L’ubiquitination, une modification post-traductionnelle importante pour le contrôle de nombreux processus cellulaires, est une réaction réversible. La réaction inverse, nommée déubiquitination est catalysée par les déubiquitinases (DUB). Nous nous sommes intéressés dans nos travaux à étudier l’ubiquitination de l’histone H2A (H2Aub), au niveau des résidus lysines 118 et 119 (K118/K119), une marque épigénétique impliquée dans la régulation de la prolifération cellulaire et la réparation de l’ADN. Le régulateur transcriptionnel BAP1, une déubiquitinase nucléaire, a été initialement identifié pour sa capacité à promouvoir la fonction suppressive de tumeurs de BRCA1. BAP1 forme un complexe multi-protéique avec plusieurs facteurs transcriptionnels et sa fonction principale est la déubiquitination de H2Aub. Plusieurs études ont démontré que BAP1 est un gène suppresseur de tumeurs majeur et qu’il est largement muté et inactivé dans une multitude de cancers. En effet, BAP1 émerge comme étant la DUB la plus mutée au niveau des cancers. Cependant, le ou les mécanismes d’action et de régulation du complexe BAP1 restent très peu connus. Dans cette étude nous nous sommes intéressés à la caractérisation moléculaire et fonctionnelle des partenaires protéiques de BAP1. De manière significative nous avons caractérisé un mécanisme unique de régulation entre deux composants majeurs du complexe BAP1 à savoir, HCF-1 et OGT. En effet, nous avons démontré que HCF-1 est requis pour maintenir le niveau protéique de OGT et que cette dernière est indispensable pour la maturation protéolytique de HCF-1 en promouvant son clivage par O-GlcNAcylation, une signalisation cellulaire nécessaire au bon fonctionnement de HCF-1. Également, nous avons découvert un nouveau mécanisme de régulation de BAP1 par l’ubiquitine ligase atypique UBE2O. En effet, UBE2O agit comme un régulateur négatif de BAP1 puisque l’ubiquitination de ce dernier induit sa séquestration dans le cytoplasme et l’inhibition de sa fonction suppressive de tumeurs. D’autre part nous nous sommes penchés sur la caractérisation de l’association de BAP1 avec deux facteurs de la famille des protéines Polycombes nommés ASXL1 et ASXL2 (ASXL1/2). Nous avons investigué le rôle de BAP1/ASXL1/2, particulièrement dans les mécanismes de déubiquitination et suppression de tumeurs. Nous avons démontré que BAP1 interagit directement iii via son domaine C-terminale avec le même domaine ASXM de ASXL1/2 formant ainsi deux complexes mutuellement exclusifs indispensables pour induire l’activité déubiquitinase de BAP1. De manière significative, ASXM s’associe avec BAP1 pour créer un nouveau domaine composite de liaison à l’ubiquitine. Ces interactions BAP1/ASXL1/2 régulent la progression harmonieuse du cycle cellulaire. De plus, la surexpression de BAP1 et de ASXL2 au niveau des fibroblastes induit la sénescence de manière dépendante de leurs interactions. D’autre part, nous avons identifié des mutations de cancers au niveau de BAP1 le rendant incapable de lier ASXL1/2, d’exercer sa fonction d’autodéubiquitination et de ce fait d’agir comme suppresseur de tumeurs. Ainsi nous avons révélé un lien étroit entre le gène suppresseur de tumeurs BAP1, son activité déubiquitinase et le contrôle de la prolifération cellulaire. / The reverse reaction of ubiquitination, a crucial post-translational modification, is catalyzed by deubiquitinases (DUBs). BAP1 is an ubiquitously expressed nuclear DUB that recently emerged as an important tumor suppressor highly mutated and inactivated in an increasing number of cancers of diverse origins. Both somatic and germline mutations with loss of heterozygosity were observed in tumors, making BAP1 the most mutated DUB in human malignancies. We previously reported that BAP1 is a component of a large multi-protein complex that includes several transcription regulators. The Drosophila homologue of BAP1, Calypso, forms the Polycomb-repressive DUB (PR-DUB) complex with Additional Sex Comb, ASX. This complex catalyzes the deubiquitination of histone H2A, an essential chromatin modification that regulates gene expression. Despite the ever increasing number of findings describing the occurrence of BAP1 mutations in cancers, few studies investigated the mechanisms of action of this DUB as a tumor suppressor. Therefore, the biological function and the mechanism of action and regulation of BAP1 remains largely uncharacterized. In the work described in this thesis, we investigated the roles of BAP1 partners in modulating its catalytic activity and tumor suppressor function. More specifically we discovered a unique mechanism of regulation between two major components of BAP1 complexes, namely HCF-1 and OGT. Indeed, HCF-1 is important for the maintenance of the cellular levels of OGT. OGT, in turn, is required for the proper proteolytic maturation of HCF-1 by promoting its O-GlcNAcylation. This signaling event is required for HCF-1 function as a cell cycle regulator. On the other hand, we deciphered an intricate mechanism of regulation of BAP1 by the atypical