Los desafíos que demanda la sociedad actual han evidenciado la necesidad de contar en el ámbito educativo con docentes competentes en conocimientos y sobre todo en habilidades emocionales que permitan mejorar su bienestar y desempeño profesional, debido a que se ha demostrado que están expuestas a largas jornadas laborales, al cansancio y a situaciones que le producen estrés. En este contexto se realizó una investigación con el objetivo de diseñar talleres Temotions para potenciar la Inteligencia emocional intrapersonal en docentes de educación inicial de instituciones educativas de Chiclayo. Se utilizó un diseño no experimental básico propositivo en una muestra de 26 docentes, seleccionada mediante un muestreo no probabilístico de tipo intencionado, a través del TMMS-24, escala que tiene por objetivo medir la percepción que las personas tienen sobre su inteligencia emocional en las dimensiones de percepción, comprensión y regulación emocional. Los resultados más resaltantes evidencian que el 50% de docentes presentan una adecuada percepción emocional, en tanto que, el 50 % restante requieren mejorarla debido a que prestan poca atención 46% y demasiada atención 4%, habilidad base y esencial para el desarrollo de las siguientes habilidades como la comprensión y regulación, las cuales en el presente estudio se ubican en un nivel adecuado y excelente. La investigación llegó a la conclusión que las maestras requieren potenciar las tres habilidades de la inteligencia emocional intrapersonal de modo que beneficie su bienestar personal y profesional, en este sentido se presentan talleres innovadores y válidos que buscan potenciar la problemática evidenciada. / The challenges demanded by today's society have shown the need to have competent teachers in the educational field with knowledge and especially in emotional skills to improve their well-being and professional performance, because it has been shown that they are exposed to long working hours, fatigue and situations that cause stress. In this context, a research was conducted with the objective of designing Temotions workshops to enhance intrapersonal emotional intelligence in early childhood education teachers of educational institutions in Chiclayo. A non-experimental basic propositional design was used in a sample of 26 teachers, selected by means of a non-probabilistic purposive sampling, through the TMMS-24, a scale whose objective is to measure the perception that people have of their own emotional intelligence in the dimensions of perception, understanding and emotional regulation. The most outstanding results show that 50% of teachers have an adequate emotional perception, while the remaining 50% need to improve it because they pay too little attention 46% and too much attention 4%, a basic and essential skill for the development of the following skills such as understanding and regulation, which in this study are located at an adequate and excellent level. The research concluded that teachers need to enhance the three skills of intrapersonal emotional intelligence in order to benefit their personal and professional wellbeing, and in this sense, innovative and valid workshops are presented that seek to enhance the evidenced problems.

[ES] Las antraciclinas son fármacos antineoplásicos ampliamente utilizados en el trata-miento de varios tipos de cáncer, incluyendo tanto tumores sólidos como hematoló-gicos. A pesar de su eficacia, su uso se ve limitado por su efecto cardiotóxico. El aumento de los supervivientes de cáncer, especialmente pediátrico, ha provocado que cada vez haya más personas con cardiotoxicidad inducida por antraciclinas. Por este motivo, es necesaria la búsqueda de nuevos modelos de enfermedad relevan-tes para comprender la fisiopatología del daño cardíaco inducido por antraciclinas, así como el desarrollo de nuevas terapias cardioprotectoras que permitan el uso de las antraciclinas evitando su efecto cardiotóxico. En este trabajo se ha estudiado, por una parte, la susceptibilidad al daño por do-xorrubicina (una de las principales antraciclinas empleadas en clínica) de cardiomio-citos obtenidos a partir de células madre pluripotentes inducidas derivadas de pa-cientes pediátricos oncológicos que experimentaron cardiotoxicidad causada por an-traciclinas. Los cardiomiocitos de los pacientes fueron tratados con doxorrubicina y se evaluaron diferentes parámetros, incluyendo la viabilidad, apoptosis, estrés oxida-tivo, daño genómico, daño mitocondrial, desorganización sarcomérica, etc. compa-rándolos con cardiomiocitos control. Nuestros resultados mostraron que estos car-diomiocitos recapitulan la susceptibilidad a la doxorrubicina observada en los pacien-tes, constituyendo un buen modelo de enfermedad para estudiar los mecanismos de cardiotoxicidad de la doxorrubicina o el cribado de fármacos. Por otra parte, se ha evaluado el papel cardioprotector de un miARN, el miR-4732-3p, frente al daño inducido por antraciclinas. Este miARN está desregulado en pa-cientes con cáncer de mama que sufrieron cardiotoxicidad inducida por antraciclinas. Para comprobar su efecto cardioprotector, este miARN fue sobreexpresado en célu-las cardíacas de rata, las cuales fueron tratadas con doxorrubicina, observándose que incrementaba la supervivencia de las células y reducía el estrés oxidativo. Tam-bién se estudió la cardioprotección in vivo en un modelo de cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina en rata, observando que mejora la función cardíaca, reduce la fi-brosis intersticial y el estrés oxidativo. Además, se hizo un estudio de los posibles genes diana de este miARN. En su conjunto, nuestros resultados muestran que el miR-4732-3p tiene un efecto cardioprotector frente al daño por doxorrubicina, y po-dría ser una herramienta terapéutica para el tratamiento del daño cardíaco causado por las antraciclinas. / [CAT] Les antraciclines són fàrmacs antineoplàstics