syndrome, the fevers begin in childhood before the age of five, and fever flares are accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis, and/or cervical adenitis. The etiology of the syndrome is unknown, but tonsillectomy (TE) has been shown to be an effective treatment for the disease. The purposes of this study were as follows: (1) to assess the long-term outcome of PFAPA patients treated by TE with either the classic or incomplete phenotype (later onset of the disease and/or missing oropharyngeal symptoms), (2) to compare the health and growth of PFAPA patients with healthy controls, and (3) to compare the histological and microbiological findings of the tonsils of PFAPA patients with controls via conventional and modern sequencing technologies. In this approximately 9-year follow up, 97% (n = 56) of patients with the classic phenotype and all patients (n = 50) with the incomplete phenotype achieved a prompt and constant response after TE. There were no differences in either the length of fever episodes or flares between patients with both the classic and incomplete phenotypes. The health and growth of 119 PFAPA patients was compared to that of sex- and age-matched controls (n = 230), and no differences in prevalence of chronic diseases or growth were found between the groups. Infections, oral thrush, and pollen allergy were more common in the history of the PFAPA patients than in the controls. Microbiological and histological findings of the tonsils of PFAPA patients (n = 31) were compared with the findings of the controls (n = 24) who had undergone TE for other reasons. Biofilm formation and Candida albicans were more frequently found among PFAPA patients than the controls, but Staphylococcus aureus, varicella zoster, and herpes simplex viruses were more common in the controls. While comparing the bacterial microbiota between the groups, we found significant differences in the presence and relative abundance of many bacteria. For example, Cyanobacteria were more common and abundant in the case samples than in the controls. Because the long-term outcome after TE was excellent, both in classic and incomplete PFAPA patients; a new diagnostic criteria for the syndrome is proposed. The microbes of the tonsils in PFAPA patients differ from that of the controls, which may play an important role in triggering the inflammatory processes that lead to symptoms of PFAPA. / Tiivistelmä Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis (PFAPA) syndrooma, on oireyhtymä, jossa potilaat kärsivät hyvin säännöllisesti ilmaantuvista, toistuvista kuumejaksoista, joiden välillä potilaat ovat terveitä. Klassisessa tautimuodossa kuumeilut alkavat lapsuudessa ennen viiden vuoden ikää ja kuumevaiheeseen liittyy liitännäisoireita: suun limakalvojen rakkuloita, nielutulehdusta ja/tai kaulan imusolmukkeiden suurentumista. Oireyhtymän syytä ei tiedetä, mutta nielurisaleikkaus (TE) on osoittautunut tehokkaaksi hoidoksi. Tutkimuksen tarkoituksena oli (1) arvioida PFAPA potilaiden vointia pitkäaikaisseurannassa TE:n jälkeen ja vertailla taudinkuvaa niiden PFAPA potilaiden välillä, joilla oli klassinen PFAPA tai epätyypillinen PFAPA. (2) Lisäksi tutkimme myös TE:lla hoidettujen PFAPA potilaiden sairastuvuutta, yleistä terveydentilaa ja kasvua vertaamalla näitä sukupuoli- ja ikävakioituihin kontrolleihin ja (3) selvitimme mikrobiologisia ja histologisia löydöksiä PFAPA potilaiden nielurisoissa verrattuna muista syistä TE:ssa käyneiden lasten nielurisoihin. Tässä noin yhdeksän vuoden seurannassa TE:n jälkeen oli täysin parantunut 97% (n = 56) potilaista, joilla oli klassinen PFAPA, ja kaikki (n = 50) potilaat, joilla oli epätyypillinen PFAPA (tauti oli alkanut viiden ikävuoden jälkeen ja/tai klassiset liitännäisoireet puuttuivat). Kuumeprofiilit eivät muilta osin eronneet ennen nielurisaleikkausta näissä ryhmissä. PFAPA potilaiden (n = 119) kasvu ja yleinen terveydentila eivät eronneet väestökontrolleista (n = 230). Krooniset ja autoimmuunisairaudet olivat yhtä harvinaisia molemmissa ryhmissä. Potilaat raportoivat sairastaneensa enemmän infektioita ja sammasta lapsuudessa ja heillä oli enemmän siitepölyallergioita. PFAPA potilaiden (n = 31) ja muista syistä TE:ssa käyneiden lasten (n = 24) nielurisojen mikrobiologiaa ja histologiaa tutkittiin ja vertailtiin. Biofilmimuodostusta nielurisan pinnalla ja Candida albicansia löytyi enemmän tapauksilta kuin kontrolleilta, kun taas Staphylococcus aureusta, varicella zoster- ja herpes simplex -viruksia tavattiin enemmän kontrolleilla. Myös mikrobiomi erosi ryhmien välillä, esimerkiksi syanobakteerit olivat yleisempiä PFAPA risoissa kuin kontrolleilla. Klassisten ja epätyypillisten PFAPA potilaiden terveydentila TE:n jälkeen oli pitkäaikaisseurannassamme erinomainen ja siksi ehdotamme, että PFAPA –syndrooman diagnostisia kriteereitä tulisi muuttaa. Nielurisojen mikrobisto on erilainen kontrolleihin verrattuna ja tällä voi olla merkitystä PFAPA syndrooman inflammatorisessa prosessissa.