E2/E3 ligase, UBE2O. UBE2O, promote the multi-monoubiquitination of BAP1 on its NLS mediating its cytoplasmic sequestration and thus inhibition of its tumor suppressor function. Another aspect of modulation of BAP1 H2Aub catalysis is provided by the association of BAP1 with ASXL1 and ASXL2 (ASXL1/ASXL2), two orthologs of ASX. We investigated the role of BAP1/ASXL1/2, particularly in the mechanisms of deubiquitination and tumor suppression. We have demonstrated that BAP1 interacts directly via its C-terminal domain with the ASXM domain of ASXL1/2, thus forming two mutually exclusive complexes. Significantly, ASXM promote, through assembly with BAP1, the generation of a composite ubiquitin binding domain (CUBI), indispensable for inducing the deubiquitinase activity of BAP1 towards H2Aub. The interactions between BAP1 and ASXL1/2 regulate cell cycle progression. In addition, overexpression of BAP1 or ASXL2 in fibroblasts induces senescence in CTD- and ASXM-dependent manner. We also identified cancer-derived mutation of BAP1 that selectively abolish its interaction with ASXL1 and ASXL2 as well as its H2A deubiquitinase activity. Significantly, this mutant suppressed senescence induced by BAP1 overexpression. Thus we provided a link between the tumor suppressor BAP1, its deubiquitinase activity and the control of cell proliferation.

Ce travail de recherche prend sa source dans mes diverses expériences professionnelles, sur plus de dix ans, en tant que psychologue clinicienne et psychanalyste en formation, exerçant avec des enfants, des adolescents, leurs familles ainsi qu’avec des adultes. Il s’agit d’une clinique particulière puisqu’elle a été recueillie au Liban, un pays qui a une histoire difficile à cerner, ponctuée de guerres et parsemée de violences. Un pays qui est marqué par un système de résonance et d’écho entre les traumas individuels et les rapports aux traumas collectifs. Cette recherche porte plus précisément sur une population bien définie puisqu’elle est exclusivement constituée d’ex-enfants, puis ex-adolescents de la guerre de 1975 à 1991 ayant vécu dans l’ex-Beyrouth-Est, puis devenus désormais adultes. Elle est aussi caractérisée par le fait qu’une fois le travail de la cure est bien avancé, j’ai pu comprendre que j’avais durant mon enfance puis mon adolescence, partagé, des tranches de vie avec mes patients. Ces moments étaient des vécus de guerre traumatiques. En effet, mes patients adultes, les parents des petits en cure et moi-même, nous-nous sommes trouvés aux mêmes endroits, et nous avons vécu aux mêmes moments, seuls, loin des adultes, les mêmes événements de guerre. Il s’agit d’une réflexion qui englobe au final, quatre générations. Je m’interroge sur la qualité du lien qui existerait entre la question des particularités du travail d’élaboration de situations de traumatismes personnels et de traumatismes familiaux au sein de thérapies d’enfants. Mon interrogation porte également sur le type d’intéraction qu’il y aurait entre le trauma spécifique du parent ex-enfant de la guerre et celui du trauma collectif propre à un pays en guerre. Comment ceci se joue-t-il dans la cure et avec le thérapeute de l’enfant (génération 1) né après la guerre ? Je m’interroge, d’une part, sur les modalités défensives des parents (génération 2) et les particularités des traumatismes personnels internes qui survenaient en écho avec des traumatismes familiaux entremêlés et emboîtés aux traumatismes cumulatifs collectifs/sociaux. D’autre part, je me questionne à propos de la psyché parentale qui me semblait figée, envahie, prisonnière d’un « entre-deux intérieur/extérieur-non-humain, fantasme/réalité », aux liens forts et inapparents qui semblaient inexistants mais desquels ils ne pouvaient pas se libérer à l’âge adulte. Je me demande si les enfants (génération 1) nés après la guerre, ne seraient pas pour leurs parents (génération 2), réduits à un symptôme ; symptôme que ces derniers n’auraient pas eu la possibilité de porter durant leur vécu infantile. L’enfant (génération 1) ne serait-il pas le porteur du « clivé parental » ? Je me demande finalement si les parents (génération 2) pourraient avoir accrédité, lors de l’entretien qui fixe le cadre, le contrat muet ou pacte suivant : « nous savons/vous savez ce que nous avons/vous avez vécu dans notre/votre enfance : on le pose là et on n’en parle pas ». Même si ce pacte n’a pas été explicité verbalement, la transmission s’établissait d’une autre manière : au-delà du langage. C’est pour cette raison qu’en confiant leur enfant, ces parents (génération 2) parvenaient enfin et pour la première fois, à confier l’enfant en eux à une personne qui « saurait », qui « serait passée par là » et qui a « les mots pour l’exprimer ». Pour essayer de répondre à mes interrogations, je tente d’introduire et d’expliquer une modalité particulière de vivre le cadre analytique : il s’agirait d’une co-construction, avec le patient d’un cadre. Ce cadre serait comme une piste de danse propice à la mise en place d’une « chorégraphie de la cure » qui permettrait