àmpliament utilitzats en el tractament de diversos tipus de càncer, incloent tant tumors sòlids com hematològics. Tot i la seva eficàcia, el seu ús es veu limitat pel seu efecte cardiotòxic. L'augment dels su-pervivents de càncer, especialment pediàtric, ha provocat que cada cop hi hagi més persones amb cardiotoxicitat induïda per antraciclines. Per aquest motiu, cal cercar nous models de malaltia rellevants per comprendre la fisiopatologia del dany cardíac induït per antraciclines, així com el desenvolupament de noves teràpies cardiopro-tectores que permetin l'ús de les antraciclines evitant-ne l'efecte cardiotòxic. En aquest treball s'ha estudiat, d'una banda, la susceptibilitat al dany per doxorrubi-cina (una de les principals antraciclines emprades en clínica) de cardiomiòcits obtin-guts a partir de cèl¿lules mare pluripotents induïdes derivades de pacients pediàtrics oncològics que van experimentar cardiotoxicitat causada per antraciclines. Els cardi-omiòcits dels pacients van ser tractats amb doxorrubicina i es van avaluar diferents paràmetres, incloent-hi la viabilitat, apoptosi, estrès oxidatiu, dany genòmic, dany mitocondrial, desorganització sarcomèrica, etc. comparant-los amb cardiomiòcits control. Els nostres resultats van mostrar que aquests cardiomiòcits recapitulen la susceptibilitat a la doxorrubicina observada en els pacients, constituint un bon model de malaltia per estudiar els mecanismes de cardiotoxicitat de la doxorrubicina o el cribratge de fàrmacs. D'altra banda, s'ha avaluat el paper cardioprotector d'un miARN, el miR-4732-3p, davant del dany induït per antraciclines. Aquest miARN està desregulat en pacients amb càncer de mama que van patir cardiotoxicitat induïda per antraciclines. Per comprovar el seu efecte cardioprotector, aquest miARN va ser sobreexpressat en cèl·lules cardíaques de rata, les quals van ser tractades amb doxorrubicina, obser-vant-se que incrementava la supervivència de les cèl·lules i reduïa l'estrès oxidatiu. També es va estudiar la cardioprotecció in vivo en un model de cardiotoxicitat induï-da per doxorrubicina en rata, observant que millora la funció cardíaca, redueix la fi-brosi intersticial i l'estrès oxidatiu. A més, es va fer un estudi dels possibles gens di-ana d'aquest miARN. En conjunt, els nostres resultats mostren que el miR-4732-3p té un efecte cardioprotector davant el dany per doxorrubicina, i podria ser una eina terapèutica per al tractament del dany cardíac causat per les antraciclines. / [EN] Anthracyclines are drugs widely used in the treatment of several types of cancer, including both solid tumors and hematologic malignancies. Despite its proven effica-cy, its use is hampered by its cardiotoxic effect. The increase in cancer survivors, especially pediatric, has led to more and more people with anthracycline-induced cardiotoxicity. Therefore, it is necessary to search for new relevant disease models to better understand the physiopathology of cardiac damage-induced by anthracy-clines, as well as the development of new cardioprotective therapies that allow the clinic use of anthracyclines avoiding their cardiotoxic effect. In this work we have studied, on the one hand, the susceptibility against doxorubicin damage (major anthracycline used in clinic) of cardiomyocytes obtained from in-duced pluripotent stem cells derived from oncology pediatric patients that underwent cardiotoxicity-induced by anthracyclines. Cardiomyocytes from these patients were treated with doxorubicin, and we evaluated several parameters, including cell viabil-ity, apoptosis, oxidative stress, genomic damage, mitochondrial damage, sarcomere disorganization, etc. comparing the results with control cardiomyocytes. Our results showed that these cardiomyocytes recapitulate the susceptibility against doxorubicin observed in the patients, making them a good disease model to study cardiotoxicity mechanisms of doxorubicin or drug screening. On the other hand, we evaluated the cardioprotective role of one miRNA, miR-4732-3p, against doxorubicin-induced damage. This miRNA is dysregulated in breast can-cer patients that suffered cardiotoxicity-induced by anthracyclines. To test its cardio-protective effect, this miRNA was overexpressed in rat cardiac cells that were treated with doxorubicin, showing an increment of cell survival and a reduction of oxidative stress levels. We also studied in vivo cardioprotection in a doxorubicin-induced cardi-otoxicity model in rat, showing an improvement in cardiac function, reduced intersti-tial fibrosis and reduced oxidative stress levels. Moreover, we studied possible target genes of this miARN. Overall, our results showed that miR-4732-3p has a cardiopro-tective role against doxorrubicin-induced damage and could be used as a therapeutic tool for treatment of cardiac damage caused by anthracycline. / Reinal Ferré, I. (2023). Modelado de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas en hiPSC-CM de pacientes oncológicos pediátricos y estudio del papel cardioprotector del miR-4732-3p [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/193075