Abstract Childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common cancer in children. The overall survival rate has reached to 90%. However, ALL still presents a significant disease burden and is a major cause for deaths in children. Recently, both inherited germline variants related to ALL susceptibility and somatic genetic variants forming novel subgroups of ALL have been discovered. In this thesis two families with familial ALL were studied. Constitutional heterozygous microdeletion at chromosome 7p12.1p13, including IKZF1, was discovered in the first family with intellectual impairment, overgrowth, and susceptibility to childhood ALL. In the second family, constitutional chromosome translocation was revealed in two individuals with childhood ALL and, subsequently, in seven unaffected family members. The balanced reciprocal translocation t(12;14)(p13.2;q23.1) resulted in breakpoints on two genes; ETV6 on chromosome 12 and RTN1 on chromosome 14. Only a few familial and sporadic ALL cases with germline variants in either IKZF1 or ETV6 have been published, thus supporting the significant role of these constitutional variants in childhood ALL predisposition. Inherited bone marrow failure syndromes (IBMFS) may predispose to childhood leukemia, including ALL. Two unrelated patients were diagnosed with bone marrow failure without the symptoms of classical IBMFS. Neither patient had any signs of developmental delay or congenital anomalies. Exome sequencing revealed identical c.1457del(p.(Ile486fs)) mutation on the ERCC6L2 gene in both patients. A few patients with IBMFS and ERCC6L2 variants have been described in previous studies. Some of them also had congenital craniofacial anomalies and developmental delay that were not detected in the patients in this thesis. The ALL cohort study on genetic variation of mitochondrial DNA (mtDNA) included 36 children. Metabolic change where malignant cells uncouple energy production from oxidative phosphorylation (OXPHOS) is one of the established hallmarks of cancer. In the cohort in this study, 22% of patients harbored nonsynonymous variants on mtDNA in the protein-coding genes of OXPHOS enzyme complexes. The somatic non-neutral variants were found in patients with a poor prognosis cytogenetic marker. The results support the hypothesis that cancer cells harbor mtDNA variants that may affect the cell metabolism. / Tiivistelmä Akuutti lymfoblastileukemia (ALL) on lasten yleisin syöpä. Vaikka nykyisin noin 90 prosenttia paranee, ALL aiheuttaa huomattavan paljon sairastavuutta ja on merkittävä lasten kuolinsyy. Vastikään on löydetty perinnöllisiä geneettisiä muutoksia, jotka altistavat lapsuusiän ALL:lle. Tutkimuksen kohteena oli kaksi perhettä, joissa vähintään kaksi lasta on sairastunut ALL:aan. Ensimmäisessä perheessä havaittiin lapsuusiän ALL:aan sairastuneilla kehityshäiriöisillä sisaruksilla äidiltä periytyvä heterotsygoottinen deleetio kromosomissa 7p12.1p13, jossa sijaitsee IKZF1-geeni. Toisessa perheessä perinnöllinen kahden kromosomin translokaatio todettiin kahdella lapsuusiän ALL:aan sairastuneella sekä seitsemällä perheenjäsenellä. Balansoitu translokaatio t(12;14)(p13.2;q23.1) aiheuttaa katkaisukohdan ETV6-geeniin kromosomissa 12 ja RTN1-geeniin kromosomissa 14. Tähän mennessä on julkaistu vain muutamia tutkimuksia potilaista, joilla on ollut perinnöllinen muutos joko IKZF1- tai ETV6-geenissä. Näillä geeneillä oletetaan olevan tärkeä merkitys perinnöllisessä alttiudessa sairastua lapsuusiän ALL:aan. Perinnölliset luuytimen toimintahäiriöt voivat altistaa leukemialle, kuten ALL:lle. Kahdella lapsella todettiin luuytimen toimintahäiriö, mutta ei muita oireita, jotka voisivat liittyä tyypillisiin perinnöllisiin luuytimen toimintahäiriöihin. Eksomisekvensoinnissa todettiin identtinen, homotsygoottinen mutaatio c.1457del(p.