à l’analyste et son patient de « danser avec la cure ». Ceci sous-entend un mouvement de rythmicité, un rapproché, un va et viens nécessaire à l’évolution.... / This research is rooted in my various professional experiences over more than a decade as a clinical psychologist and psychoanalyst in training, dealing with children, adolescents, their families as well as adults. This relates to a particular type of clinical work since the data for this study was collected in Lebanon, a country that has an elusive history, punctuated by wars and scattered violence; a country that is characterized by a resonating and echoing system between individual trauma and collective traumas. This study refers more precisely to a well-defined population, consisting exclusively of former children and adolescents of the 1975-1991 Lebanese war having lived and grown up in the former East Beirut. The study is also characterized by the fact that, once the analytic cure was well advanced, I was able to understand that I experienced, during my childhood and my adolescence, similar shared moments with my patients pertaining to traumatic experiences resulting from the war. In fact, my adult patients, the parents of the children in psychotherapy as well as myself, found ourselves as children and adolescents in the same places, experiencing the same epoche, alone, and away from adults (our parents or teachers), the same violent and destructive war events. This is a reflection that pertains to four generations. I wonder as to the quality of the links that exist between the peculiarities of the elaborative work of personal traumatic experiences and family traumas within the context of child psychotherapy. My interrogations also relate to the possible type of interaction existing between the specific trauma of the parent who is an ex-child (and ex-adolescent) of the war and the collective trauma that is specific to a country at war. I question in part the nature of the defense modalities of parents (generation 2) And the particularities of inner personal traumas that occur as an echo to family’s trauma, intertwined and interlocked with cumulative and collective social trauma. Moreover, I question why the parental psyche seems frozen, as if invaded, a prisoner “in a “no man’s land”, an undefined territory internal/external- non-human, fantasy/reality”, I also wonder about the strong, hidden links that seemed to glue up the members of a family. Those links or particular ways to live the attachment seemed, at first, apparently nonexistent but paradoxically they were extremely present in the sessions. The adults seamed unable to free themselves from this chain. I wonder if the children (generation 1) born after the war, are not, in the parental psyche (generation 2) reduced to a symptom – a symptom that the parents (generation 2) could not have had the opportunity to carry during their own childhood. Therefore, the child (generation 1) would be the bearer of "parental splitting"? I finally question the setting and wonder if the parents (generation 2) may not have accredited during our first encounter the « psychoanalytic » framework with the following dumb contract or agreement: "we know/you know what we/you have lived in our/ your childhood: we leave it aside and we do not talk about it at all. " Although the pact has not been explained verbally, transmission seemed to have been established in a « non-verbal communication. It may be for this reason that, the parents (generation 2) felt sufficiently at ease to try and place, for the first time in their lives, the suffering “child in them” in what they might have felt as being the securing, healing and soothing arms of “someone” who can be there for them; “someone” who has known what they have encountered because he is not a total stranger to their childhood experiences, “someone” who has the words and the capacity to talk about these unpleasant things; someone who may be able to express the “unspeakable experiences” with simple words ....

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Cette étude visait à améliorer la compréhension des principaux phénomènes (interdiffusion et cristallisation) impliqués dans l'adhésion de composites thermoplastiques semi-cristallins (PEEK ou PPS renforcés de fibres de carbone) et à optimiser le procédé d'empilement avec soudage et consolidation en continu. L'utilisation d'un nouveau dispositif expérimental de soudage a permis de découpler les paramètres du procédé (temps, température, pression), et d'explorer leurs effets sur la qualité des assemblages réalisés, évaluée par test de clivage en coin. Les cinétiques de cristallisation ont été déterminées expérimentalement, dans des conditions similaires aux essais de soudage, puis modélisées. Les temps de relaxation des polymères ont été caractérisés par rhéologie pour évaluer les cinétiques d'interdiffusion. Finalement, l'évolution de la température d'interface lors du procédé a été étudiée expérimentalement et modélisée pour expliquer les différences d'énergie d'adhésion mesurées.