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The general construct of human cognition implies a series of mental processes by means of which human interpret and consequently act on the world that surrounds them (Sternberg y Mio, 2009). During the last decades, the recognition of human diversity and psychological variability among individuals has encouraged challenging questions addressing inter-individual differences that make each subject unique in terms of their cognitive performance (Baddeley, 2003; Botvinick, 2008). In particular, quantitative genetic studies show that both genetic variability and environmental factors are involved in the phenotypic expression of cognitive functions (Plomin, 2011). However, the mechanisms by which genes and exposure to environmental influences may contribute to the observed variability are not yet clear. The study of the origins of inter-individual differences in cognition is strongly associated with the ontogenic development of the human brain (Tau, 2010). As a consequence, cognitive alterations are considered a central trait in those mental disorders where neurodevelopmental alterations are assumed to exist, such as schizophrenia. This disease, which affects around 1% of the world’s population, is one of the main causes of years lost due to disability (WHO, 2004), while cognitive alterations in these patients explain about 20%-60% of the variance in measures of outcome (Green, 2004). The aetiological model of neurodevelopment in schizophrenia proposes that this disease might be the expression of neurobiological compromise that could begin early in the lifespan, even before the onset of the clinical symptoms (van Os, 2009). However, and despite the scientific efforts invested in the elucidation of its aetiological underpinnings, the heterogeneous presentation of the disease has prevented a deeper comprehension of these mechanisms. Are all cognitive domains heritable? Are there long-term consequences on cognition for the early exposure to environmental impact? What is the association between genetic variability and cognitive vulnerability? Can we identify specific neurobiological pathways in the expression of the cognitive alterations of patients with schizophrenia? These questions are explored in the present thesis through the analyses of twins- and family-based samples, which constitute powerful designs to study the effects of genetic and environmental variability on human cognition. In the six chapters of results that are the body of this thesis, complex models are proposed that aim at representing the mechanisms involved in the origin of cognitive variability at the population level. The findings included indicate that this variability could be the result of the relative contribution of genetic determination and environmental modelling, which could vary in different cognitive functions following ontogenic mechanisms of neurodevelopment. Specifically, results are reported on the influences of childhood maltreatment and socioeconomic status as environmental stressors, as well as Val158Met functional polymorphism of COMT gene as a genetic factor. The aetiological implications of the study of these processes are extended to the field of mental disorders, as the results may indicate that the cognitive variability present among patients with schizophrenia could support a model of developmental compromise in this disease. Accordingly, the effects of genetic and environmental influences on behaviour may underlie the heterogeneous expression of this highly disabling mental disorder. To sum up, the phenotypic diversity of schizophrenia and human cognition, far from representing an obstacle, lays the foundations for complex models of these traits that may feed an increasing understanding of their aetiology (Belsky, 2011). These findings highlight the putative role of neurobiological liability traits in crucial aspects of clinical practice. Risk factors might be identified that could be included as potential guidelines in the assessment and management of need-adapted treatments (Leiftker, 2009). Moreover, liability traits might operate as markers in preventive interventions for targeting individuals at risk of developing particular forms of the disease (Keshavan, 2011). / El constructo general de cognición humana involucra una serie de procesos mentales por medio de los cuales los individuos perciben, interpretan y, en consecuencia, actúan sobre la realidad que los rodea y sobre sus pares (Sternberg y Mio, 2009). En los últimos años, el reconocimiento de la diversidad humana y la variabilidad de los rasgos psicológicos entre los individuos ha promovido preguntas acerca de las diferencias inter-individuales que hacen a cada sujeto único en términos de cognición (Baddeley, 2003; Botvinick, 2008). En particular, los estudios de genética cuantitativa demuestran que tanto la variabilidad genética como los factores ambientales podrían estar involucrados en la expresión fenotípica de las funciones cognitivas (Plomin, 2011). Sin embargo, aún no son claros los mecanismos específicos por medio de los cuales los genes y el ambiente contribuyen a esta variabilidad. Las alteraciones cognitivas son un rasgo central en enfermedades mentales donde se presume que existen alteraciones del neurodesarrollo, como lo es la esquizofrenia. El modelo etiológico del neurodesarrollo de la esquizofrenia propone que esta enfermedad se expresaría como consecuencia de alteraciones neurobiológicas que iniciarían en una época temprana de la vida, incluso antes del desencadenamiento de los síntomas clínicos (van Os, 2009). No obstante, la presentación heterogénea de la enfermedad ha dificultado una comprensión más clara de los mecanismos involucrados en su manifestación. ¿Son todas las funciones cognitivas igualmente heredables? ¿Tienen los factores ambientales tempranos consecuencias a largo plazo sobre la cognición? ¿Cuál es la relación entre variabilidad genética y vulnerabilidad cognitiva? ¿Existen vías neurobiológicas específicas para la manifestación de las alteraciones cognitivas en pacientes con esquizofrenia? Estas preguntas se exploran en la presente tesis a partir de análisis basados en muestras de gemelos y en grupos familiares, que constituyen una manera metodológicamente potente de estudiar los efectos de la variabilidad genética y ambiental sobre la cognición humana. En este sentido, la diversidad fenotípica de la esquizofrenia y la cognición humana, lejos de representar un obstáculo para la investigación de su etiología, sienta las bases de modelos complejos que podrían fomentar una comprensión cada vez más completa de los mecanismos de vulnerabilidad y resiliencia posiblemente involucrados en su origen (Belsky, 2011).