(Ile486fs)) ERCC6L2-geenissä. Kirjallisuuslähteiden mukaan vain muutamalla potilaalla on todettu ERCC6L2-geenin muutoksesta johtuva luuytimen toimintahäiriö. Osalla heistä on ollut synnynnäisiä kallon ja kasvojen anomalioita sekä kehityshäiriö, jollaisia tähän tutkimukseen osallistuneilla potilailla ei todettu. Potilaskohorttitutkimuksessa tutkittiin mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA) muutoksia ALL:aan sairastuneilla lapsilla. Syöpäsolut eivät hyödynnä mitokondrion elektroninsiirtoketjua energian tuotantoon, ja tämä aineenvaihdunnan muutos on tunnustettu syövän ominaisuus. Tutkimuksessa havaittiin, että 22 prosentilla potilaista ilmeni diagnoosivaiheessa poikkeavia mtDNA:n muutoksia, jotka olivat elektroninsiirtoketjun entsyymien alayksiköitä koodaavissa geeneissä. Muutoksia todettiin useimmiten potilailla, joilla oli leukemiasoluissa huonon ennusteen geneettinen tekijä. Havaitut muutokset voivat mahdollisesti vaikuttaa leukemiasolun energia-aineenvaihduntaan.

Abstract This study investigates young children’s views of successful learning situations in their classroom activities and factors that contribute to their achievement in those situations. It is investigated how self-regulated learning is supported in these situations and how children appraise support as part of their success. The study consists of three different data sets that are reported in three empirical articles. The first empirical study investigated resilience displayed by young children in dyadic task performance. The second empirical study investigated views and appraisals that primary school children give to their success in classroom learning activities and how self-regulated learning is supported in the classrooms. The third empirical study investigated how primary school children appraise the reasons for their peers’ successes in learning situations. The data collection methods include video observations, stimulated recall interviews and photo elicitation interviews. The results of this dissertation indicated that success in learning activities results from individual and external factors. Among the individual assets that children bring to learning situations, the support that children receive from their teachers and peers were crucial for successful achievement. This study showed that, in general, the children’s self-regulated learning was supported in the classroom, especially through the support from a teacher and non-threatening evaluation. Children described their success through concrete actions that they took in the situations, such as the ability to accomplish the particular tasks or doing academic activities in order to achieve the task. The methodological findings indicate that it is possible to develop child-centred participatory methods in learning research. Results of this study contribute to the discussion of how successful learning experiences and self-regulated learning can be supported in the first years of primary school. / Tiivistelmä Tässä väitöstutkimuksessa tarkastellaan pienten lasten onnistumisen kokemuksia ja niiden syitä aidoissa oppimistilanteissa. Tavoitteena on selvittää, kuinka itsesäätöistä oppimista tuetaan ja kuinka lapset näkevät saamansa tuen auttavan heitä onnistumaan. Tutkimus koostuu kolmen aineiston analyyseista jotka on raportoitu kolmessa empiirisessä artikkelissa. Ensimmäinen tutkimus tarkasteli pienten lasten osoittamaa sinnikkyyttä yksilö- ja paritehtävässä. Toinen tutkimus selvitti, kuinka alakouluikäiset lapset selittivät onnistumistaan koululuokan oppimistilanteissa ja kuinka itsesäätöistä oppimista tuettiin kyseisissä tilanteissa. Kolmas tutkimus tarkasteli, kuinka alakouluikäiset oppilaat selittivät koulukavereidensa onnistumista oppimisessa. Tutkimusaineisto koostuu videohavainnoinneista sekä videoin ja valokuvin tuetuista haastatteluista. Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että koululuokassa tapahtuvaan onnistumiseen vaikuttavat sekä ulkoiset että sisäiset tekijät. Sisäisiä tekijöitä ovat lasten yksilölliset taidot, kuten sinnikäs työskentely ja kyky suorittaa tehtävä onnistuneesti. Selittäessään omia ja kavereidensa onnistumisia lapset kuvailivat onnistumista konkreettisten toimien kautta. Lapset näkivät onnistumisen johtuneen toimista joita he tekivät tehtävien aikana, kuten tehtävien aktiivinen suorittaminen ja kyvykkyys suoriutua tehtävistä onnistuneesti. Ulkoisiin tekijöihin kuuluu tuki, jota lapset saavat oppimisen aikana. Tutkimuksessa havaittiin, että seuratuissa luokkahuoneissa lasten itsesäätöistä oppimista tukivat erityisesti opettajien tarjoama apu ja kannustava arviointi, jotka loivat luokkaan ymmärtävän ja rohkaisevan ilmapiirin. Metodologisesti tämä tutkimus näyttää, että oppimisen tutkimuksessa on mahdollista kehittää lapsilähtöisiä, osallistavia tutkimusmenetelmiä. Tutkimuksen tulokset lisäävät tietoa siitä, miten lasten onnistumisen kokemuksia ja itsesäätöistä oppimista voidaan tukea jokapäiväisissä luokkahuonetilanteissa.

Abstract This doctoral thesis focuses on children’s participation in a Finnish reception centre. Using participatory action research (PAR) as the research methodology, the study engaged 12 unaccompanied asylum-seeking girls from Somalia, Angola and Democratic Republic of Congo to consider children’s participation during the asylum process, and to explore the ways in which the girls’ participation and wellbeing could be promoted. The research questions, which were formulated during the process in cooperation with the girls, were the following: How do the unaccompanied asylum-seeking girls view participation, its relevance and the possibilities for it during their asylum period? How does the liminality of their life situation promote or hinder their participation? How do the intersecting social categories affect their participation? Methodologically, the study focused on how PAR can be applied to promote children’s participation in institutional care in a culturally and gender-sensitive way. The conceptual framework consists mainly of critical pedagogy and intersectionality. Critical pedagogy made the foundations for the PAR, whereas intersectionality helped to comprehend the liminality of the girls’ life worlds. Both theoretical perspectives contributed to understanding and implementing the participatory paradigm. The findings show that the unaccompanied girls’ experiences of participation cannot be explained only through the girls’ vulnerability or their resilience, as they clearly belong to both categories and move within them. The participation, which was meaningful for the girls, reflected their fluid positions in relation to their gender, age and status as asylum seekers. Participation meant both the right to voice opinions and the possibility to choose silence, as well as the opportunity to include ‘ordinary things’ into their lives. / Tiivistelmä Tämä väitöstutkimus keskittyy lasten osallisuuteen suomalaisessa vastaanottokeskuksessa. Yhteensä 12 yksin maahan tullutta turvapaikanhakijatyttöä Somaliasta, Angolasta ja