Les fructose-1,6-bisphosphate aldolases (FBPA) sont des enzymes glycolytiques (EC 4.1.2.13) qui catalysent la transformation réversible du fructose-1,6-bisphosphate (FBP) en deux trioses-phosphates, le glycéraldéhyde-3-phosphate (G3P) et le dihydroxyacétone phosphate (DHAP). Il existe deux classes de FBPA qui diffèrent au niveau de leur mécanisme catalytique. Les classes I passent par la formation d’un intermédiaire covalent de type iminium alors que les classes II, métallodépendantes, utilisent généralement un zinc catalytique. Contrairement au mécanisme des classes I qui a été très étudié, de nombreuses interrogations subsistent au sujet de celui des classes II. Nous avons donc entrepris une analyse détaillée de leur mécanisme réactionnel en nous basant principalement sur la résolution de structures cristallographiques. De nombreux complexes à haute résolution furent obtenus et ont permis de détailler le rôle de plusieurs résidus du site actif de l’enzyme. Nous avons ainsi corrigé l’identification du résidu responsable de l’abstraction du proton de l’O4 du FBP, une étape cruciale du mécanisme. Ce rôle, faussement attribué à l’Asp82 (chez Helicobacter pylori), est en fait rempli par l’His180, un des résidus coordonant le zinc. L’Asp82 n’en demeure pas moins essentiel car il oriente, active et stabilise les substrats. Enfin, notre étude met en évidence le caractère dynamique de notre enzyme dont la catalyse nécessite la relocalisation du zinc et de nombreux résidus. La dynamique de la protéine ne permet pas d’étudier tous les aspects du mécanisme uniquement par l’approche cristallographique. En particulier, le résidu effectuant le transfert stéréospécifique du proton pro(S) sur le carbone 3 (C3) du DHAP est situé sur une boucle qui n’est visible dans aucune de nos structures. Nous avons donc développé un protocole de dynamique moléculaire afin d’étudier sa dynamique. Validé par l’étude d’inhibiteurs de la classe I, l’application de notre protocole aux FBPA de classe II a confirmé l’identification du résidu responsable de cette abstraction chez Escherichia coli (Glu182) mais pointe vers un résidu diffèrent chez H. pylori (Glu149 au lieu de Glu142). Nos validations expérimentales confirment ces observations et seront consolidées dans le futur. Les FBPA de classe II sont absentes du protéome humain mais sont retrouvées chez de nombreux pathogènes, pouvant même s'y révéler essentielles. Elles apparaissent donc comme étant une cible idéale pour le développement de nouveaux agents anti-microbiens. L’obtention de nouveaux analogues des substrats pour ces enzymes a donc un double intérêt, obtenir de nouveaux outils d’étude du mécanisme mais aussi développer des molécules à visée pharmacologique. En collaboration avec un groupe de chimistes, nous avons optimisé le seul inhibiteur connu des FBPA de classe II. Les composés obtenus, à la fois plus spécifiques et plus puissants, permettent d’envisager une utilisation pharmacologique. En somme, c’est par l’utilisation de techniques complémentaires que de nouveaux détails moléculaires de la catalyse des FBPA de classe II ont pu être étudiés. Ces techniques permettront d’approfondir la compréhension fine du mécanisme catalytique de l’enzyme et offrent aussi de nouvelles perspectives thérapeutiques. / Fructose-1,6-bisphosphate aldolases (FBPA) are glycolytic enzymes (EC 4.1.2.13) that catalyze the reversible cleavage of fructose-1,6-bisphosphate (FBP) into the triose phosphates, glyceraldehyde-3-phosphate (G3P) and dihydroxyacetone phosphate (DHAP). There are two classes of FBPAs that differ at the level of their mechanism. Class I FBPAs form a covalent iminium intermediate whereas class II FBPAs, being metalloenzymes, generally use a catalytic zinc in their reaction mechanism. In contrast to the mechanism of the class I FBPAs, which has been thoroughly studied, there are several unresolved inquiries as to the mechanism of class II FBPAs. We have therefore pursued a detailed analysis of the reaction mechanism using as a primary tool the elucidation of crystallographic structures. Several high resolution complexes have been resolved and have provided critical evidence to help us suggest the implication and role of several key residues in the active site. Consequently, we have correctly identified the residue which is responsible for the abstraction of the O4 proton from FBP, a vital step in the reaction mechanism. The residue responsible for