El síndrome de Down constituye la cromosomopatía más frecuente que ocurre en uno de cada 700 a 1000 nacimientos y está causado por la trisomía completa o por una parte del cromosoma 21 humano (HSA21). Aún se desconoce cómo la presencia del cromosoma 21 extra da lugar al fenotipo característico de este síndrome. En este sentido la participación de las especies reactivas de oxígeno (ROS) ha sido propuesta como uno de los mecanismos que intervienen en la patogénesis del mismo. Dicho mecanismo se fundamenta en la sobreexpresión de al menos 16 genes del HSA21 relacionados con el metabolismo de las especies reactivas de oxígeno (ROS) y con la generación de energía mitocondrial. Uno de estos genes es el que codifica una importante enzima del sistema antioxidante celular, el gen SOD1, propuesto como potencial culpable del estrés oxidativo inusual en los individuos con SD. En condiciones normales, los ROS, producidos in vivo principalmente por la respiración aeróbica, se eliminan de la célula por la acción de las enzimas antioxidantes, superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GPx). La Cu/Zn superóxido dismutasa (SOD1) convierte el radical superóxido a peróxido de hidrógeno, el cual es eliminado por la glutatión peroxidasa y/o catalasa a agua y oxígeno. La sobreexpresión de la SOD1 puede producir un desequilibrio en la relación de las enzimas antioxidantes (SOD1, GPx y CAT) generando estrés oxidativo y podría resultar en el daño oxidativo a biomoléculas tales como ácidos grasos poliinsaturados en los lípidos de las membranas, proteínas esenciales y el DNA, ya que existe una variabilidad en los niveles de enzimas antioxidantes dentro de la población con SD, lo que puede estar relacionado con una desregulación compleja que afecte no sólo a los genes del HSA21 sino también en otros cromosomas. Así, el daño celular puede ser inducido por los ROS y asociarse a algunas de las alteraciones celulares en el SD, causando diversas patologías y conducir a un envejecimiento prematuro. Se obtuvieron 18 muestras de fibroblastos primarios fetales humanos, 9 de ellos con síndrome de Down (FT21) y 9 controles (FC), en los cuales se evaluó la disminución de la capacidad endógena antioxidante debido a la sobreexpresión de la SOD1, causando un exceso en la producción intracelular de ROS y el origen prematuro de estrés oxidativo asociado al daño oxidativo a lípidos y proteínas, así como a una disfunción mitocondrial. Se analizaron varios marcadores de senescencia celular con la finalidad de contribuir al conocimiento de un nuevo aspecto de la patología de este síndrome, el envejecimiento prematuro. Estos mecanismos fisiopatológicos podrían estar relacionados con la aparición y establecimiento de la senescencia celular prematura en los fibroblastos con trisomía del cromosoma 21 (FT21). / Down syndrome is the most common chromosomal disorder that occurs in 1 in 700 to 1,000 births and is caused by trisomy full or part of human chromosome 21 (HSA21). It is still unknown how the presence of the extra chromosome 21 results in the phenotype of this syndrome. In this sense the involvement of reactive oxygen species (ROS) has been proposed as one of the mechanisms involved in the pathogenesis of same. This mechanism is based on the overexpression of at least 16 genes related HSA21 metabolism of reactive oxygen species (ROS) and mitochondrial energy generation. One of these genes encoding is an important cellular antioxidant enzyme system, the SOD1 gene, proposed as a potential culprit unusual oxidative stress in individuals with DS. Under normal conditions, the ROS produced in vivo mainly by aerobic respiration of the cells are removed by the action of antioxidant enzymes, superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione peroxidase (GPx). The Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) converts the superoxide radical to hydrogen peroxide, which is eliminated by glutathione peroxidase and/or catalase into water and oxygen. SOD1 overexpression can produce an imbalance in the ratio of antioxidant enzymes (SOD1, GPx and CAT) generating oxidative stress and may result in oxidative damage to biomolecules such as polyunsaturated fatty acids in the membrane lipids, proteins and essential DNA, since there is a variability in the levels of antioxidant enzymes in the DS population, which can be related to a complex deregulation affects not only Hsa21 genes but also on other chromosomes. Thus, cell damage can be induced by ROS and associated with some of the cellular changes in the DS, causing various diseases and lead to premature aging. Eighteen samples were obtained from primary human fetal fibroblasts, 9 with Down syndrome (TF21) and 9 normal (NF), which was evaluated in decreasing endogenous antioxidant capacity due to overexpression of the SOD1, causing excess in intracellular production of ROS and oxidative stress origin associated premature oxidative damage to lipids and proteins, as well as mitochondrial dysfunction. We analyzed several markers of cellular senescence in order to contribute to the knowledge of a new aspect of the pathology of this syndrome, premature aging. These pathophysiological mechanisms may be related to the emergence and development of premature cellular senescence in fibroblasts with trisomy 21 (FT21).