Kongon demokraattisesta tasavallasta osallistui toimintatutkimuksen keinoin pohtimaan lasten osallisuutta turvapaikkaprosessin aikana, ja miettimään keinoja miten lasten osallisuutta ja hyvinvointia voisi edistää. Tutkimuskysymykset, jotka muotoiltiin prosessin edetessä yhdessä osallistujien kanssa olivat seuraavat: Miten yksin maahan tulleet turvapaikanhakijatytöt käsittävät osallisuuden merkityksen ja mahdollisuudet heidän turvapaikkaprosessinsa aikana? Miten elämäntilanteen liminaalisuus heikentää tai edistää heidän osallisuuttaan? Miten ristikkäiset sosiaaliset kategoriat vaikuttavat heidän osallisuuteensa? Tutkimus pureutuu myös siihen, miten osallistavaa toimintatutkimusta voidaan käyttää kodin ulkopuolella asuvien lasten osallisuuden tukemiseen kulttuuri- ja sukupuolisensitiivisellä tavalla. Tutkimuksen käsitteellinen viitekehys rakentuu pääosin kriittisen pedagogiikan ja intersektionaalisuuden teorioista. Toimintatutkimus pohjautuu kriittiselle pedagogiikalle, kun taas intersektionaalisuus auttaa ymmärtämään tutkimuksen tyttöjen elämäntilanteen liminaalisuuden. Molemmat teoreettiset näkökulmat auttoivat tulkitsemaan ja toteuttamaan osallistavaa paradigmaa. Tulokset osoittavat, että yksin maahan tulleiden turvapaikanhakijatyttöjen osallisuuden kokemukset ovat moninaisia ja muuttuvia. Turvapaikanhakijastatuksen mukanaan tuoma haavoittuvaisuus ei riitä selittämään tyttöjen kokemuksia, kuten ei myöskään heidän elämänkokemuksensa mukanaan tuoma sinnikkyys ja vahvuus. Tutkimuksen tytöt olivat sekä haavoittuvaisia että vahvoja, ja heidän asemansa näissä kategorioissa oli joustava. Merkitykselliseen osallisuuteen vaikuttivat myös tyttöjen muuttuvat positiot, jotka liittyivät heidän sukupuoleensa, ikäänsä ja turvapaikanhakija-asemaansa. Osallisuus tarkoitti tytöille sekä oikeutta ilmaista mielipiteensä että vaieta, kuten myös arkisten asioiden sisällyttämistä jokapäiväiseen elämään.

Abstract Treatment-related late effects have increasingly become important, since the majority of children, adolescents and young adults with cancer become long-term survivors. Osteonecrosis (ON) is recognized as a potential debilitating sequel in patients with cancer. The aims of this work were to define the incidence of and clinical risk factors for ON identified with end-of-therapy magnetic resonance imaging (MRI) screening among patients with childhood cancer and to investigate the incidence of and risk factors for ON requiring total joint arthroplasty (TJA) in patients treated for cancer in childhood, adolescence or young adulthood in a register-based study. MRI of the lower extremities revealed ON in 23 (24%) of the 97 patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) at the end of treatment. High body mass index, female gender, older age at diagnosis, and higher cumulative dexamethasone dose were independent risk factors for ON. Six of the 32 patients (19%) treated for lymphoma or solid tumor had ON in MRI scans at the end of the treatment. All of these patients with ON had non-Hodgkin lymphoma or Hodgkin lymphoma. In a register-based study, patients diagnosed with cancer before 31 years of age were identified from the Finnish and Danish Cancer registries. These data were combined with data from the National Hospital Discharge and the Finnish Arthroplasty registers. The cohort consisted of 6,358 patients diagnosed with hematologic malignancy and 18,542 patients diagnosed with solid tumor from 1975 to 2000 in Finland and from 1975 to 2006 in Denmark. The estimated cumulative incidence of TJA was 4.5% at 20 years for patients treated for chronic myeloid leukemia, followed by 