this abstraction, which had incorrectly been assigned to Asp82 (in Helicobacter pylori), has been appropriately consigned to His180, a residue which is involved in coordinating the zinc molecule. Nevertheless, Asp82 remains an important residue as it orients, activates and stabilizes substrates. Finally, our study brings to evidence the dynamic character of our enzyme in which catalysis entails the relocalization of the catalytic zinc and several residues. The complexity of this reaction, notably one of the proton exchanges in the mechanism, could not be resolved solely by crystallographic means. In fact, the residue responsible for the stereospecific transfer of the pro(S) proton on carbon 3 (C3) of DHAP is situated on a loop that was not resolved in any of our structures. We therefore developed a molecular dynamics approach to study this intricate movement. After preliminary validation by inhibitor studies with class I FBPAs, the protocol was applied to class II FBPAs and several remarkable observations emerged: the residue responsible for this abstraction in Escherichia coli is Glu182 whereas a different residue, Glu149 (instead of Glu142) appears to assume this role in H. pylori. Our preliminary validations have confirmed this observation and shall be further consolidated in the future. Class II FBP aldolases, although absent from the human proteome, are prevalently found in several pathogens, and have further been found to be essential to a number of these organisms. As such, they are ideal targets for the development of novel anti-microbial agents. Developing new analogues of the cognate substrates of these enzymes is therefore not only advantageous for mechanistic studies, but has endless pharmacological potential. In the context of a collaborative effort involving a group of chemists, a compound that initially had an inhibition constant in the millimolar range was optimized and produced a series of compounds that inhibit in the nanomolar range.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Cette thèse est une contribution à la construction de l’Approche Locale de la rupture à l’échelle microscopique à l’aide de la modélisation d’agrégats polycristallins. Elle consiste à prendre en compte la variabilité spatiale de la microstructure du matériau. Pour ce faire, la modélisation micromécanique du matériau est réalisée par la simulation d’agrégats polycristallins par éléments finis. Les champs aléatoires de contrainte (principale maximale et de clivage) dans le matériau qui représentent la variabilité spatiale de la microstructure sont ensuite modélisés par un champ aléatoire gaussien stationnaire ergodique. Les propriétés de variabilité spatiale de ces champs sont identifiés par une méthode d’identification, e.g. méthode du périodogramme, méthode du variogramme, méthode du maximum de vraisemblance. Des réalisations synthétiques des champs de contraintes sont ensuite simulées par une méthode de simulation, e.g. méthode Karhunen-Loève discrète, méthode “Circulant Embedding”, méthode spectrale, sans nouveau calcul aux éléments finis. Enfin, le modèle d’Approche Locale de la rupture par simulation de champ de contrainte de clivage permettant d’y intégrer les réalisations simulées du champ est construit pour estimer la probabilité de rupture du matériau. / This thesis is a contribution to the construction of the Local Approach to fracture at the microscopic scale using polycrystalline aggregate modeling. It consists in taking into account the spatial variability of the microstructure of the material. To do this, the micromechanical modeling is carried out by finite element analysis of polycrystalline aggregates. The random stress fields (maximum principal et cleavage stress) in the material representing the spatial variability of the microstructure are then modeled by a stationary ergodic Gaussian random field. The properties of the spatial variability of these fields are identified by an identification method, e.g. periodogram method, variogram method, maximum likelihood method. The synthetic realizations of the stress fields are then simulated by a simulation method, e.g. discrete Karhunen-Loève method, circulant embedding method, spectral method, without additional finite element calculations. Finally, a Local Approach to fracture by simulation of the cleavage stress field using the simulated realizations is constructed to estimate the rupture probability of the material.