Hcm1, es un factor transcripcional de la familia de los forkhead en Saccharomyces cerevisiae. Los factores forkhead se encuentran evolutivamente conservados, desde levaduras hasta humanos. En mamíferos estos factores regulan diversos procesos, entre ellos el ciclo celular, la supervivencia y la proliferación en respuesta a factores de crecimiento. Además, los factores FoxM, FoxO y sus ortólogos, participan en procesos como el envejecimiento y en enfermedades como el cáncer. Los estudios sobre Hcm1 en S. cerevisiae, indican que este factor es un regulador de la formación del spindle pole y de la expresión del cluster de genes necesarios en la fase S del ciclo celular. En el presente trabajo se estudió la regulación de Hcm1 sobre nuevos procesos celulares. En primer lugar, se demostró que Hcm1 regula positivamente la masa mitocondrial, el número de copias de ADN en esta organela y su actividad metabólica. Además, induce la metabolización de la glucosa favoreciendo el proceso oxidativo sobre la fermentación. Este cambio metabólico inducido por Hcm1, viene acompañado por una mayor resistencia celular al estrés. Además, se demostró que Hcm1 responde al estrés oxidativo aumentando su localización nuclear y su actividad transcripcional. Esta misma respuesta se observó cuando las células eran sometidas a restricción de glucosa o nitrógeno. En esta dirección estudiamos los mecanismos regulatorios de estas respuestas y se determinó que Sir2, una histona deacetilasa NAD+-dependiente relacionada con el envejecimiento y el silenciamiento genético, interacciona con Hcm1 y regula la respuesta a estrés de Hcm1. Paralelamente, analizamos la implicación de las vías AMPK y TOR/Sch9 en la regulación de Hcm1. De esta manera, demostramos que ambas vías son reguladoras de la respuesta de Hcm1 a restricción nutricional, ya que experimentos in vitro indicaron que Snf1 y Sch9 fosforilan Hcm1. El análisis de la expresión génica en la cepa salvaje y en el mutante hcm1, en diferentes puntos de la curva de crecimiento del cultivo, indicó que genes que se inducen durante esta cinética, y que están relacionados con el estrés y el metabolismo, son regulados por este factor. Los resultados obtenidos en este trabajo, permiten concluir que, además de su implicación en el ciclo celular, Hcm1 es un factor clave en la adaptación temprana de las células a la restricción nutricional y en la posterior entrada en fase diáuxica, a través de la inducción de metabolismo oxidativo mitocondrial y la respuesta a estrés. / Hcm1 is a forkhead transcription factor in Saccharomyces cerevisae. The forkhead factors are evolutionary conserved from yeast to human. In mammals, these factors regulate different processes, among them, cell cycle, cell survival and cell proliferation in response to growth factors. Moreover, FoxO, FoxM and their orthologues have been related to the aging process and cancer. Studies on Hcm1 in S. cerevisae indicate that this factor is related to spindle pole dynamics and the regulation of the cluster of genes required during the S phase of the cell cycle. In this work we studied Hcm1 implication on novel cellular processes. First, we demonstrated that Hcm1 positively regulates mitochondrial mass, mtDNA copy and mitochondrial activity. In addition, Hcm1 favours oxidative metabolism of glucose over its fermentation. This metabolic shift, is accompanied by an increase in cellular stress resistance. In response to oxidative stress treatments, Hcm1 shifts to the nucleus and its transcriptional activity is activated. A similar Hcm1 response was observed when the cells were submitted to glucose or nitrogen restriction. Additionally, we analyzed the regulatory mechanisms behind these responses. We demonstrated that Sir2, a NAD+ dependent histone deacetylase involved in aging and genetic silencing, interacts with Hcm1 and regulates its response to oxidative stress. In parallel, we analyzed the role of AMPK and TOR/Sch9 pathways on Hcm1 regulation. In this context, we observed that both pathways regulate Hcm1 in response to nutrient restriction in vivo. Moreover, Snf1 and Sch9 phosphorylate Hcm1 in vitro. Gene expression analysis on wild type cells and in hcm1 mutant at different points along the growth curve, indicated that genes that are upregulated during this kinetic and are related to stress response and metabolism, are regulated by Hcm1. Taken together, our results indicate that Hcm1 not only regulates cell cycle dynamics, but is also a key factor in the early adaptation of the cells to nutrient deficiency and later, to the entry into the diauxic phase. This adaptation is mediated by Hcm1 induction of oxidative metabolism and stress response.