2.1% for patients treated for acute myeloid leukemia and 0.4% for patients treated for ALL. Allogeneic stem cell transplantation increased the risk of TJA. In conclusion, ON as determined with MRI is a common complication in children after treatment for ALL. High BMI was identified as a new significant risk factor for ON in patients with pediatric ALL. The incidence of ON requiring TJA was highest among children, adolescents and young adults treated for myeloid leukemias. / Tiivistelmä Syöpähoitojen aiheuttamien myöhäisvaikutusten merkitys on viime vuosina kasvanut, koska suuri osa lapsena tai nuorena aikuisena syöpään sairastuneista paranee. Syöpähoitojen seurauksena voi syntyä luukuolioita, jotka heikentävät merkittävästi elämänlaatua ja liikuntakykyä. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli selvittää magneettitutkimuksella luukuolioiden ilmaantuvuus ja riskitekijät syöpähoitojen lopetusvaiheessa lapsuusiän syövän sairastaneilla sekä selvittää rekisteritutkimuksella tekonivelleikkausta vaativan luukuolion ilmaantuvuus ja riskitekijät lapsena tai nuorena aikuisena hoidetuilla syöpäpotilailla. Akuutin lymfaattisen leukemian (ALL) sairastaneista 23/97:lla (24 %) todettiin alaraajojen magneettitutkimuksessa luukuolioita. Korkea painoindeksi, naissukupuoli, vanhempi ikä diagnoosihetkellä ja suurempi kumulatiivinen deksametasoniannos lisäsivät luukuolion todennäköisyyttä. Lymfooman tai kiinteän kasvaimen sairastaneista 6/32:lla (19 %) todettiin luukuolioita. Tutkimme tekonivelleikkausta vaativan luukuolion ilmaantuvuutta Suomen ja Tanskan väestöpohjaisten rekistereiden avulla. Tutkimuskohorttimme muodostui 6 358 leukemiaan ja lymfooman sekä 18 542 kiinteään kasvaimeen Suomessa ja Tanskassa alle 31-vuotiaana sairastuneesta potilaasta. Tekonivelleikkausta vaativan luukuolion kumulatiivinen ilmaantuvuus 20 vuoden seurannan aikana oli kroonisen myelooisen leukemian sairastaneilla 4,5 %, akuutin myelooisen leukemian sairastaneilla 2,1 % ja ALL:n sairastaneilla 0,4 %. Allogeeninen kantasolujen siirto lisäsi luukuolioiden todennäköisyyttä. Tässä väitöskirjatyössä osoitettiin, että ALL:n sairastaneilla lapsilla magneettitutkimuksella todetut luukuoliot ovat yleinen haittavaikutus. Korkea painoindeksi on luukuolioiden uusi merkittävä riskitekijä. Tutkimus antoi myös uutta tietoa tekonivelleikkausta vaativan luukuolion ilmaantuvuudesta ja riskitekijöistä lapsuusiällä tai nuorella aikuisiällä syövän sairastaneilla.

Abstract The purpose of this study was to evaluate the effect of antibiotic treatment and surgery on acute otitis media (AOM), and to evaluate quality of life (QoL) among children with AOM and their parents. To evaluate the effectiveness of antibiotics, a total of 82 children with AOM were randomized for antibiotic or placebo treatment for 7 days. The duration of middle ear effusion was measured by daily tympanometry screenings at home over 2 weeks. Duration was also measured at clinical visits, including at entry, after 3 days, after 7 days, and then weekly until both ears were healthy according to pneumatic otoscopy or otomicroscopy, or for a maximum of 2 months. Among the group receiving antibiotics, middle ear effusion disappeared 2.0 weeks earlier than among those receiving placebo (P<0.02). On day 14, 69% of children in the antibiotic group and 38% in the placebo group had normal tympanometry findings (P=0.02). On day 60, 5% of children in the antibiotic group and 24% in the placebo group had persistent middle ear effusion (P=0.01). The effect of surgery was assessed by randomly assigning 300 children with recurrent AOM, aged 10 months to 2 years, into 