La littérature scientifique estime généralement que les messages médiatiques influencent les perceptions des récepteurs. Ils contribuent ainsi à la formation d’identités et à la cohésion sociale. La recherche au Canada a souvent constaté une divergence de couverture entre les médias québécois et canadiens-anglais. Ce clivage médiatique a été soupçonné d’avoir amplifié les différences entre les deux communautés. Toutefois, la recherche sur les divergences entre la presse francophone et anglophone au Québec reste peu développée. Ce travail se demande si ce clivage médiatique existe également dans le paysage médiatique québécois. À cette fin, nous identifions les cadres (frames) employés par des journaux de langue anglaise et française au Québec, c’est-à-dire les schémas interprétatifs fournis par les médias pour faire sens de l’actualité. Pour vérifier l’hypothèse, selon laquelle le cadrage diverge entre la presse anglophone et francophone du Québec, nous avons analysé la couverture du projet de loi 14 dans dix journaux pendant 50 semaines. Avec une approche mixte, combinant une analyse automatisée et une analyse qualitative selon la matrice (frame matrix) de Van Gorp (2005), nous avons identifié les cadres linguistique, social, politique, pragmatique et souverainiste. Nos résultats montrent que quatre cadres sont mobilisés par la presse anglophone et francophone et que les médias reprennent partiellement les discours de l’autre communauté. Cependant, les deux groupes de médias favorisent différents cadres et les articulent différemment. Le rapprochement des médias anglophones et francophones au Québec est donc limité, entre autres en raison d’expériences historiques divergentes et de l’activisme de journaux communautaires. / It is generally believed that media messages influence the perceptions of audiences. Thus, they contribute to identity formation and to social cohesion. However, research in Canada has often found discrepancies in coverage by Quebec and English-Canadian media. This media divide has been suspected of amplifying the differences between the two communities. Yet, research on the differences between the Francophone and the Anglophone press in Quebec is limited. This thesis poses the question whether a linguistic divide also exists in the Quebec media landscape. For this purpose, we identified the frames mobilized by French- and English-language newspapers. We understand frames as interpretative schemata proposed by the media to make sense of news events. To verify our hypothesis that frames differ in the English and French language media of Quebec, we analyzed the coverage of Bill 14 by ten newspapers during 50 weeks. Using a mixed method, which combined a computer-assisted and a qualitative analysis using Van Gorp’s (2005) frame matrix, we identified linguistic, social, political, pragmatic and sovereignist frames. Our results show that four of these frames were used by both French- and English-language newspapers and that the media partially took up discourses from the other language community. However, the two groups prefer different frames and articulate them differently. The rapprochement of Anglophone and Francophone media in Quebec is thus limited, among other things, by diverging historic experiences and activism by community newspapers.

Le dessin représente le moyen d'expression privilégié pour un enfant, notamment lorsqu'il est amené à s'exprimer devant à un groupe d'adultes et, de surcroît, lorsqu'il porte en lui plusieurs cultures, comme les enfants de migrants. La recherche qui fait l'objet de cette thèse s'appuie sur une revue de la littérature concernant l'approche psychologique du dessin d'enfant et l'approche transculturelle de l'enfant de migrants. Elle a une perspective complémentariste afin d'enrichir leur pluralité théorique, méthodologique et clinique. Notre recherche se centre sur le matériel créé par les enfants, les dessins produits au sein des consultations transculturelles du Professeur Marie Rose Moro, dispositif de psychothérapie familiale et groupale, des Hôpitaux Cochin (Maison de Solenn - Paris) et Avicenne (Bobigny). La population de notre recherche est constituée de soixante-trois dessins produits par cinq enfants durant les séances transculturelles. Nous avons analysé les productions graphiques et narratives des enfants en lien avec les interactions au sein du groupe. Le processus de co-construction, qui est au coeur du dispositif transculturel, émerge des interactions entre le signe et la parole, entre l'ici et l'ailleurs, entre le monde des enfants et le monde des adultes. Les résultats de nos analyses mettent en évidence l'aspect dialogique du dessin. La production graphique soutient le processus d'élaboration psychique et culturelle de l'enfant, véritable objet médiateur entre les langues, les langages, les cultures et les interactions. Le dessin tient donc une place centrale, non seulement signe de la créativité des enfants mais aussi d'une production narrative et transculturelle partagée et partageable. Notre discussion s'axe sur trois dimensions complémentaires. Premièrement, nous théorisons une lecture transculturelle du dessin d'enfant de migrants ainsi qu'une méthode originale d'analyse qui se structure sur un double axe : les contenus et les valences du dessin. Deuxièmement, nous affinons la compréhension des mécanismes de construction identitaire et de métissage spécifiques aux enfants de migrants à partir de leurs dessins, desquels nous dégageons