La finalitat d’aquest estudi és, des d’una perspectiva fisiològica, descriure i comparar la resposta aguda a dues sessions d’entrenament de càrrega global moderada però de diferent intensitat i distribució de l’esforç. Els participants, 9 homes i 1 dona amb bona condició física, varen realitzar dues sessions d’entrenament que varen consistir en 45 minuts de cursa contínua al 90% de la velocitat del llindar de lactat individual (vIAT), o 8 sèries de 4 minuts de cursa al 105% de la vIAT i pauses de 2’30” (sessió CI). Abans i durant la recuperació es va procedir a l’extracció de sang venosa per a l’anàlisi dels paràmetres estudiats. Els resultats indiquen que l’exercici físic aeròbic en intervals causa una resposta pro-inflamatòria i pro-oxidant superior a la de l’exercici físic continu, però aquesta és de poca magnitud i transitòria. També s’ha apreciat que les concentracions plasmàtiques de lactat, IL-8 i d’urat augmenten més si la intensitat de l’esforç és elevada; mentre que les de IL-6 i IL-10 s’eleven en major mesura després de l’exercici físic continuo. Per altra banda, l’anàlisi del metaboloma plasmàtic suggereix que els canvis estan dominats per alteracions de compostos lipídics. En general els canvis varen ser moderats i transitoris, i no sembla que l’exercici aeròbic en intervals de durada mitjana suposi un risc elevat per a persones habituades a realitzar exercici físic. / La finalidad del estudio es, desde una perspectiva fisiológica, describir y comparar la respuesta aguda a dos sesiones de entrenamiento de carga global moderada pero de diferente intensidad y distribución del esfuerzo. Los participantes, 9 varones y 1 mujer con buena condición física realizaron dos sesiones de entrenamiento que consistieron en 45 minutos de carrera continua al 90% de la velocidad del umbral de lactato individual (vIAT), o 8 series de 4 minutos de carrera al 105% de la vIAT y pausas de 2’30”. Antes y durante la recuperación se procedió a la extracción de sangre venosa para el análisis de los parámetros estudiados. Los resultados indican que el ejercicio físico aeróbico en intervalos causa una respuesta pro-inflamatoria y pro-oxidante superior a la del ejercicio físico continuo de intensidad moderada, pero de poca magnitud y transitoria. També se ha apreciado que las concentraciones plasmáticas de lactato, IL-8 y urato aumentan más si la intensidad del esfuerzo es elevada; mientras que las de IL-6 y IL-10 crecen más después del ejercicio físico continuo. Por otro lado, el análisis del metaboloma plasmático sugiere que los cambios inducidos por el ejercicio están dominados por alteraciones de compuestos lipídicos. En general las alteraciones fueron moderadas y transitorias y no parece que el ejercicio aeróbico en intervalos suponga un riesgo elevado para las personas acostumbradas a realizar ejercicio físico regular. / The aim of the study was, from a physiological perspective, to describe and to compare the acute response to two training sessions of moderate global load, but of different intensity and distribution of the exertion. Participants, 9 men and one woman with good physical condition, performed two training sessions that consisted in 45 minutes of continuous running at the 90% of individual anaerobic threshold speed, or 8 series of 5 minutes at the 105% of individual anaerobic threshold speed with rest pauses of 2’30” between them. Before and during the recovery period venous blood samples were drawn for the analysis of hematologic and biochemistry parameters. Results show that aerobic interval training causes more pro-inflammatory and pro-oxidant response compared to continuous running at moderate intensity, but changes are moderate and transient. In the same way, lactate, IL-8 and urate plasma concentrations were superior after high intensity exercise, meanwhile IL-6 and IL-10 plasma concentrations were more respondents to continuous running and to the greater duration of the physical work. On the other hand, the non-oriented metabolomic approach suggests that changes in plasma metabolome induced by the exercise are dominated by lipid molecular species. Altogether changes were moderate and transient, and it seems that aerobic interval training does not represent an important risk for trained individuals.