3 groups: 1. to receive ventilation tubes (VTs), 2. to receive VTs and adenoidectomy and 3. non-surgery. Follow-up of children occurred at clinical visits every 4 months for a 1-year period. If children suffered from upper respiratory symptoms or their parents suspected AOM during this period they were encouraged to receive additional follow-up care. Intervention was considered unsuccessful if a child had 2 AOM episodes in 2 months, 3 episodes in 6 months or persistent effusion lasting for 2 months. Intervention failed in 34% of children in the non-surgery group, 21% in the VT group (P=0.04 compared to non-surgery) and 16% in the group with VT and adenoidectomy (P=0.004 compared to non-surgery). QoL was assessed among 159 children participating in the study on the effect of surgery in children with recurrent AOM. We used disease-specific (Otitis Media-6) and generic instruments (Child Health Questionnaire-50) to measure QoL among children with AOM and their parents, and the effect of surgery on QoL. Children with AOM and their parents had a significantly poorer QoL than healthy children. QoL improved significantly at 1-year follow-up, but it did not reach the level observed in healthy children. Surgery did not have any additional impact on QoL. / Tiivistelmä Työn tavoitteena oli tutkia antibiootin ja kirurgian vaikutusta äkilliseen välikorvatulehdukseen sekä tutkia välikorvatulehduksia sairastavien lasten ja heidän vanhempiensa elämänlaatua. 82 äkillistä välikorvatulehdusta sairastavaa lasta satunnaistettiin saamaan joko antibiootti- tai lumelääkettä. Välikorvaeritteen poistumista seurattiin kotona päivittäisillä tympanometriamittauksilla kahden viikon ajan. Seurantakäynnit olivat yhden, kolmen ja seitsemän päivän kuluttua sekä viikoittain, kunnes korvat oli todettu terveiksi pneumaattisella otoskoopilla tai korvamikroskoopilla tai kahden kuukauden seuranta-aika päättyi. Välikorvaerite poistui kaksi viikkoa aikaisemmin antibiootti- kuin lumelääkkeellä (P<0.02). Tympanometria normalisoitui kahden viikon kuluttua 69 %:lla antibioottiryhmästä ja 38 %:lla lumelääkeryhmästä (P=0.02). 60 päivän kuluttua välikorvaeritettä oli 5 %:lla antibioottiryhmästä ja 24 %:lla lumelääkeryhmästä (P=0.02). Kirurgian vaikuttavuutta toistuviin äkillisiin välikorvatulehduksiin tutkittiin satunnaistamalla 300 10–24 kk:n ikäistä lasta saamaan ilmastointiputket tai sekä ilmastointiputket että kitarisanpoisto tai ei kumpaakaan. Seurantakäynnit olivat neljän kuukauden välein vuoden ajan tai aina kun lapset sairastuivat ylähengitystietulehdukseen tai vanhemmat epäilivät välikorvatulehdusta. Interventio katsottiin epäonnistuneeksi (äkillisiä välikorvatulehduksia 2 / 2 kk, 3 / 6 kk tai jatkuva erite 2 kk) 34 %:lla ilman kirurgiaa hoidetuista lapsista, 21 %:lla ilmastointiputkiryhmän lapsista (P=0.04 verrattuna ilman kirurgiaa hoidettuihin) ja 16 %:lla lapsista, joille tehtiin sekä kitarisan poisto että asetettiin ilmastointiputket (P=0.004 verrattuna ilman kirurgiaa hoidettuihin). Elämänlaadun, äkillisen välikorvatulehduksen sekä siihen liittyvän kirurgian välistä yhteyttä selvitettiin 159 lapsella, jotka osallistuivat kirurgian vaikuttavuutta selvittävään tutkimukseen. Elämänlaatua mitattiin sekä tautikohtaisilla (Otitis Media-6) että yleistä elämänlaatua (Child Health Questionnaire-50) mittaavilla kyselylomakkeilla. Äkillistä välikorvatulehdusta sairastavilla lapsilla ja heidän vanhemmillaan oli merkittävästi huonompi elämänlaatu kuin terveillä. Elämänlaatu parani merkittävästi vuoden seuranta-aikana, mutta ei saavuttanut terveiden tasoa. Kirurgia ei tuonut mitään lisähyötyä elämänlaatuun.