plusieurs propositions conceptuelles : les mécanismes de clivage dans le dessin, l'objet culturel transitionnel dessiné, la narrativité transculturelle (le voyage symbolisé et l'histoire dessinée), la créativité figurée et l'affiliation culturelle précoce. Troisièmement, nous enrichissons le cadre thérapeutique élaboré en clinique transculturelle en définissant la place du cothérapeute auxiliaire dans une perspective complémentariste à la fois psychanalytique et anthropologique. En effet, l'analyse des mouvements transféro/contre-transférentiels autour du dessin met en évidence l'intérêt pour l'enfant de bénéficier d'une relation privilégiée au sein du groupe afin d'accompagner ses productions graphiques. Notre recherche témoigne des bénéfices tirés par le clinicien - dans la perspective de la rencontre de l'autre - de l'élaboration de la culture (Devereux), de l'altérité (Moro) et de l'enfant en soi, et ce afin de pouvoir accueillir les productions des enfants ''d'ici et de là-bas'' et de les accompagner dans l'élaboration d'un ''chez soi'' créatif et métissé. / Drawing is the preferred means of expression for children in particular when they are asked to express themselves in front of a group of adults, and moreover when it comes to children having multicultural backgrounds such as immigrant children. This thesis's research is based on a review of the available literature regarding the psychological approach of child's drawing as well as the transcultural approach of immigrant children. This complementary perspective aims to enrich their theoretical, methodological and clinical plurality. The research is focused on the material created by the children, the drawings imagined and produced during the transcultural consultations of Professor M.R. Moro, groupal psychotherapy for family, at Cochin Hospital (Maison de Solenn, Paris) and Avicenne Hospital (Bobigny). The research sample consists of sixty-three drawings produced by five children during the transcultural sessions. These drawings along with the narrative productions of the children have been analyzed in relation to the interactions within the group. The process of co-construction, which is at the heart of the transcultural approach, emerges from the interactions between sign and word, between cultures from here and from there, as well as between the children's world and the adult's one. The results of the analysis highlight the dialogical aspect of drawing. The graphical production supports the process of psychic and cultural elaboration of the child, therefore considered as the essential aspect of mediation between the speakings, the languages, the cultures and the interactions. Drawing thus holds a significant place: it is the sign of children's creativity, but also of the narrative and transcultural production experienced and shared. Our discussion is focused on three complementary dimensions. Firstly, we theorize a transcultural reading of the drawings of immigrant children as well as an innovative two-axis analysis method: the contents and the valences of a drawing. Then, we refine the comprehension of the mechanisms of identity-building and interbreeding specific to immigrant children thanks to their drawings. Based on these, several abstract propositions are highlighted: the mechanisms of splitting in the drawing, the transitional cultural object drawn, the transcultural narrativity (the symbolized journey and the history drawn), the figurative creativity and the precocious cultural affiliation. Finally, we enhance the transcultural therapeutic setting by defining the place of the auxiliary co-therapist in a complementary perspective, both psychoanalytic and anthropologic. In fact, the analysis of the dynamics of transfer/countertransference around the drawing enlightens the interest for the child to benefit from a privileged relationship within the group in order to accompany its graphic productions. This research aims to highlight the benefits and advantages taken by the clinician -in the perspective of other one' meeting -in the elaboration of the culture (Devereux), of the otherness (Moro) and of the child in itself, and after all to welcome the productions of the children « from here and there » and to accompany them in the elaboration of a « own world » creative and crossbreed. / Il disegno rappresenta il mezzo espressivo privilegiato per un bambino, soprattutto quando è tenuto a esprimersi in un gruppo d'adulti e, ancor più, quando viene da altrove e porta in sé differenti culture. La ricerca che è al centro di questa tesi di dottorato in psicologia, poggia le sue basi sulla letteratura esistente riguardo sia l'approccio psicologico del disegno infantile sia l'approccio transculturale dei bambini delle famiglie migranti. L'obbiettivo del nostro lavoro è di associare questi due approcci in una prospettiva complementarista per arricchirne la pluralità metodologica, clinica e teorica. La nostra ricerca si fonda sul materiale creato dai bambini, in particolar modo i disegni prodotti durante le consultazioni transculturali della Professoressa Marie Rose Moro, dispositivo di psicoterapia familiale e gruppale, degli ospedali Cochin (Casa degli Adolescenti -Maison de Solenn- di Parigi) et Avicenne (Bobigny - Parigi). La popolazione della ricerca è costituita da sessantatré disegni prodotti da cinque bambini durante gli incontri transculturali. Abbiamo analizzato le produzioni grafiche e narrative dei bambini in relazione alle interazioni gruppali. Il