En la levadura S. cerevisiae, un incremento de la osmolaridad extracelular activa la vía de Hog1, lo que produce una compleja respuesta adaptativa. Entre las respuestas adaptativas que Hog1 coordina, está un importante cambio en el partón de expresión génica. La tesis presentada se centra en la respuesta a nivel de regulación génica, y en ella se ponen de manifiesto nuevos mecanismos por los cuales Hog1 regula la transcripción para inducir genes necesarios para la adaptación celular en respuesta a estrés osmótico. Este trabajo demuestra que Hog1 controla la iniciación y la elongación de la transcripción, interacciona con la RNA polimerasa elongando, y es reclutado en toda la región codificante de los genes que se inducen por estrés osmótico a traves del 3'UTR. Asimismo, Hog1 recluta el complejo remodelador de cromatina RSC para promover un dramático cambio en el posicionamiento de nucleosomas, permitiendo una correcta inducción de la expresión génica. / In the yeast S.cerevisiae, an increase in extra cellular osmolarity activates the Hog1 Pathway, which produces a very complex adaptive response. Among these adaptive responses coordinated by Hog1, there is an important change in the gene expression pattern. The presented Thesis focuses on the response triggered at the genomic level, showing novel mechanisms by which Hog1 regulates transcription to efficiently and properly induce a subset of genes critical for the cellular adaptation to osmotic stress. This work demonstrates that Hog1 promotes and regulates transcription not only at the initiation level, as was previously described, but it also interacts with the RNA Polymerase while elongating, and travels along the coding regions of genes induced upon osmotic stress through recognition of the 3'UTR. Furthermore, Hog1 recruits a chromatin-remodeling complex known as RSC to promote a dramatic change in nucleosome positioning of target genes, allowing a proper induction of the transcription

Introducción: Diversos estudios transversales han demostrado el impacto negativo quela violencia de pareja tiene en la salud mental, en la salud física y en el funcionamientode los sistemas fisiológicos de las mujeres. Si bien, han sido pocos los estudioslongitudinales realizados para establecer la evolución de dicho impacto en la salud delas mujeres a lo largo del tiempo. Objetivos: En este estudio se pretendió, en primerlugar, determinar la evolución del estado de salud física y del funcionamiento delsistema inmune de las mujeres víctimas de violencia de pareja y, en segundo lugar,establecer los factores personales y sociales que contribuyen a la recuperación de lasalud o la perjudican. Métodos: Las mujeres (n=91) que participaron en un estudiotransversal previo (T-1) fueron evaluadas tres años después (T-2): mujeres víctimas deviolencia psicológica (n=23), mujeres víctimas de violencia física/psicológica (n=33) ymujeres control en cuya relación de pareja no existía violencia (n=35). Tanto en elestudio transversal (T-1) como en el estudio longitudinal (T-2) se llevaron a caboentrevistas estructuradas a través de las cuales se recogió información sobrecaracterísticas sociodemográficas, relaciones de pareja, características de la violencia depareja, historial de victimización, salud física, apoyo social y acontecimientos vitales. Elestado de salud física de las mujeres se midió a través de tres indicadores: incidencia desíntomas físicos, incidencia de enfermedades físicas y utilización de servicios de salud.Finalmente, en ambos momentos temporales se recogieron muestras de saliva paraevaluar el control del sistema inmune sobre el virus Herpes simple tipo 1 (HS-1) através de tres medidas: neutralización del virus HS-1, cantidad de inmunoglobulina A(IgA) específica contra el virus HS-1 (IgA HS-1) y cantidad total de IgA en la saliva(IgA total). Resultados: La incidencia de síntomas físicos disminuyó significativamentea lo largo del tiempo en ambos grupos de mujeres víctimas de violencia de pareja,psicológica y física/psicológica, si bien se observó una mayor disminución en lasmujeres víctimas de violencia física/psicológica. Los factores que contribuyeron a estarecuperación fueron el estado de salud física de las mujeres en T-1, el grado de apoyosocial percibido y el cese de la violencia física. Por el contrario, los factoresperjudiciales para su recuperación fueron el consumo de psicofármacos, la convivenciacon el agresor, las experiencias de victimización en la edad adulta durante T-2, lapercepción negativa de los acontecimientos vitales y el mantenimiento de la violenciapsicológica. Por otro lado, en las mujeres víctimas de violencia física/psicológica seprodujo una disminución a lo largo del tiempo en la cantidad total de enfermedadesagudas padecidas, así como en el número de veces que utilizaron los servicios deurgencia por motivos de violencia. En cuanto al funcionamiento del sistema inmune a lolargo del tiempo, las mujeres víctimas de violencia física/psicológica mostraron unaumento tanto en la capacidad para neutralizar el virus HS-1 como en los niveles de IgAHS-1. El cese de la violencia física fue el principal factor predictor de dicharecuperación. Conclusiones: Este estudio muestra que es posible la recuperación de lasalud física previamente deteriorada en mujeres que han sido víctimas de violencia depareja, psicológica o física/psicológica. Además, indica que es posible la recuperacióndel control inmune sobre el virus HS-1 en mujeres que han estado expuestas a violenciafísica/psicológica a pesar de su baja capacidad antiviral inicial. Son necesarios