Abstract The aim of this work was to examine distinct dentofacial and pharyngeal features in children with sleep-disordered breathing (SDB). A further aim was to test the validity of the conventional methods used in orthodontics for recognition of obstructed airways. Seventy children (36 girls, 34 boys, age range 4.2–11.9 years), who were diagnosed as having SDB during the years 2000–2002, constituted the source of subjects for four separate studies. The study protocol included otorhinolaryngological and orthodontic examinations. Dental impressions and lateral cephalograms were taken. In addition, upper airway was imaged in 36 children in different head postures by magnetic resonance imaging (MRI). Age- and gender-matched healthy children were used as controls. The results showed that children with SDB had increased overjet, smaller overbite, narrower upper and shorter lower dental arches and higher incidence of anterior open bite and distal molar relationship when compared with control children. The severity of the obstruction correlated with larger deviations from normal in the dental characteristics. There were more children with crowding and with anterior open bite with increased severity of the disorder. Children with SDB displayed an increased sagittal jaw relationship, a more vertical growth pattern of the mandible, a longer and thicker soft palate, a lower hyoid bone position, larger craniocervical angles and narrower pharyngeal airway measured at multiple levels, when compared with the controls. Deviation in pharyngeal variables showed highest correlation with the severity of SDB. MRI indicated a smaller than normal oropharyngeal airway in children with SDB. The effect of head posture on pharyngeal airway dimensions differed in children with SDB when compared with the controls. These findings verify that the developmental course of occlusal characteristics and craniofacial structures may be modulated by breathing pattern, and, on the other hand, that certain features may predispose to the development of the disorder. It is important to recognize these signs in order to guide further development in a more favorable direction. The results confirmed that cephalometry is a valid screening tool when assessing nasopharyngeal and retropalatal airway dimensions. Clinical examination of tonsillar size was found reliable when retroglossal airway size was evaluated. / Tiivistelmä Väitöskirjatyön tarkoituksena oli selvittää lasten unenaikaisten hengityshäiriöiden yhteyttä kasvojen ja leukojen kasvuun, purennan kehitykseen sekä ylempien hengitysteiden rakenteeseen. Lisäksi tutkittiin, kuinka luotettavasti hammaslääkäreiden käytössä olevin menetelmin pystytään arvioimaan lasten ahtautuneita ilmateitä. Tutkimusaineistossa oli mukana 70 lasta (36 tyttöä, 30 poikaa, ikä 4.2–11.9 vuotta), joilla diagnosoitiin unenaikainen obstruktiivinen hengityshäiriö vuosina 2000–2002. Lapsille tehtiin kliiniset tutkimukset oikojahammaslääkärin ja korva-, nenä- ja kurkkutautien erikoislääkärin toimesta sekä otettiin lateraalikallokuva ja hampaistosta kipsimallijäljennökset. Lisäksi ylempien hengitysteiden magneettitutkimus suoritettiin 36 lapselle eri pään asennoissa. Verrokkiryhmässä oli sama ikä- ja sukupuolijakauma kuin tutkimusryhmässä. Tulokset osoittivat, että unenaikaisista hengityshäiriöistä kärsivillä lapsilla horisontaalinen ylipurenta oli suurentunut, vertikaalinen ylipurenta oli pienentynyt, ylähammaskaari oli kapeampi ja alahammaskaari lyhyempi kuin terveillä verrokeilla. Alaetualueen ahtaus ja etualueen avopurenta olivat yleisempiä niillä lapsilla, joilla oli vaikeampiasteinen hengityshäiriö. Lasten unenaikaiset hengityshäiriöt liittyivät suurentuneeseen leukojen väliseen kokoepäsuhtaan, alaleuan avautuvaan kasvumalliin, pidempään ja paksumpaan pehmeään suulakeen, kieliluun alempaan asentoon, kohonneeseen pään asentoon sekä ahtaampiin nielun ilmatilan mittoihin verrattaessa terveisiin lapsiin. Häiriön vaikeusaste korreloi suurempiin poikkeamiin nielun mitoissa. Lapsilla, joilla todettiin unenaikainen hengityshäiriö, magneettitutkimukset osoittivat nielun olevan ahdas. Pään asennon vaikutukset ilmatien rakenteeseen poikkesivat unenaikaisista hengityshäiriöistä kärsivillä lapsilla. Saadut tulokset osoittivat, että hengitystapa voi vaikuttaa hampaiston, kasvojen ja leukojen rakenteiden kehitykseen. Tietyt kasvojen ja leukojen piirteet puolestaan saattavat altistaa häiriön kehittymiselle. On tärkeää tunnistaa nämä merkit, jotta kehitystä voidaan ohjata suotuisampaan suuntaan. Tutkimukset osoittivat, että kefalometrinen analyysi on luotettava arvioitaessa nenänielun sekä pehmeän suulaen takana olevan ilmatilan kokoa. Nielurisojen kliinisen koon arviointi on luotettava arvioitaessa alemman suunielun ilmatilan kokoa.