processo di co-costruzione, strumento principe del dispositivo transculturale, emerge dalle interazioni tra segno e parola, tra qui e altrove, tra mondo infantile e mondo adulto. I risultati delle nostre analisi evidenziano l'aspetto dialogico del disegno, che è, in effetti, fondamentale al processo d'elaborazione psichica e culturale del bambino poiché funge da oggetto mediatore tra le lingue, i linguaggi, le culture e le interazioni. Il disegno assume quindi un ruolo centrale; non solo è segno della creatività dei bambini ma anche della produzione narrativa e transculturale condivisa e condivisibile. La nostra discussione concerne tre dimensioni complementari. Innanzitutto, teorizziamo una lettura transculturale del disegno del bambino di famiglia migrante e un metodo originale d'analisi che prende la forma di una tabella a doppia entrata: le valenze del disegno da un lato, e i contenuti dall'altro. In secondo luogo, affiniamo la comprensione dei meccanismi propri alla costruzione identitaria e al métissage specifici dei bambini di migranti partendo dai loro disegni per declinare diverse proposte concettuali: i meccanismi di scissione visibili nei disegni, l'oggetto culturale transizionale disegnato, la narratività culturale (il viaggio simbolizzato e la storia disegnata), la creatività figurata e l'affiliazione culturale precoce. Per finire, arricchiamo il setting transculturale definendo il ruolo del coterapeuta ausiliario in una prospettiva complementarista tanto psicoanalitica che antropologica. Effettivamente, l'analisi dei movimenti transferenziali e contro-transferenziali rispetto al disegno evidenzia la necessità per il bambino di poter beneficiare di una relazione privilegiata che accompagni le produzioni grafiche nel gruppo terapeutico. La nostra ricerca mostra i benefici, utili ad ogni terapeuta nell'incontro con l'altro, sollevati dall'elaborazione della cultura (Devereux), dell'alterità (Moro) così come del bambino in sé, per poter accogliere le produzioni dei bambini "di qui e di laggiù" e per accompagnarli nell'elaborazione d'un ''sé'' meticcio e creativo.

Ces dernières années, de nombreuses études ont prouvé que la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) joue un rôle clé dans le processus de formation de la mémoire, le développement des connexions synaptiques et la régulation de la force synaptique. L’importance d’APP naît du fait que son clivage protéolytique produit le peptide bêta-amyloïde (Aβ), considéré comme l'un des facteurs cruciaux dans le développement de la maladie d'Alzheimer. Les recherches se sont donc concentrées sur Aβ plutôt que sur le domaine intracellulaire APP (APP-ICD). Récemment, il a été démontré qu’APP-ICD affecte l'induction de la plasticité synaptique, et Aβ à haute concentration est connu pour induire une dépression synaptique. Ici, nous montrons qu’APP-ICD et Aβ fonctionnent ensemble et induisent une dépression synaptique en modifiant la transmission synaptique par effet additif. L’activation de la caspase-3 clivant APP-ICD est nécessaire pour la dépression à long terme. Nous constatons que l’activation de la caspase-3 et son site de clivage d’APP-ICD, ainsi que le clivage d’APP par la gamma-sécrétase sont nécessaires à la dépression synaptique dépendante d’Aβ. La microglie assure la clairance d’Aβ et certains effets de plasticité. Nous démontrons qu’elle médie partiellement la dépression synaptique dépendante d’Aβ. Les mécanismes par lesquels APP-ICD et Aβ médient la dépression synaptique ne sont pas connus. Ici, nous discutons de pistes possibles pour la recherche future, notamment des changements dans l'homéostasie du calcium en tant que cible thérapeutique potentielle. Comprendre comment APP-ICD et Aβ travaillent ensemble pour induire une dépression synaptique aiderait à développer de meilleurs traitements pour la maladie d'Alzheimer. / In recent years, more and more evidence has proven that the amyloid precursor protein (APP) plays a key role in the process of memory formation, the development of synaptic connections, and the regulation of synaptic strength. APP rose to prominence since its proteolytic cleavage produces the amyloid-beta (Aβ) peptide, which is believed to be one of the crucial factors in the development of Alzheimer disease. Therefore, most of the research focused on Aβ, while APP intracellular domain (APP-ICD) received much less attention. In a recent study, APP-ICD was shown to affect the induction of synaptic plasticity, and Aβ at high concentration is known to induce synaptic depression. Here we show that APP-ICD works together with Aβ to induce synaptic depression, meaning they have an additive effect that changes synaptic transmission. Caspase-3 cleaves APP-ICD, and its activation is required for long-term depression. We found that the caspase-3 cleavage site of APP-ICD and caspase-3 activation are needed for Aβ-dependent synaptic depression. We also show that cleavage of APP by gamma-secretase is needed for the effect. Microglia mediate clearance of Aβ as well as some plasticity effects. We demonstrate that microglia partially mediate Aβ-dependent synaptic depression. The mechanisms of how APP-ICD and Aβ mediate synaptic depression are not known, here, we discuss possible avenues for future research, specifically changes in calcium homeostasis as a potential therapeutic target. Hence, understanding how APP-ICD and Aβ work together to induce synaptic depression would aid in developing better treatments for Alzheimer disease.