otrosestudios longitudinales para determinar los factores que mejor predicen la recuperaciónde la salud de las mujeres con la finalidad de diseñar programas de intervención máseficaces. / Introduction: Several cross-sectional studies have demonstrated the negative impactthat intimate partner violence (IPV) has on women's health. However, few longitudinalstudies have been carried out to establish the course of this impact over time.Objectives: This study pretended to determine the course of the physical health and theimmune system function on women victims of IPV and to establish the factors thatcontribute or impair to its recovery. Methods: Women (n=91) who took part in aprevious cross-sectional study (T-1) were evaluated three years later (T-2): victims ofpsychological IPV (n=23), victims of physical/psychological IPV (n=33) and controlwomen (n=35). Information about characteristics of IPV, physical health and lifestylevariables was obtained by structured interviews. Finally, saliva samples were collectedto assess the immune system control over Herpes simplex virus type 1 (HSV-1).Results: The incidence of physical symptoms decreased in time in both groups ofwomen, psychological and physical/psychological victims of IPV. Factors thatcontributed to this recovery were the women's health condition in T-1, the socialsupport and the physical IPV cessation. On the contrary, factors that impaired thisrecovery were the psychopharmacological treatment, the cohabitation with theaggressor, the experiences of victimization during T-2, the negative perception of lifeevents and the continuation of psychological IPV. Furthermore, the amount of acutediseases suffered by women and the visits to emergency rooms because of violencereasons decreased in time in physical/psychological IPV victims. With regard to thecourse of immune system over time, women who were victims ofphysical/psychological IPV had a significant improvement in both the capacity toneutralize HSV-1 and HSV-sIgA levels. Physical IPV cessation was the main predictorof this recovery. Conclusions: This study shows that physical health recovery ispossible in women that have been IPV victims. Furthermore, it shows that recovery ofimmune control over HSV-1 is possible in women who have been exposed tophysical/psychological IPV. Other longitudinal studies are needed to determine whichfactors best predict the restoration of health in order to design effective interventionprograms.

Regulation of transcription by Stress Activated Protein Kinases (SAPKs) is an essential aspect for adaptation to extracellular stimuli. In mammals, the activation of the p38 SAPK results in the regulation of gene expression through the direct phosphorylation of several transcription factors. However, how p38 SAPK regulates the proper gene expression program of adaptation to stress as well as the basic mechanisms used by the SAPK remains uncharacterized. The results displayed in this manuscript show that the p38 SAPK plays a central role in the regulation of gene expression upon stress, as up to 80% of the upregulated genes are p38 SAPK dependent. Moreover, we also observed that a specific set of genes were upregulated in response to each specific stimuli, and just a small set of genes were commonly up-regulated by several stresses, which involves mainly transcription factors. In addition, we observed that, to proper regulate gene transcription, the p38 SAPK is recruited to stress-induced promoters via its interaction with transcription factors. Additionally, p38 activity allows the recruitment of RNA polymerase II and the MAPKK MKK6 to stress-responsive promoters. The presence of active p38 SAPK at open reading frames also suggests the involvement of the SAPK in elongation. Altogether, the results showed in this manuscript establish the p38 SAPK as an essential regulator in the transcriptional response to stress, as well as define new roles for p38 in the regulation of transcription in response to stress. / La regulación de la transcripción por las Proteínas Quinasas activadas por Estrés (SAPKs) es un aspecto esencial para la adaptación a los estímulos extracelulares. En mamíferos, la activación de la SAPK p38 da lugar a la regulación de la expresión génica a través de la fosforilación de varios factores de transcripción. Sin embargo, cómo p38 SAPK regula el programa de expresión génica de adaptación al estrés así como los mecanismos utilizados por la SAPK permanece sin caracterizar. Los resultados presentados en este manuscrito muestran que p38 SAPK juega un rol central en la regulación de la expresión génica en respuesta a estrés, ya que hasta el 80% de los genes inducidos son dependientes de p38 SAPK. También observamos que en respuesta a cada tipo de estrés se induce un grupo de genes específicos, y sólo hay una pequeña respuesta de genes comunes a los diferentes tipos de estrés la cual engloba principalmente factores de transcripción. Además, hemos observado que para regular la transcripción, p38 se recluta a los promotores de respuesta a estrés a través de su interacción con factores de transcripción. Asimismo, la actividad de p38 permite el reclutamiento de la RNA Polimerasa II y de la MAPKK MKK6 a los promotores inducidos por estrés. La presencia de p38 activa en las regiones codificantes sugiere su participación durante la elongación. En conjunto, los resultados mostrados en este manuscrito establecen a p38 como un regulador esencial de la transcripción en respuesta a estrés, así como definen nuevas funciones de p38 en la regulación de la transcripción en respuesta a estrés.